Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo,Università di Pisa

Francesco Lippi PhD

Tiroiditi Autoimmuni

Tiroiditi: definizione

• Patologie infiammatorie della tiroide

• Decorso

acuto

subacuto

cronico

• Eziologia

autoimmune

infettiva

fisica

Tiroiditi: classificazione

Tiroiditi acute e subacute• Acuta (batterica)• Subacuta granulomatosa (di De Quervain)• Silente:

SporadicaPost-partum

• Amiodarone-indotta tipo II• Attinica

Tiroiditi croniche• Cronica linfocitaria:

Con gozzo (di Hashimoto) Atrofica (mixedema idiopatico dell’adulto) Giovanile

Focale• Invasiva fibrosa (di Riedel)

Tiroiditi autoimmuni:classificazione

Croniche

• con gozzo (di Hashimoto)

• atrofica (mixedema idiopaticodell’adulto)

• giovanile

• focale

Transitorie

• sporadica o silente o indolore

• post-partum

Evoluzione Funzione Anatomia

tiroidea patologicaCon gozzo cronica eutiroidismo, gozzo, infiltrazione

(di Hashimoto) ipotiroidismo, linfocitica diffusa,

tireotossicosi plasmacellule, transitoria centri germinativi,

distruzione dei follicoli, fibrosi,

cellule ossifile

Atrofica cronica ipotiroidismo atrofia, infiltrazione

linfocitaria, fibrosi

Giovanile cronica eutiroidismo infiltrazione

ipotiroidismo linfocitaria, rari

centri germinativi

Focale cronica, eutiroidismo infiltrato linfocitario

progressiva minimo

Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (1)

Evoluzione Funzione Anatomia

tiroidea patologica

Postpartum di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione

transitoria transitoria, linfocitica diffusa,

ipotiroidismo follicoli collassati

Silente di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione

transitoria transitoria, linfocitica diffusa

ipotiroidismo follicoli collassati

Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (2)

Tiroidite silente o indolore(“painless”): definizione

• Tireotossicosi transitoria, bassi livelli di

captazione

• Gozzo piccolo, non dolorabile, consistenza

aumentata

• Dolore nella regione anteriore del collo assente

• Sporadica

• Dopo una gravidanza = tiroidite post-partum

Tiroidite silente sporadica: epidemiologia

• Causa il 4-15% di tutte le tireotossicosi

• Variazioni stagionali e geografiche

• prevalenza in aree recentemente iodio sufficienti

• F/M: 2/1

Tiroidite silente sporadica:fattori predisponenti e eventi scatenanti

• Altre malattie autoimmuni

• Storia personale o familiare di autoimmunità tiroidea

• Predisposizione genetica (HLA-DR3)

• Rebound dell’immunità dopo il trattamento della sindrome

di Cushing

• Agenti infettivi sospettati ma non identificati

• Eccesso di iodio, amiodarone, IFN-alfa, IL-2

• Rinite allergica stagionale

• Semplice palpazione del collo o chirurgia delle paratiroidi

6 sett. 6.01 sett 15-set

Tireotossicosi (2-9 sett)

Ipotiroidismo transitorio (40%) 4-10 sett

Eutiroidismo (95%)

Eventi scatenanti: carico iodico,trattamento con INF-alfa, IL2, litio, G-CSF, chirurgia del collo (PTX)

Fattori di rischio: AR, LES,sclerodermia, familiarità pertireopatia

Autolimitante

Recidive nell’11% dei casi

Eutiroidismo Ipotiroidismo (5%)

Tiroidite silente sporadica:storia naturale

Tiroidite silente sporadica:clinica

Sintomi

• tireotossicosi

• paucisintomatica

• asintomatica (8%)

Segni

• alla palpazione tiroide

aumentata di volume e di

consistenza, non dolente

(50% dei casi)

Tiroidite silente sporadica:esami (1)

• Esami ematochimici generali

VES N

emocromo N

• Profilo tiroideo

FT4 , FT3 , FT4/FT3 , TSH infase iniziale, N in fase tardiva

Tg

• Ioduria

lievemente

• Autoanticorpi

AbTPO + (50%), AbTg + (25%)

