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VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale FimpRoma, 26-27 Gennaio 2007
VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale FimpRoma, 26-27 Gennaio 2007
Immunità innata e adattiva Alberto G. Ugazio
Dipartimento di Medicina, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù,
Roma
Immunità innata e adattiva Alberto G. Ugazio
Dipartimento di Medicina, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù,
Roma
Come si genera la memoria immunologica ?
Come si genera la memoria immunologica ?
BB
TT
ProliferazioneProliferazione
APAPCC
BB
differenziazionedifferenziazione
blastblastoo
IgMIgM
plasmacellulaplasmacellula
IgMIgM
IgM memory
IgMIgM IgDIgD
Naif B cell
BB
T IgE IgA IgG
Differenziazione
Proliferazione e CommutazioneProliferazione e CommutazioneC3dg
BB
T
CD40CD40L
B IgE
B IgA
B IgG
Switch memory
Come si mantiene la memoria immunologica ?
Come si mantiene la memoria immunologica ?
Durata dell’immunità anti-morbillo: Durata dell’immunità anti-morbillo: ““esperimento” delle isole Faroeesperimento” delle isole Faroe
Durata dell’immunità anti-morbillo: Durata dell’immunità anti-morbillo: ““esperimento” delle isole Faroeesperimento” delle isole Faroe
17811781 Epidemia di morbillo che decima la popolazioneEpidemia di morbillo che decima la popolazione
18461846 nuova epidemia di morbillo che nuova epidemia di morbillo che risparmia soltanto i soggetti che hanno risparmia soltanto i soggetti che hanno compiuto i 64 annicompiuto i 64 anni
• lunga emivita dei T e B linfociti dilunga emivita dei T e B linfociti dimemoriamemoria
• persistenza della stimolazione persistenza della stimolazione
antigenicaantigenica ambientale ambientale
• persistenza dell’antigene persistenza dell’antigene
nell’organismonell’organismo
(microrganismi(microrganismi intracellulari – intracellulari –
virus -,virus -, cellule follicolari cellule follicolari
dendritiche)dendritiche)
• antigeni ambientali cross-reattiviantigeni ambientali cross-reattivi
Come si mantiene la memoria immunologica ?Come si mantiene la memoria immunologica ?
minuti
ore
giorni
IMMUNITA’ INNATAImmunità che è presente prima dell’incontro con il microrganismo
IMMUNITA’ ADATTIVAImmunità innescata dall’incontro con il microrganismo
Pattern Recognition Receptors (PRR)Pattern Recognition Receptors (PRR)
Molecole recettoriali solubili o espresse sulla Molecole recettoriali solubili o espresse sulla membrana cellulare che riconoscono strutture membrana cellulare che riconoscono strutture molecolari caratteristiche, comuni a molti patogeni ma molecolari caratteristiche, comuni a molti patogeni ma non espresse dall’ospite, i cosiddetti PAMP (Pathogen-non espresse dall’ospite, i cosiddetti PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns).Associated Molecular Patterns).
PRRPRR PAMPPAMP
Pathogen Associated Molecular Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs)Patterns (PAMPs)
PAMPPAMP Patogeno(i)Patogeno(i) PRRPRR
LPSLPS Gram-negativiGram-negativi LBP, CD14, TLR4LBP, CD14, TLR4
BLPBLP SchizomicetiSchizomiceti
(M. tuberculosis,(M. tuberculosis,
Mycoplasma…)Mycoplasma…) TLR2TLR2
LTA e PTGLTA e PTG Gram-positiviGram-positivi TLR2TLR2
LAMLAM MicobatteriMicobatteri TLR2TLR2
Mannani eMannani e mannoproteinemannoproteine Funghi, lieviti, virusFunghi, lieviti, virus
schizomicetischizomiceti MBLMBL
“ It is important to remember that innate, basic resistance mechanisms that include IFN-activated macrophages, polymorphonuclear phagocytes and many other host factors are largely (i.e. > 90%) responsible for survival of vertebrates against infections”Rolf. M. Zinkernagel, 2002
E gli “anticorpi naturali”?
100
102 103101 104
With infection Without infection
CD22
1.210.8
100102 103101 104
IgM
82%
10010
210
310
110
4
0.28.6
5.65.1
Control
10010
210
310
110
4
100
102 103101 104
60%
100
102 103101 104
29
control with infection without infectionC
D27
IgM
IgM
Carsetti, R., Quinti I. et al., 2006
minuti
ore
giorni
Carsetti R et al., 2006
Immunità innata: PRR e PAMPImmunità innata: PRR e PAMP
PAMPPAMPPAMPPAMP
BTLRTLR
IMMUNITA’ INNATAImmunità che è presente prima dell’incontro con il microrganismo
IMMUNITA’ ADATTIVAImmunità innescata dall’incontro con il microrganosmo
B-cell link
Carsetti R et al., 2006
Bernasconi, N. L. et Al., 2002
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24days after TT boost
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24days after TT boost
TT boost: kinetics of circulating plasma cellsTT boost: kinetics of circulating plasma cells
10000
1000
100
10
1
0.1
10000
1000
100
10
1
0.1
IgGIgG
TTTT
Toxo g.Toxo g.
