Post on 21-Jan-2019
Calcio
Fosfosforo
Vitamina D
Vitamina K
Osso
Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione UmanaBiochimica della Nutrizione
Prof.ssa Luciana Avigliano2011
Calcio corporeo (1200 g)
Livello sierico = 90-110 mg/L (2.4 mM)
50% ione non complessato - fisiologicamente attivo
40% legato a proteine (albumina)
10% sale fosfato, citrato, bicarbonato
ossa, denti (99%)Fosfato, carbonato di Ca
Ca + P = 65% (w/w ) dell’osso
Idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2
Extraosseo (1%)
intracellulare(mitocondri, R.E.)Ca citosolico 0,1uM
plasmatico
CALCIO: Metallo divalente appartenente al gruppoIIA della tavola periodica
Kps = [M+] x [A-] prodotto di solubilità
dipende da:pHtemperaturapresenza di altri ioni
Ca2+ e HPO42- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di
solubilità
Quando forma complessi con albumina, [Ca2+] diminuisce e la precipitazionedel sale di calcio è inibita
regolazione ormonale combinata di Ca e P apporto alimentare di Ca e P ≈ 1:1
Ca3(PO4)2 3Ca2+ + 2PO43- Kps =[Ca2+]3 x [PO4
3-]2
CaHPO4 Ca2+ + HPO42-
Kps =[Ca2+] x [HPO42-]
M+ + A- MA Keq=[M+] x [A-]
[MA]MA minerale insolubile,[MA] = costante
FUNZIONI DEL CALCIO
Struttura (osso e denti) Coagulazione del sangue Contrazione muscolare (troponina) Attivazione di enzimi idrolitici α-amilasi pancreatica
fosfolipasi A2 pancreaticatripsinogenofosfolipasi Cprotein chinasi Cfosfofruttochinasi
Apertura di canali per il potassio Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori Regolazione dell'espressione genica Regolazione pompa Na/K Sistema tampone intracellulare
funzioni regolatorie prevalgono su funzioni scheletriche
perturbazioni nell’omeostasi sono tamponate da tessuto osseo
FONTI ALIMENTARI DI CALCIO
LARN: mg/die età
800 1-5 anni
1000 6-10 anni
1300 11-24 anni
1000 adulto (25-65 anni uomo; 25-50 anni donna)
1500 gravidanza, allattamento,
donna > 50 anni, uomo > 65 anni
Latte, yogurt ( 300 mg 240 gr - assorbibile per il 30%) (per paragone spinaci 115 mg /85 gr ma 5% biodisponibile)
formaggi,molluschi, crostacei,
legumi e frutta secca,
Acqua bicarbonato calcica (senza calorie)
FATTORI CHE FAVORISCONO L’ASSORBIMENTO• proteine, fosfopeptidi, caseina• lattosio• rapporto Ca/P
lattante 1,5:1 - infanzia 1:1adulto rapporto più ampio 2:1 -1:2additivi, bibite, integratori sono sbilanciati (Ca:P = 1:4)
• vitamina D
FATTORI CHE DIMINUISCONO L’ASSORBIMENTO• fitati, ossalati, acidi uronici, fosfati (chelanti complessi insolubili)• eccesso di grassi (saponi insolubili)
• alterazioni mucosa intestinale (malassorbimento)• danni epatici (carenza sali biliari)• danni renali (diminuita sintesi vitamina 1,25 (OH)2D3 diidrossi colecalciferolo o calcitriolo)
• età (anziano più difficoltà ad assorbire Ca derivante da diminuita sintesi di 1,25 (OH)2D3 e dei recettori, diminuita esposizione alla luce)
CALCIO e PROTEINE
interazione complessa
Alimenti ricchi in proteine sono anche ricchi in calcio e ne facilitanol’assorbimento
Bassi livelli di assunzione possono riflettere una dieta povera in generale
Bassi livelli di assunzione portano a diminuita sintesi di proteine fra cuifattori di crescita
Proteine producono acidi: catabolismo di metionina e cisteina → solfato ed H+
studi su anziani, giovani donnne: effetto positivo prevale sull’effetto negativo
Alimenti di origine animale contengonoProteine, fosfolipidi, nucleoproteine → acido solforico, fosforico, urico
Frutta e vegetali (effetto alcalino) in genere contengono- Ioni positivi Ca, Mg, Na, K, che bilanciano gli acidi prodotti dagli alimenti di
origine animale, risparmiando l’osso quale fonte di basi- Gli acidi presenti nella frutta - citrico, malico, tartarico, lattico- sono ossidati ed
eliminati come CO 2
ASSORBIMENTO DEL CALCIO
A livello del duodeno, digiuno, ileo, (colon 4%)
Assorbito il 20-30% - nei bambini fino al 70%
ATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH)2D3)trasporto dal lume intestinale.