Tiroidite silente sporadica:esami (2)

• Ecografia della tiroide

aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale

• Captazione

< 2% alla 24° h (fase iniziale)

• Esame citologico su agoaspirato

infiltrato focale o diffuso di linfociti

Tiroidite silente sporadica:rilievi di laboratorio nelle diverse fasi

Fase T4 -T3 TSH Captazione

Tireotossicosi

Ipotiroidismo N N N

Guarigione N N N

• Ipertiroidismo da morbo di Basedow

• Tireotossicosi con bassa captazione:

tireotossicosi fattizia ( Tg circolante )

ipertiroidismo iodio-indotto (ioduria )

produzione ectopica - struma ovarico

tiroidite di Hashimoto (Hashitossicosi)

Tiroidite silente sporadica:diagnosi differenziale

Tiroidite silente sporadica: terapia

• Farmaci antitiroidei e radioiodio non consigliati

• Beta bloccanti (propranololo 20-40 mgx3/die) per i

sintomi di tireotossicosi

• Prednisone 40-60 mg/die a scalare per 4 settimane

• (L-T4 durante la fase di ipotiroidismo transitorio)

• L-T4 per l’ipotiroidismo permanente

• Raramente tiroidectomia per gravi episodi di

tireotossicosi recidivanti

Tiroidite silente sporadica:evoluzione

! Eutiroidismo maggioranza

! Ipotiroidismo persistente 5%

! Recidiva 11%

! Ridotta riserva tiroidea o gozzo 50%

Tiroidite silente post-partum (PPT):epidemiologia

%

• Prevalenza nei casi di gravidanza 4-7

(entro un anno dal parto)

• Prevalenza nelle diverse nazioni 1,1-16,7

in Italia 8,2

• Fattori di rischio:

PPT dopo una precedente gravidanza 70

AbTPO durante la gravidanza 33

DM tipo I 10-25

Tiroidite silente post-partum (PPT):presentazioni cliniche

Ipot isolatoIper isolatoIper + Ipo

26 %

38 % 36 %

Frequenza delle presentazioni cliniche della PPT in vari

studi prospettici (Stagnaro-Green, Thyroid Today 1993)

Tiroidite silente post-partum (PPT):clinica

Sintomi

• tireotossicosi (transitoria,

paucisintomatica)

• ipotiroidismo (di solito

sintomatico)

• forme asintomatiche

• sintomi da disordini

autoimmuni associati

(DM tipo I, anemia

perniciosa, sindrome

sicca)

Segni

• tiroide lievemente

aumentata di dimensioni

e non dolorabile

Tiroidite silente post-partum (PPT):clinica

La valutazione tiroidea é consigliata

nelle donne gravide con:

• fattori di rischio

• sintomi di iper o ipotiroidismo

• rilievo di gozzo nel post-partum

• disturbi depressivi

Tiroidite silente post-partum (PPT):esami di laboratorio e strumentali

• Profilo tiroideo

FT4 e FT3 , TSH

• Autoanticorpi

AbTg, AbTPO (positivi nel 55-100 %)

TRAb (assenti)

• Ecografia della tiroide

aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale

• Esame citologico su agoaspirato

infiltrato linfocitario focale o diffuso,

non cellule ossifile né fibrosi

Tiroidite silente: diagnosi differenzialecon il morbo di Basedow

Insorgenza improvvisa graduale

Tireotossicosi lieve-moderata moderata-grave

Durata dei sintomi < 3 mesi > 3 mesi

Soffio tiroideo assente a volte presente

Oftalmopatia assente a volte presente

T3 (ng/ml)/T4 (!g/dl) R < 20/1 spesso > 20/1

Captazione bassa alta

TRAb di solito negativi di solito positivi

Tireotossicosi transitoria persistente

Morbo di

BasedowTiroidite

Tiroidite silente post-partum (PPT):terapia

PPT

Tireotossicosi Ipotiroidismo

transitorio

Ipotiroidismo

persistente

> 3 mesiPropranololo

Oligosintomatico

follow up

Sintomatico

L-T4 (50-75 !g/die)