MM
BIgE
BIgA
B IgG
IgEIgE IgAIgA IgGIgG
DifferenziazioneDifferenziazione
proliferazioneproliferazione
infezioneinfezione
BBBBSwitch MemorySwitch Memory
TLRTLR
PAMPsPAMPsBBBB
naif B cellnaif B cell
Ags
tuttetutte le infezioni contribuiscono a le infezioni contribuiscono a rafforzare la memoria immunologica di rafforzare la memoria immunologica di
tuttotutto il repertorio antigenico grazie il repertorio antigenico grazie all’attivazione dei B linfociti di memoria all’attivazione dei B linfociti di memoria
operata dai PAMP. operata dai PAMP.
Come si mantiene la memoria Come si mantiene la memoria immunologica ?immunologica ?
Incidence of various infectious diseases from 1950 to 2000 (Bach JF, NEJM 2002)
Incidence of various infectious diseases from 1950 to 2000 (Bach JF, NEJM 2002)
0
50
100
Incid
en
ce o
f in
fecti
ou
s d
iseases (
%)
Tuberculosis
Tuberculosis
Hepatitis AHepatitis A
Measles Measles
Rheumatic
fever
Rheumatic
fever
Mumps Mumps
1950 1960 1970 1980 1990 2000 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Vaccinazioni e memoria immunologica. Cosa ci aspetta:
Vaccinazioni e memoria immunologica. Cosa ci aspetta:
• la memoria immunitaria, sia specifica che generale, tende ad attenuarsi;
• diminuisce il titolo degli anticorpi trasmessi dalla madre al feto;
• aumenta la vita media.
• la memoria immunitaria, sia specifica che generale, tende ad attenuarsi;
• diminuisce il titolo degli anticorpi trasmessi dalla madre al feto;
• aumenta la vita media.
• aumento dei richiami; • ricorso a preparati maggiormente
immunogeni;• Impiego di “PAMP farmacologici” ?.
• aumento dei richiami; • ricorso a preparati maggiormente
immunogeni;• Impiego di “PAMP farmacologici” ?.
I vaccinini polisaccaridiciI vaccinini polisaccaridici
Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae
H. Influenzae di tipo b (PRP)
Pneumococco (> 90 sierotipi)
Meningococco (A, B, C, Y, W-135)
H. Influenzae di tipo b (PRP)
Pneumococco (> 90 sierotipi)
Meningococco (A, B, C, Y, W-135)
I polisaccaridi capsulariI polisaccaridi capsulari
I polisaccaridi capsulari sono
antigeni timo-indipendenti:– inducono una risposta inducono una risposta
anticorpale di tipo IgManticorpale di tipo IgM
- non inducono memoria - non inducono memoria immunologica immunologica
- inducono risposta anticorpale - inducono risposta anticorpale solosolo dopo i 2 anni di etàdopo i 2 anni di età
I polisaccaridi capsulari sono
antigeni timo-indipendenti:– inducono una risposta inducono una risposta
anticorpale di tipo IgManticorpale di tipo IgM
- non inducono memoria - non inducono memoria immunologica immunologica
- inducono risposta anticorpale - inducono risposta anticorpale solosolo dopo i 2 anni di etàdopo i 2 anni di età
I polisaccaridi capsulariI polisaccaridi capsulari
1010
11
0,10,1
Ab Anti- PRP (Ab Anti- PRP (g/ml)g/ml)
Età Età (mesi)(mesi)
3-53-5
Pettola H et Al, Paediatrics, 1989 Pettola H et Al, Paediatrics, 1989
6-116-11 12-1712-17 18-2318-23 24-3524-35 36-4736-47 48-7148-71
BB
AgTiAgTi
PLPL IgMIgM
AgAg++
carriercarrierAg TdAg Td
PLPL
IgMIgM
IgGIgG
IgAIgA
TT BB
1515
1010
55
00
Ab Anti- PRP (Ab Anti- PRP (g/ml)g/ml)
PRPPRP
Prima dopoPrima dopo
Granoff DM J Pediatr, 1989 Granoff DM J Pediatr, 1989
PRP-OMPPRP-OMP
Prima dopoPrima dopo
Vaccini e memoria immunologicaVaccini e memoria immunologica
Proteine dell’infiammazione
CD14CD14
TLRTLR
MyD88MyD88
IRAKIRAK
BLPBLPPGNPGNLAMLAMMannaniMannani
IkB p 50p 50 p 65
NF-kB
IkB p 50p 50 p 65
P
p 50p 50 p 65
p 50p 50 p 65 Geni dell’infiammazione mRNA
P
proteasoma
IkB p 50p 50 p 65
P PX
IKKIKK
“I think the pursuit, the persistent pursuit of biomedical research will ultimately also bring us the knowledge which, as I sometimes like to say, will make it possible for all of us to die in good health.”