mediato da trasportatore secondo un gradiente elettrochimico (TRPV6/CaT1)
• transito ( è la tappa limitante). tramite Calcium Binding Protein (CBP)
• estrusione dalla cellula intestinale tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na
PASSIVO paracellulare, non saturabile
- Diffusione attraverso le giunzioni intercellulari degli enterocitiAd alte concentrazioni di calcio (mM)
ELIMINAZIONE DEL CALCIO
Feci (Ca non assorbito: ≈ 640 mg/die)
Sudore (≈ 15 mg/die)
Urine (≈ 160-200 mg mg/die) corrispondente alla percentuale assorbita
buona parte del Ca legata all’albumina per cui non entra nel filtrato renale,
la parte filtrabile riassorbita tramite trasporto attivo mediato da TRPV5.e
calbindina (meccanismo simile all’assorbimento intestinale).
Latte materno
Ipocalcemia (6 mg/100ml, 1.5 mM)
- Ipereccitabilità del sistema nervoso
- Tetano dei muscoli scheletrici
CAUSE
• patologie renaliportano a iperfosfatemia; come conseguenza precipita Ca3(PO4)2 nei tessutimolli e calcificazioni
• ipomagnesemia
rende osteoclasti più resistenti a PTH
• deficienza di vit D
UL: 2500 mg/die (corrispondono a 6250 mg di carbonato di calcio)Alte dosi di Ca interferiscono con l’asssorbimento di Zn e Fe
In eccesso per 4-5 giorni si ha:
Ipercalcemia (15 mg/100ml, 3.75 mM)depressione nervosa, irritabilità, mal di testa, debolezza muscolare, danno renale,calcificazione dei tessuti molli
Ipercalciuria (300 mg/24h) fattore di rischio per formazione di calcoli renaliinsieme a ossalati può portare a formazioni di calcoli; sali litogeni: fosfati, urati. ossalati,.
Ossalati sono di origine endogena ed esogena (da cacao, tè e spinaci, coca cola).
limitare proteine: catabolismo di AA contenenti zolfo CaSO4 non riassorbito da tubulorenale.
Glicina↓
ossalato
COO-
ICOO-
Acido ascorbico↓
Acido L-deidro ascorbico↓
Acido 2,3 dicheto L-gulonico↓
ossalato + acido treonico
Etanolammina↓
Glicoaldeide↓
Acido glicolico↓
ossalato
Fonti endogene di ossalato
azione concertata a livello intestinale, renale, osseo.
Azione sinergica ipercalcemizzante di
- Vitamina D
- Ormone paratiroideo (PTH)
REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO
FluidoExtracellulare PTH ++
PTH++
Vita D ++
ORMONE PARATIROIDEO (PTH)
PTH (84 aa) PreProPTH R.E.