Aumentare il

dosaggio di L-T4

Provare la sospensione dopo

un anno quando la terapia é

stata iniziata a dosi piene

Tiroidite silente post-partum (PPT):evoluzione

• Risoluzione: 3-9 mesi dal parto

• 20-30% dei casi: ipotiroidismo permanente

(3-4 anni dopo il parto)

- Fattori predittivi: AbTg ed AbTPO ad alto titolo,

ipotiroidismo grave

- Fattori di rischio: multiparità ed aborti spontanei

• Rischio di recidiva: 70%

• Pretrattamento con L-T4: non previene la PPT

Screening proposto per le disfunzionitiroidee post-partum nella popolazione

generale

! Tutte le donne gravide dovrebbero essere sottoposte allo

screening per gli AbTPO

! Le donne con anticorpi positivi dovrebbero eseguire la

valutazione della funzione tiroidea

! L’ipotiroidismo clinico e subclinico dovrebbero essere

trattati immediatamente

! Nel periodo post-partum (3-9 mesi) dovrebbero essere

eseguiti frequenti controlli della funzione tiroidea

Principali cause di disfunzionetiroidea nel post-partum

• Tiroidite post-partum

• Morbo di Basedow insorto nel post-partum

• Necrosi ipofisaria post-partum (S. di Sheehan)

• Ipofisite autoimmune post-partum

Attivazione

Soppressione

Attività del

sistema

immune

Gravida

3 6 9 12

Postpartum (mesi)

Parto

Immunità

cellulareImmunità

umorale

Peggioramento/

inizioMorbodi

Basedow

Amino, 1996

Malattie tiroidee autoimmuni post-partum

Tiroiditi

autoimmuni

Tipi di disfunzioni tiroidee post-partum

642

Mesi

Parto

(3) Tireotossicosi

distruttiva/

(4) Ipotiroidismo

transitorio

(5) Ipotiroidismo

persistente

(2)

Tiretossicosi

transitoria

(1)

Ipertiroidismo

persistente

Captazione

alta

Captazione

bassa

Morbo

di Basedow

post-partum

Peggioramento

post-partum

di una

tiroidite

autoimmune

Amino, 1996

Funzione

tiroidea (3) Tireotossicosi

distruttuva

Gravidanza

T citotossici

B

T helper

T soppressori

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

N° di

linfociti

(106/L)

Amino, 1996

Cambiamenti dei linfociti durantela gravidanza e il post-partum

Tipo I Tipo II

• Tireopatia di base si no

• Captazione 131-I N bassa/assente

• Livelli di IL-6 N

• Efficacia MMI modesta assente

• Efficacia glucocorticoidi ? presente

• Ipotiroidismo successivo raro possibile

• Patogenesi eccesso di tiroidite

sintesi ormonale distruttiva

Tiroiditi indotte da amiodarone

(Bartalena, JCEM, 1994)

Tiroidite indotta da amiodarone tipo II :esami di laboratorio e strumentali (1)

• Profilo tiroideo

FT3 , FT4 , TSH

• Autoanticorpi

AbTg , AbTPO, TRAb + (se preesistente

tireopatia autoimmune)

• Ioduria

• Citochine

IL-6

Evidenza per una malattiaautoimmune organo-specifica

• Tiroide infiltrata da linfociti

• Anticorpi anti-tiroide circolanti

• Linfociti auto-reattivi contro antigeni tiroidei

• Sovrapposizione clinica e immunologica con altre

malattie autoimmuni

• Tiroidite autoimmune sperimentale provocata

immunizzando i topi con antigeni tiroidei omologhi

e adiuvante

• Incidenza familiare, soprattutto nelle donne

Principali antigeni tiroidei

• Tireoglobulina (Tg)

• Tireoperossidasi (TPO)

• Recettore del TSH (TRAb)

• Cotrasportatore sodio-iodio (NIS)

• Megalina (gp 330)

Tiroiditi croniche autoimmuni (1)