Albert Sabin
“I think the pursuit, the persistent pursuit of biomedical research will ultimately also bring us the knowledge which, as I sometimes like to say, will make it possible for all of us to die in good health.”
Albert Sabin
• Sabin refused to hold a patent on the vaccine, insisting that both the vaccine and its administration be delivered free of charge. Approximately 100, 000,000 European children received the vaccine while an additional 100,000,000 Americans of all ages were vaccinated in the early sixties. It is estimated that the vaccine prevented 500,000 deaths and 5,000,000 cases of paralytic polio
Sabin’s Contributions To The World of
Medicine• Developed the oral, live virus polio vaccine in the early 1950’s
• Saved billions of lives around the world• Use of the vaccine prevented about 5 million
cases of paralytic polio and 500,000 deaths• Studied sandfly fever• Developed vaccines against dengue fever
and Japanese B encephalitis
The Iron Lung is No More
BB
TT
ProliferazioneProliferazione
APAPCC
BB
differenziazionedifferenziazione
blastblastoo
IgMIgM
plasmacellulaplasmacellula
IgMIgM
IgM memory
IgMIgM IgDIgD
InfezioneInfezione
LatenzaLatenza
Periodo Periodo infettivoinfettivo
GuarigioneGuarigione
ImmuneImmune
MorteMorte
vaccinazionevaccinazione
perdita dell’immunitàperdita dell’immunità
SuscettibileSuscettibile
NascitaNascita
CircolazioneCircolazionemicrobicamicrobica
Modificato da Tozzi A., 1999Modificato da Tozzi A., 1999
InfezioneInfezione
LatenzaLatenza
Periodo Periodo infettivoinfettivo
GuarigioneGuarigione
ImmuneImmune
MorteMorte
vaccinazionevaccinazione
perdita dell’immunitàperdita dell’immunità
SuscettibileSuscettibile
NascitaNascita
CircolazionCircolazionemicrobicaemicrobicaCircolazionCircolazionemicrobicaemicrobica
Modificato da Tozzi A., 1999Modificato da Tozzi A., 1999
Come si misura la memoria immunologica ?
Come si misura la memoria immunologica ?
veri “non veri “non responder”responder”
2%2%
Risposta Risposta primariaprimaria
16% 16% IgMIgM
Risposta anticorpale alla rivaccinazione Risposta anticorpale alla rivaccinazione antimorbillosa in 113 soggetti antimorbillosa in 113 soggetti
sieronegativisieronegativi
Orenstein W J Infect Dis, Orenstein W J Infect Dis, 19871987
falsi “non falsi “non responders”responders”
82% 82% IgGIgG
Memoria immunologica dell’HBsAgMemoria immunologica dell’HBsAgMemoria immunologica dell’HBsAgMemoria immunologica dell’HBsAg
A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465 A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465
dipendenti ospedalieri sottoposti a dipendenti ospedalieri sottoposti a
vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali
< 10 mIU/mL.< 10 mIU/mL.
Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti
con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte
anticorpali di tipo secondario (misurate come anticorpali di tipo secondario (misurate come
titoli sierici o svelando la produzione di titoli sierici o svelando la produzione di
anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con
ELISPOT).ELISPOT).
A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465 A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465
dipendenti ospedalieri sottoposti a dipendenti ospedalieri sottoposti a
vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali
< 10 mIU/mL.< 10 mIU/mL.
Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti
con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte
anticorpali di tipo secondario (misurate come anticorpali di tipo secondario (misurate come
titoli sierici o svelando la produzione di titoli sierici o svelando la produzione di
anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con
ELISPOT).ELISPOT).Boland G. J. Et Al, 1995Boland G. J. Et Al, 1995
BBBB naif cells naif cells
CD27-CD27-
BBBB IgM memory IgM memory
TLRTLRIgMIgM
IgDIgD
CD27+CD27+
BBBBswitch memoryswitch memory
TLRTLR
IgGIgG
CD27+CD27+
IgAIgA
B-cell subsetsB-cell subsets
BIgE
BIgA
B IgG
IgEIgE IgAIgA IgGIgG
DifferenziazioneDifferenziazione
CD40CD40L
C3dg
BB
T
BBMemory B cellMemory B cell
proliferazioneproliferazione
“ The essential role of the immune system is to protect hosts against acutely pathogenic infections that interfere with reproduction”Rolf. M. Zinkernagel, 2002
“ …it is important to appreciate that, after all, one can only die once.”
Rolf. M. Zinkernagel, 2002