Terapia dei tumori

Radioterapia Chemioterapia

Chirurgia

Chirurgia

Radioterapia

Raggi X

raggi

neutroni

protoni

Brachiterapia (inserzione di materiale radioattivo nel tumore):

per esempio nel carcinoma prostatico

Somministrazione di radioisotopi al tumore per via sistemica:

per esempio nel carcinoma della tiroide

Chemioterapia

Antagonisti dei folati

esempio: methotrexate

Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR)

diminuisce la concentrazione cellulare

di dTTP

Amplificazione della DHFR

mutazione della DHFR

ridotto ingresso attraverso ilsistema di trasporto

Chemioterapia

Antimetaboliti dipurine e pirimidine

es.: 5-fluorouracile (5-FU)Incorporazione nell'RNA

Incorporazione nel DNA come FdUMP

Blocca la timidilato sintasi

Ridotta conversione allaforma nucleotidica

Aumento dell'attivita' delladiidropirimidina deidrogenasi

Ridotto trasporto

Chemioterapia

Alchilanti

esempio: ciclofosfamideProfarmaco

Metilazione del DNA

Formazione di legami crociatifra le eliche del DNA

Ridotto trasporto

Detossificazione (p. es. aumentodel glutatione intracellulare)

Chemioterapia

Inibitori delle topoisomerasi

esempio: etoposide

Danno al DNA con meccanismonon completamente chiarito

Espulsione del farmacodalla cellula (MDR1)

Mutazioni delle topoisomerasi

Chemioterapia

Anti-microtubuli

esempio: vincristina

Interferenza con l'apparato mitotico

Espulsione del farmacodalla cellula (MDR1)

Mutazioni delle tubuline e

Nuovi approcci terapeutici:

sfruttamento razionale delle conoscenze acquisite

Terapia farmacologica

Quali molecole sono potenziali bersagli per farmaci razionali?

In generale, oncosoppressori NO, oncogeni SI

Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica

Iressa e Tarceva inibiscono la chinasi dell'EGFR

Inibitori delle cdk, chinasi regolatrici del ciclo cellulare

Inibitori della telomerasi

Terapia farmacologica: synthetic lethality

Terapia farmacologica: synthetic lethality

Study Phase

Most clinical trials are designated as phase I, II, or III, based on the type of questions that study is seeking to answer:

In Phase I clinical trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects.

In Phase II clinical trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people (100-300) to see if it is effective and to further evaluate its safety.

In Phase III studies, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,000-3,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely.

These phases are defined by the Food and Drug Administration in the Code of Federal Regulations

Terapia genica

Quali molecole sono potenziali bersagli per la terapia genica?

In generale, oncosoppressori SI, oncogeni NO

Terapia genica dei tumori: tutti gli studi clinici in corso al 29/3/11

Strategia: chemioprevenzione(protezione del midollo osseo)

Multiple Drug Resistance Chemioterapiaad alte dosi

normaletumorale

lisisopravvivenza

NO replicazione replicazione

Virus oncolitici

Selettivita' per i tumori (virus oncolitici)

Virus selvatico: ampio tropismo

ITR

E1AE1A promoter E1B

Delezione di E1B: tropismo ristretto ai tumori

ITR

E1AE1A promoter E1B

Promotore prostata-specifico: tropismo ristretto a cellule prostatiche

ITR

E1APSA promoter E1B

Fas e Tum ore Adeno v irus Chemiot. R isposte ( an che par zial i) Progressione tum orale

I Testa e co llo O NYX-0 15 - 5/ 22 (23% ) 9/ 22 (41% )

II Testa e co llo O NYX-0 15 - 8/ 24 (33% ) 7/ 24 (29% )

II Testa e co llo O NYX-0 15 - 8/ 36 (22% ) 15/ 36 (42% )

I Pancr eas O NYX-0 15 - 6/ 22 (27% ) 5/ 22 (23% )

I Glioblasto m a

mu ltif orm e

O NYX-0 15 - 0/ 24 23/ 24 (96% )

II Ca rcin om a o rale O NYX-0 15 - N/ S N/ S

II Hepato biliary O NYX-0 15 - 8 / 16 AFP ( 50% ) 3/ 16 (19% )

I Ovaria n O NYX-0 15 - 1/ 16 C A125 14/ 16 (88% )

II Ca rcin om a

epato ce llulare

O NYX-0 15 - 1 / 5 AFP 4/ 5 (80% )

II Ca ncr o de l co lon

meta sta ti co

O NYX-0 15 - 4/ 18 C E A 11/ 18 (61% )

II Testa e co llo O NYX-0 15 + 19/ 37 (53% ) 5 / 30 at 6 m on th s (1 7% )

Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici

Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005

Fas e Tum ore Adeno v irus Chemiot. R isposte ( an che par zial i) Progressione tum orale

I- II Pancr eas O NYX-0 15 + Pa rtia l respo n se in 2/ 2 1 (10 % ) 11/ 21 (52% )

I- II Sar com a avan za to O NYX-0 15 + 1/ 6 1/ 6

I- II Fegato O NYX-0 15 + CEA in 4 / 7 ph ase I I pati en ts 1 / 7 pha se I I ca se s by CT

I Me ta sta si epa ti ch e di

carci no ma de l co lon

O NYX-0 15 + 1 / 11 (pa ti ent re ceiv ed high do se ) 0 / 3 at high dose ; N/ S for lo w

do se

II Me ta sta si epa ti ch e di

carci no ma de l co lon

O NYX-0 15 + 3 / 27 pa rtia l respo n se (1 1% ), 4/ 27 MR (1 5% ) 11/ 27 (41% )

I Me ta sta si po lm onari O NYX-0 15 + 1/ 10 (10% ) 1/ 10 (10% )

I Me ta sta ti co O NYX-0 15 + 0/ 9 (0% ) 5/ 9 (56% )

I Prosta ta CV70 6 (PS A -driven

E 1A , E3 -dele ted)

- PS A ≥ 30% in 1 3/ 2 0; 4/ 2 0 (2 0% ) w ith

pa rtia l respo n se (PS A 50 % fo r 4 w eeks)

N/ S

I So lido H1 01 (E 1B-de lete d) - N/ S N/ S

I Prosta ta Ad5 -CD/ T K - PS A ≥ 25% in 7 / 16 ; 3 / 16 w ith parti al

respo nse ( PS A 5 0% fo r 4 w eeks)

N/ S

I Prosta ta Ad5 -CD/ T K - 1 5/ 1 5 with PS A ; 4 / 6 (6 7% ) n egati ve for

ade no carci no m a at 1 year

N/ S

II So lido H1 01 (E 1B-de lete d) - 14/ 46 (30% ) 8/ 46 (17% )

Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici

Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005

Herceptin

Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20

Generazione di ibridomi per la produzione di anticorpi monoclonali

Inserzione del gene dell'Intertleuchina 2 nei linfociti T del paziente che infiltrano il tumore

Immunoterapia oncologica (1)

Iniezione intramuscolare di GM-CSF e plasmide codificante alfafetoproteina, seguita da "richiamo"con adenovirus veicolante l'alfafetoproteina

Immunoterapia oncologica (2)

Inserzione del gene B7-1 nelle cellule tumorali, reinoculo e stimolazione con Interleuchina 2

Immunoterapia oncologica (3)

T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997

Terapia antiangiogenetica

Endostatina

Perche' la terapia dei tumori non funziona tanto bene nell'uomo quanto negli animali?

Cancer Gene Ther. 2004 Nov;11(11):733-9. Liposomal vector mediated delivery of the 3p FUS1 gene demonstrates potent antitumor activity against human lung cancer in vivo. Ito I, Ji L, Tanaka F, Saito Y, Gopalan B, Branch CD, Xu K, Atkinson EN, Bekele BN, Stephens LC, Minna JD, Roth JA, Ramesh R. Section of Thoracic Molecular Oncology, Department of T horacic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. The underlying cause for lung cancer has been attributed to various factors that include alteration and mutation in the tumor suppressor genes. Restoration of normal function of the tumor suppressor gene is a potential therapeutic strategy. Recent studies have identified a group o f candidate tumor suppressor genes on human chromosome 3p21.3 that are frequently deleted in human lung and breast cancers. Among the v arious genes identified in the 3p21.3 region, we tested the antitumor activity of the FUS1 gene in two human non-small-cell lung cancer (NSCLC) xenografts in vivo. Intratumoral administration of FUS1 gene complexed to DOTAP:cholesterol (DOTAP:Chol) liposome into subcutaneous H1299 and A549 lung tumor xenograft resulted in significant (P = .02) inhibition of tumor growth. Furthermore, intravenous injections of DOTAP:Chol-FUS1 complex into mice bearing experimental A549 lung metastasis demonstrated significant (P = .001) decrease in the number of metastatic tumor nodules. Finally, lung tumor-bearing animals when treated with DOTAP:Chol-FUS1 complex demonstrate prolonged survival (median survival time: 80 days, P = .01) compared to control animals. This result demonstrates the potent tumor suppressive activity of the FUS1 gene and is a promising therapeutic agent for treatment of primary and disseminated human lung cancer.

Sperimentazione su pazienti con malattiain stadio avanzato o terminali

LM. Ellis & IJ. Fidler – Nature Medicine 16:974, 2010

Modelli animaliinadeguati

T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997