• Più frequente causa di ipotiroidismo spontaneo

acquisito nelle popolazioni iodio-sufficienti

• Frequenza all’autopsia: F 5-15%, M 1-5%

• Diagnosi: fra 50 e 60 anni

• 5-7 volte più frequente nelle donne che negli

uomini

• Diagnosticate più frequentemente negli ultimi

anni che nel passato

Prevalenza degli anticorpi anti-tiroide

•6-15% (seconda-terza decade)

•Fino al 21-27% (donne > 60 anni)

Ipotiroidismo

•Subclinico: 8-17% (> 55-60 anni)

•Clinico: 1,7-3% (donne anziane)

•Rapporto F/M: 7/1

•Rapporto bianchi/neri: 2/1

Tiroiditi croniche autoimmuni (2)

Maggiore prevalenza in soggetti con

sindrome di Down

sindrome di Turner

Ipotiroidismo più frequente nei

fumatori vs non fumatori

Tiroiditi croniche autoimmuni (3)

• Gozzo tipico

asintomatico o con fastidio locale

• Ipotiroidismo con o senza gozzo

• Tireotossicosi transitoria (rara)

tireotossicosi distruttiva (a volte dolorosa)

ipertiroidismo

• Oftalmopatia associata alla tireopatia (TAO)

• Scoperta casuale (test per altre cause)

Tiroiditi croniche autoimmuni:esordio

Tiroiditi croniche autoimmuni:storia naturale

Frequente

• Progressione dall’eutiroidismo o dall’ipotiroidismosubclinico all’ipotiroidismo conclamato

Rara

• Evoluzione dall’ipo all’ipertiroidismo

Cambiamento dei TSH-R Ab da bloccanti a stimolanti

• Evoluzione dall’iper all’ipotiroidismo

Cambiamento dei TSH-R Ab da stimolanti a bloccanti

Distruzione immunologica del parenchima tiroideo

Tiroiditi croniche autoimmuni:patologie associate

• Oftalmopatia associata alla tireopatia - TAO (1-5%)

• Encefalopatia (rara)

• Altre condizioni autoimmuni (frequenti)

• Neoplasie tiroidee (possibili)

- carcinoma papillare

- linfoma

Tiroiditi croniche autoimmuni:altri anticorpi organo specifici

! Cell. parietali gastriche 10-30%

! Corteccia surrenale

(21-idrossilasi, 17-idrossilasi) 1-2%

! Cell. delle isole pancreatiche 1-3%

! Fattore intrinseco 1%

! DNA

! Tirosinasi

! Mitocondri

! Fosfolipidi

! IgG

Malattie associate

• Anemia perniciosa

• Vitiligine

• Alopecia

• Miastenia grave

• Ipofisite

• Insufficienza ovarica precoce

• Malattia celiaca

Malattie principali

• Malattia di Addison

• Tiroidite di Hashimoto

• DM tipo I

• Gatrite atrofica

Ereditarietà

• Dominante

• Femmine

Sindrome autoimmunepolighiandolare tipo 2

Sindrome autoimmunepolighiandolare tipo 3

Malattie associate

• Vitiligine

Malattie principali

• Tiroidite di Hashimoto

• DM tipo I

• Anemia perniciosa

Ereditarietà

• Dominante

• Femmine

Tiroiditi croniche autoimmuni:malattie autoimmuni associate

! Psoriasi

! Artrite reumatoide

! LES

! Sindrome di Sjogren

! Polimialgia reumatica T

! Arterite temporale

! Epatite cronica attiva

! Cirrosi biliare

! Sclerosi sistemica

Diagnosi delle malattie autoimmuniassociate alle tiroiditi croniche

autoimmuni (1)

Anemia perniciosa Emocromo, sideremia, Ab anti

parete gastrica, Ab anti fattore

intrinseco (tipo I e tipo II)

Morbo di Addison Ab anti surrene,

test ACTH per cortisolo

Ipoparatiroidismo Calcio totale, calcio ionizzato,

autoimmune PTH sierico

Diabete mellito tipo I Glicemia a digiuno,

Ab anti-insula, insulinemia, (se

Ab+ OGTT)