Pro PTH Golgi
PTH granuli
[Ca++] plasmatico
“Ca2+-sensing receptor”
livelli e stabilità mRNA per il PTH
velocità di sintesi
velocità di degradazione
aumenta secrezione di PTH
25 aa 6 aaPRE PRO
NH2COOH
Aumentati livelli di vit D e calcio agiscono in modo coordinato ad abbassare i livellidi PTH
AZIONE MEDIATA da
AMPc
con attivazione di
proteine chinasi
osso rene
1° stadio entro pochi minuti rapido rilascio di calcio da mitocondri di osteoblasti e osteociti Non si ha riassorbimento della matrice
2° stadio entro 15’- 2 ore per attività osteoclastica
PTH lega recettori di membrana di osteoblasti (derivazione mesenchimale)
osteoblasti secernono effettori locali (PGE2, PGI2, IL-1, TNFα)
osteoclasti
( cellule fagocitiche, derivazione monocito-macrofagica, multinucleate)
• secernono proteine di adesione (osteopontina)• rilasciano enzimi lisosomiali (idrolasi: ialuronidasi, collagenasi, peptidasi)• esportano H+
Effetto catabolico del PTH sull’ osso
glicolisi sintesi e liberazione diidrolasi lisosomiali E
H+
solubilizzazione diminerale
E
F
endocitosi esocitosiF
E
Idrolisi di strutture ditessuto connettivo
frammenti F
osteoclasto
extra-cellulare
CO2+ H2O →anidrasi carbonicaHCO3
– + H+F
Cl –
Cl –
ATP ADP + P
Unità di rimodellamento: formata da osteoblasti ed osteoclasti che agiscono in concertoA. fase di riassorbimento B. fase di formazione e mineralizzazione
- stimola il riassorbimento di calcio
- inibisce il riassorbimento del fosfatodiminuendo l’espressione del trasportatore Npt2
- regola l’idrossilazione della vitamina Daumenta l’espressione di citP450C1
Effetto del PTH a livello renale
VITAMINA D
VITAMINA D
FONTI
dieta: necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimentodeficit da carente apporto alimentare o da difettoso assorbimento
sintesi endogena: esposizione alla luce solaredeficit da ridotta esposizione
FUNZIONI
omeostasi del calcio
crescita, differenziamento, morte cellulare
sistema immune
FONTI ALIMENTARI di VITAMINA D
RDA = 10 µg/die (400 IU /die)*non necessaria con l’esposizione alla luce solare
Fontipesci di acqua salata e olio di pesceuova, carne, burro, olio vegetalemolto scarsa in frutta, vegetali, noci
USA - cibi fortificati (latte)
*WHO (World Health Organization): l’international unit (IU) corrrisponde a 0,025 µg diuno standard internazionale di Vit D3 in forma cristallina; 1 IU equival a 65 pmol.
Rachitismo: bambino
sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesinell’ 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole,nel 1930 identificata la vitamina
Pelle scura protegge da troppa biosintesi
Osteomalacia: adulto
deficit di idrossilazione: si somministra calcitriolo
indisponibiità di 25(OH)D3 trattamenti cronici con farmaci anticonvulsanti,cirrosi epatica avanzata,
indisponibiità di 1-25(OH)2D3 insufficienza renale cronica
mancata azione dell’ormone
CARENZA di Vit D
ipercalcemia come conseguenza diaumentato assorbimento intestinale di calcioaumentata mobilizzazione del calcio osseo.