Miastenia grave Ab anti-recettore

dell’ acetilcolina,

test alla piridostigmina,

test di stimolazione del nervo

Cirrosi biliare primitiva Prove di funzione epatica,

Ab anti-mitocondrio,

biopsia epatica

Porpora Conta piastrinica, ANA,

trombocitopenica Ab anti-piastrine,

idiopatica Ab anti-fosfolipidi,

aspirato del midollo osseo

Diagnosi delle malattie autoimmuni associatealle tiroiditi croniche autoimmuni (2)

Menopausa precoce FSH, LH, estrogeni, progesterone, eco pelvi, Ab anti- teca ovarica

Malattia celiaca Ab anti- gliadina e endomisio, protidemia totale e albuminemia, biopsia digiunale

Ipofisite Test di funzione ipofisaria,

linfocitaria RMN ipofisi

AR, LES, Emocromo, PCR, VES,

S. di Sjogren elettroforesi proteine, PCR,

anti-dsDNA, anti-Sm, FR, complementemia, Rx scheletro,

test di Schirmer, Ab anti-La, Ab anti-Ro, ANA

Diagnosi delle malattie autoimmuniassociate alle tiroiditi croniche

autoimmuni (3)

Prevalenza delle tiroiditi autoimmuniin relazione al sesso e all’età in uno

studio autoptico negli USA

Bianchi

caucasici

Neri

afro-americani

Maschi Femmine

20 %

8,5 %

41,4 %

17,4 %

(Okayasu, 1994)

Tiroidite cronica autoimmune: clinica

Sintomi

• ipotiroidismo sfumato

• ipotiroidismo franco(variante atrofica)

• Hashitossicosi

(rara)

• aumento rapido del gozzo(rara, negli anziani,sospettare linfoma)

Segni

• tiroide aumentata di dimensioni(a volte asimmetrica) e diconsistenza (talora duro-lignea),a superficie irregolare

• tiroide ridotta di dimensioni,non palpabile (variante atrofica)

• oftalmopatia associata allatireopatia

Tiroidite cronica autoimmune:esami di laboratorio e strumentali

• Profilo tiroideo

FT4 N , FT3 N , TSH N

• Autoanticorpi

AbTPO + (95%), AbTg + (55%)

TRAb (neonato)

• Ecografia della tiroide

volume , ipoecogenicità diffusa

• Esame citologico su agoaspirato (casi dubbi)

linfociti, cellule ossifile

Test utili nella diagnosi delle tiroiditiautoimmuni

Primo livello

- AbTPO / AbTg

- Ecografia tiroidea

Secondo livello

- Agoaspirato tiroideo

- Captazione tiroidea del radioiodio

- Scintigrafia tiroidea

Terzo livello

- Anticorpi anti-recettore del TSH (TBIAb,TSAb, TSH-blocking Ab)

- Ab anti-cellule surrenali, anti-cellule dellaparete gastrica, anti-isola pancreatica

Tiroidite cronica autoimmune:esami di laboratorio

63 %

30 % 7 %

Profilo tiroideo in una popolazione di pazienti con TH

(Dayan, NEJM 1996)

Eutiroidei

Ipotiroidei

subclinici

Ipotiroidei7 %

63 %

30 %

Prevalenza di AbTPO e AbTgnelle malattie della tiroide

%

Normali M. di

Basedow

Tiroidite di

Hashimoto

Tumore

della tiroideGozzo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tiroidite

atrofica

AbTPO

AbTg

(Mariotti, JCEM 1990)

Tiroidite cronica autoimmune:terapia (1)

! Autoimmunità tiroidea

Non consigliati i corticosteroidi

(tranne nella tiroidite di Hashimoto dolorosa)

! Ipotiroidismo

Terapia sostitutiva con L-T4

! Gozzo

Terapia con L-T4 (controversa)

Tiroidectomia (raramente)

Tiroidite cronica autoimmune:terapia (2)

! Durata della terapia sostitutiva con L-T4

nell’ipotiroidismo:

- per tutta la vita

! Verificare un recupero spontaneo solo quando:

- Ipotiroidismo precipitato da:

- Carico di iodio dietetico o farmacologico

- Litio

- Citochine

- Ab bloccanti il TSH presenti prima della

terapia con L-T4, poi scomparsi

Terapia sostitutiva con L-T4 nei pazienti ipotiroidei

anziani

• Dose di L-T4: 20-30% più bassa che negli adulti

• Incrementare lentamente e gradualmente la dose

• Bloccanti dei canali del calcio (diidropiridina) per controllare

l’angina

• By-pass coronarico o angioplastica possono essere eseguiti

con tranquillità prima di iniziare la terapia con L-T4

Tiroidite cronica autoimmune: terapia (3)

Elementi a favore della terapia con L-T4 per il

solo gozzo nella tiroidite di Hashimoto con

eutiroidismo

• Riduzione media del 30% delle dimensioni del gozzo in

numeosi studi, ma soprattutto in pazienti con TSH

lievemente elevato pre-terapia

• Possibile evoluzione verso l’ipotiroidismo

• Possibile limitazione di un’ulteriore crescita del gozzo

Tiroidite cronica autoimmune: terapia (4)

Tiroidite cronica autoimmune:terapia (5)

Indicazioni per la tiroidectomia nella tiroidite di

Hashimoto

• Grosso gozzo con sintomi ostruttivi

• Sospetta neoplasia della tiroide associata

• Progressiva crescita del gozzo nonostante la

terapia con L-T4

L-T4 dopo la tiroidectomia: obbligatoria

Consigli per il trattamento sostitutivocon L-T4 dell’ipotiroidismo primario (1)

! Dose sostitutiva piena

- Adulti: 1,6 mcg / Kg

- Anziani: 1,3 mcg / Kg

! Obiettivo del trattamento

- Raggiungere e mantenere

TSH nella norma

Aumento della dose sostitutiva diL-T4 in gravidanza

Ipotiroidismo

post-ablativo

Ipotiroidismo

autoimmune

114

(± 33)

2,2

(± 0,8) (b)

166

(± 64) (a)

a) = p < 0,001 b) = p < 0,002

prima duranteprimadurante

1,7

(± 0,5)

111

± (25)

1,9

(± 0,8)

139

(± 52)

1,7

(± 0,5)

Dose media

(± DS)

mcg / die

mcg/ kg

/die

(Kaplan, Thyroid 1992)

Farmaci che possono indurre ipotiroidismoo tireotossicosi in pazienti con tiroidite

autoimmune asintomatica

• Ipotiroidismo

- Litio

- Amiodarone

- Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici)

• Tireotossicosi (rara)- Amiodarone

- Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici)

• Tireotossicosi e/o ipotiroidismo

- Interferone alfa

- Interleuchina-2

- Fattore di stimolo delle colonie granulocitiche

Tiroidite giovanile

! Causa di gozzo con eutiroidismo nel 50-70% dei

pazienti giovani di aree iodio-sufficienti

! Prevalenza:

- Giappone 0,3 %

- USA 1,2 %

! Può manifestarsi come tiroidite atrofica con

ipotiroidismo e ritardo di crescita

! Gli Ab anti-tiroide sono meno frequentemente (+) e

a titoli più bassi degli adulti

Tiroidite giovanile: evoluzione

Tiroidite giovanile con gozzo,

20 anni di follow up (USA)

! Risoluzione spontanea: 25 %

! Ipotiroidismo: 33 %

! Se il TSH è normale, L-T4 può non

ridurre il gozzo, ma previene gli effetti

dell’ipotiroidismo

Dosaggio TSH e FT4

TSH

FT4

TSH

FT4 N

TSH N

FT4

TSH N

FT4

IP SI TS RT CI NTI ROT *

AbTg/AbTPO +

Pattern

ecografico

ipoecogeno

Tiroidite

autoimmune

N : normale

IP: ipot. primitivo

SI: ipot. subclinico

TS: TSH spurio

RT: resistenza tiroidea al TSH

CI: ipotiroidismo centrale

NTI: non thyroidal illness

ROT: resistenza agli ormoni tiroidei

Strategia diagnostica nel sospetto di ipotiroidismo

* escludere

anticorpi anti-T4