ipercalciuria,
debolezza muscolare,
demineralizzazione dell’ossodovuta ad aumento 25OHD3 dal fegato (tappa non regolata- livello di1,25(OH)2D3 non modificato)più grave se da farmaci contenenti 1,25(OH)2D3 perche è superata la tappa diregolazione
ECCESSO di Vit D E TOSSICITA’
Non dalla dietapossibile in individui trattati con supplementi vitaminici o latte troppo fortificato
HO
7-deidrocolesterolo
calore
HO
CH2
vitamina D3
colecalciferolo
2. FEGATO (25-idrossilasi)
HO
CH2
OH
DIETA
HO
CH2
OH
OH
HO
CH2
OH
OH
24-idrossilasi1-idrossilasi
3. RENE
24-idrossilasi1-idrossilasi
HO
CH2
OH
OH
OH
1,24,25-triidrossicolecalciferolo (eliminato con bile)
1,24,25-triidrossicolecalciferolo
1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH)2 D3 (calcitriolo)
1. PELLE
HO
CH3Pre-vitamina D3
fotolisi UV280-315 nm
REGOLAZIONE della BIOSINTESI di CALCITRIOLO
Vit D3
fegato 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale)non regolata
25 OH D3
24, 25 (OH)2 D3 1, 25 (OH)2 D3
1 idrossilasi (mitocondriale)punto di controllo
se è presente ipercalcemiaforma non attiva
se è presente ipocalcemia
rene
↑ paratormone↓ Ca++
↓ fosfato↓ 1,25 (OH)2 D3
____VDRE_____ gene bersaglio
mRNA
eterodimero VDR- RXR
VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response ElementsRXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A)
1,25 (OH)2 D
Legata aVit D binding protein
Proteine leganti calcioCITOPLASMA
VDRa
Acido retinoico
1,25 (OH)2 D
RXRVDRa
NUCLEO
IN CIRCOLO
+VDRi
Il legame della vit D inducecambio conformazionale edattivazione del “recettore per lavit D” che quindi trasloca nelnucleo dove si lega a specifichesequenze del promotore
OSTEOCALCINAproteina legante calcio
sintetizzata da osteoblasti
associata a tessuti mineralizzati
regolatore della crescita (marcatore sierico di formazionedell’osso)
proteina contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla)(regolazione post- traduzionale da vitamina K)
ghiandole paratiroidirispondono a ipocalcemia
PTHCalcitriolo(1,25 (OH)2D)
Calcitriolo1,25(OH)2D3
Calcidiolo25(OH)D3
fegato
Vitamina D
rene formazione calcitriolo
escrezione di calcio
intestino assorbimento di calcio
calcioplasmatico
osso rilascio di calcio
+
+
Proteina di 32 a.a. sintetizata dalla tiroide
Negli animali: secreta in seguito ad aumento di Ca2+ ematico inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti;Nell’uomo: nessuna patologia evidenziata da carenza o da eccesso
Ct: proteina arcaica che ha cambiato funzioneCt di pesce 40 volte più attiva di quella umana
In altri tessuti: funzione paracrina nel trasporto di protoni, bilancio acido-base, secrezione di prolattina, motilità gastrointestinale
CALCITONINA: ipocalcemizzante a dosi sopra-sopra-fisiologiche
FDA.Calcitonina da salmone: trattamento della osteoporosi, non nella prevenzioneMeno effecace dei farmaci bifosfonati
Anche effetto analgesico su dolori muscolo-scheletrici
FOSFORO
FOSFORO
Quantità corporea totale = 850 g
0,5-0,65 % bambino - 1,1% adulto
85% nello scheletro
14% tessuti
1% fluidi extracellulari
FUNZIONI: Ca e P hanno funzioni metaboliche differenti
ATP, fosfocreatina (energia)
AMPc, GMPc, inositolo fosfato (secondi messaggeri)
RNA, DNA
cofattori (NAD, FAD)
glucosio fosfato (metabolismo),
proteine fosforilate (trasduzione del segnale)
fosfolipidi (membrane)
tampone pH sangue ed equilibrio acido-base (escrezione renale di H+)
(phosphate drinks consigliati da allenatori)
HPO42– - H2PO4
– ( pH7,4 rapporto 4:1)
osso (idrossiapatite Ca/P ≈ 2/1)
ricambio (più elevato durante la crescita) - in/out tramite due processi
- scambio ionico
- riassorbimento attivo
fosforo sierico 3,85 mmol/l————————————————————————— fosforo organico 2,77 (70%)
lipidi 2,58
fosforo inorganico (Pi = fosfati) 1,08 (30%)** diffusibile 0,86
HPO42– - H2PO4
– ( pH7,4 rapporto 4:1) (Na+, Ca 2+, Mg2+)
legato a proteine 0.22
** Pi sierico
•Adulto 0,81-1,45 mmol/l(2,5-4,5 mg/dl)
•Bambino - 2 volte più alto1,29 - 2,26 mmol /l
(4,0-7,0 mg/dl)
Il raddoppio del [Ca] sierico è letale mentre quello del [P] non dà sintomi apparenti(può indurre ipocalcemia e calcificazione in tessuti extraossei)
Pi percentualmente minore ma importante.• interagisce con l’omeostasi del Ca• regolato da PTH e 1,25(OH)2Vit D (feedback)• omeostasi: a livello di intestino, osso, rene
1. aumento del Pi porta a diminuzione del Ca2+ libero e di conseguenza aumenta lasecrezione di PTH
2. Pi inibisce la produzione di 1,25(OH)2Vit D e quindi aumenta la secrezione diPTH
Omeostasi del fosforo
assunzione giornaliera 800-1600 mg/d - abbondante presenza nella dieta
assorbito per circa il 70%indipendentemente da quantità assunta e da regolazione ormonale
carenza: in presenza di farmaci chelanti come l’idrossido di alluminio, abuso di lassativi,enteropatia da glutine, by pass digiuno-ileali,
eliminato/riassorbito dal rene (60-80% nel tubulo prossimale)
punto di controllo: Type II Na+-Pi cotransporters (Npt2)-
Npt2 sulla membrana apicale, associato ad una pompa Na/K sulla membranabasolaterale
- adattamento cronico a bassi livelli di P: aumentati livelli Npt2
- adattamento acuto: traslocazione di Npt2 dal citoplasma alla membrana
Difetto genetico di Npt2 caratterizzato da ipofosfaturia
Età (anni) RDA (mg/die) UL (mg/die)
RDA Recommended Dietary Allowance UL Upper intake Level
FOSFORO
1-3 4604-8 5009-18 1250 400019-50 700 400051-70 700 4000>70 700 3000
FONTI ALIMENTARI
Ubiquitario negli alimenti, animali e vegetali
In genere i cibi ricchi in proteine sono ricchi anche in P (15 mg P per 1gproteine)
60-70% dal latte
20-30 % da carne, pollame, pesce,,uova,
Cereali. Presente sotto forma di fitati di Ca, K, Zn.; complessi poco assorbibili
Ca e P sbilanciati:1 Ca/4 Pi dovuta a:
– Aumentato consumo di cibi lavorati che contengono P quale additivo;
– Aumentato consumo di bibite che contengono acido fosforico econcomitante diminuzione di latte (USA);
– Consumo di integratori ricchi in P.
non vi è obbligo di etichetta e quindi difficile calcolare l’assunzione
P quale additivoSoprattutto acido fosforico e polifosfati.
USA 1979 20-30% P (320 mg) assunto come additivo
1990 420 mg
in via di aumento
– Bevande sapore di frutta acidulante come citrato
– Bevande tipo cola 44-70 mg acido fosforico per lattina (350 ml).
(USA 1977-1996)
Aumento del 32% del consumo bibite di cui il 66% contengono acidofosforico e niente Ca
In parallelo, calo del 18% del consumo di latte
quindi
Contemporaneo eccesso di P e carenza di Ca
prevalentemente in adolescenti
Eccessivo consumo porta a
Rischio di formazione di calcoli di fosfato e di ossalato (rischio non evidenziatocon le bevande con citrato)
– Ipocalcemia (studi su adolescenti e donne post-menopausa) dovuta adalti livelli di P e H+
Supplementi
(usati ad esempio da atleti)
– Integratori multivitaminici
– Integratori minerali (anione di altri minerali: fosfato tricalcico, fosfatoferrico, potassio di fosfato)
– Barrette ricche di proteine
– Supplementi di creatina fosfato
Alcuni prodotti possono portare ad un apporto di 3000 mg P/die da addizionareai 1200-1600 della dieta, oltre quindi il limite superiore di 4000 mg/die.
TOSSICITA’
Calcio e fosforo (additivi, bibite, integratori) sbilanciati nella dieta
la quota di calcio legato (fosfato di Ca)
e di conseguenza il [Ca2+] libero ematico
livelli serici PTH
a breve termine aumenta sintesi 1,25 (OH)2 D3 che compensa
poi alti livelli di fosfato inducono diminuita produzione di 1,25 (OH)2 D3
Dieta corrente - ricca in P e povera in Ca - causa iperparatiroidismosecondario e perdita di osso
Rene: RITENZIONE DI FOSFATO
P sierico
Ca2+sierico PTH
⇓ ⇓
⇒
MANCATA SINTESI RENALE DI 1,25(OH)2D3
intestino: assorbimento di Ca e Ca2+sierico
⇓ ⇓
PERDITA DI OSSO ed P e Ca
PRODOTTO SIERICO Ca x P
⇓
⇓
CALCIFICAZIONI VASCOLARI e CARDIACHEProcesso regolato simile alla formazione di osso comedimostrato dalla presenza di proteine presenti nell’osso
⇓
⇓MALATTIA
La malattia vascolare è causa di morte inpazienti con danno renale
MALATTIA RENALE CRONICA E FOSFATO
STADIO INIZIALE.Non ci sono segni clinici evidentiI. diminuita funzionalità renale con aumentata ritenzione di P e diminuito riassorbimento di Ca
II. nel plasma P e Ca di conseguenza PTH che induce 1,25(OH)2D3
III. intestino: assorbimento di Ca rene: escrezione di Ca ed escrezione di P
IV. ripristinati normali livelli plasmatici di Ca e P
STADIO AVANZATO
malattia vascolare (vedi schema a lato) aggravata da alterato metabolismo lipidico e del sistemaimmunitario in seguito ad alterata omeostasi del Ca
CONTROLLO
Prevenzione iperfosfatemia• Restrizione dietetica di P (che però implicabasso apporto proteico)• Uso di leganti del P che limitanol’assorbimento intestinale
Mantenimento di normali livelli di Ca
Supplementazione in vit D
Comunque influiscono anche altri fattori per cui diversa risposta nei pazienti
Proteine che agiscono da inibitori locali della calcificazione
Proteina GLA della matrice,OsteopontinaFetuina-A (proteina della fase acuta)
Vitamina K
VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica
6-11
fillochinone, sintetizzata dalle piante
menachinone, sintetizzato dai batteri dellaflora intestinale
forma sintetica farmacologica, non attiva cometale, ma viene isoprenilata dall’organismo
menadione
Dicumarolo
Dicumarolo: antivitamina presente inalcune piante; inibitore della reduttasiche rigenera la forma atttiva dellavitamina (vedi diapositiva successiva)
Farmaci con azione antivitaminica
• anticoagulanti: warfarina• antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi
α proteina-HN-CH- CO-proteina
ICH2 I
γ CH-COO–
ICOO– Gla
Modificazione post-sintetica diproteine
FUNZIONE BIOCHIMICAcofattore di carbossilasi per la sintesidell'acido γ-carbossiglutammico (Gla)a partire dall’acido glutammico di proteine
La forma funzionale è l’idrochinone che nell’attività catalitica è ossidato a chinone, e quindirigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti.
stabile all’aria e al caloresensibile luce e UV
FONTIpiante verdispinaci, cavoli 3-4 mg/100g
fegato 0,1-0,2 mg/100gcarne 0,1-0,2 mg/100guova, latte 0,02 mg/100g
Assorbimentointestino -> sistema linfaticorichiede sali biliari e succo pancreaticoda spinacio assorbita 4-17%
Menadione : idrosolubile, assorbito anche in assenza di acidi biliari
Trasportochilomicroni50% in VLDL25% in LDL e 25% in HDLlivello plasmatico: 0,25-2,7 nmol/l correlato al livello di trigliceridi
Riserva per 10 giornifegato: 90% vit K2 e 10% K1anche riserve extraepatiche: osso, cuore, pancreas
Turnoverconiugata con acido glucuronico20% escreta con le urine50 % con le feci
FabbisognoAI (recommended adequate intake)
Adulti 120 µg/die per maschi 90 µg/die per femmina
1-3 anni 30 µg/die4-8 anni 55 µg/die9-13 anni 60 µg/die14-18 anni 75 µg/die
Carenza riduzione flora batteria deficit dell’assorbimento: inibito flusso di bile (ostruzione); colite alterata funzione epatica antagonisti (dicumarolo) malattia emorragica del neonato (latte materno con basso contenuto di vit K)
Tossicità ossicitànon è stabilito Tolerable Upper Intake Level per le forme naturali K1 e K2
Menadione: dosi > 5 mg /die, nel bambino induce anemia emolitica eiperbilirubinemia. (non avviene se si somministra Vit K1)
I. La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nellacoagulazione del sangue.
La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteoliticigià presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisirende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno fibrina)
In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca2+ che si legaanche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; talelegame è indispensabile per subire l’attivazione
I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono:ProtrombinaFattore VIIFattore IXFattore X
In assenza di Ca2+ non si legano alle piastrine attive e non vengonotrasformati nella forma attiva dall’enzima proteolitico di cui sono substrato
L’amminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene ilcalcio ionizzato (Ca2+) con 2 cariche positive
II. Metabolismo dell’osso
Osteocalcina: 3 Gla che permettono legame idrossiapatite
- sintetizzata da osteoblasti- associata esclusivamente ai tessuti mineralizzati- 15-20% proteine non collagene
regolatore della crescita dell’osso: topo transgenico: in mancanza del gene perosteocalcina si ha abnorme formazione di osso:
proteina neosintetizzata rilasciata in piccola frazione nel sangue:
marcatore di formazione di osso: in carenza di vit K o uso antivitamine in circoloosteocalcina parzialmente carbossilata:Ritenuto fattore di rischio per frattura ossea (studi su soggetti in terapia conwarfarina non sembrano indicare aumento di fratture)
Marcatori livelli di vit K
vit k plasmatica
Livello di carbossilazione della osteocalcina plasmatica
Gla urinario
Proteina Gla della matrice (MGP)
osso, cartilagine, cuore, reni, polmone:significato fisiologico per l'osso dove è associata ai siti di calcificazione
inibitore della calcificazione in vivo
deplezione in MGP indotta dalla warfarina induce calcificazione delle arterie edelle valvole aortiche
difetti genetici in MGP associati a calcificazione della cartilagine, stenosipolmonare
Vitamina K può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari??
Altre proteine Glaidentificate ma non bene caratterizzate
Gas6: regolazione crescita cellulare
nefrocalcina: nel rene dove sembra inibire crescita di ossalati di Ca
proteine Gla ricche in prolina 1 e 2 presenti in molti tessuti, ruolo sconosciuto
OSSO
OSSO
COSTITUITO DA
- Cellule 2-3%
- Matrice extracellulare inorganica 64%
- Matrice extracellulare organica 34%
FUNZIONI
• Riserva di minerale (Ca, P, Na, Mg perturbazioni nell’omeostasi sono
tamponate dall’osso)
• Supporto e protezione degli organi interni
• Difesa dall’acidosi cronica (polmoni e rene: difesa immediata)
• Protezione da elementi tossici (Pb scambiato con Ca in caso di
intossicazione)
Cationi 99% Ca corporeo40-60% Na e MgK
Anioni 85% fosfatocarbonatoCl–
OSTEOPOROSI: fattori di rischio
•Fattori genetici Familiarità Struttura corporea fragile
•Fattori ormonali Menopausa Assenza di mestruazioni Rimozione chirurgica delle ovaie
Dieta Inadeguato apporto alimentare di calcio, vitamina D, vitamina K, proteine sottopeso
Stile di vita Sedenteriatà Prolungata immobilizzazione Fumo Alcol
Terapia cortisonica Farmaci glucocorticoidi
Menopausa:perdita 3-6% di osso/anno per i primi 5 anni (poi 1% anno)
Mas
sa o
ssea
Etàanni50 603010 80