Targeted Therapies nella Pratica Clinica delle Neoplasie Solide:

Neoplasie del Tratto Gastro-Intestinale

Mario ScartozziClinica di Oncologia Medica

Ancona

COLON-RETTO METASTATICO

BEVACIZUMAB

CETUXIMAB

Survival

p = 0.031

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 4 8 12 16 20 24 28

Sopravvivenza---- Best Supportive Care

---- 5FU/LV

---- Irinotecan/Oxaliplatin 5FU/LV

---- Bevacizumab/IFL

Progressi nel Carcinoma del Colon-Retto Metastatico

(prima linea)

________________________________________

5FU/LV OX-Irin Avastin

___________________________________________

RR 20% 40% 45%

TTP 4 mesi 7 mesi 10 mesi

OS 10 mesi 18 mesi 20 mesi

___________________________________________

Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;1209-1214

% of Patients With 3 Drugs% of Patients With 3 Drugs

Med

ian

OS

(m

on

ths)

Med

ian

OS

(m

on

ths)

2222

2121

2020

1919

1717

1616

1818

1515

1414

131300 1010 30302020 4040 5050 70706060 8080 9090

PP=.0008=.0008

Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin

Infusional 5-FU/LV + Irinotecan

Bolus 5-FU/LV + Irinotecan

Irinotecan + Oxaliplatin

Median overall survival correlates with the % of patients Median overall survival correlates with the % of patients who receive all 3 drugs in the course of their diseasewho receive all 3 drugs in the course of their disease

1957: 5-FU introduced and subsequently dominates the systemic

treatment of CRC

1970s – 1980s: various combinations based on 5-FU investigated

End of 1980s: 5-FU/FA accepted as standard 1st line treatment for

mCRC

1990s: the efficacy of 2nd line treatment established

1999: irinotecan + 5-FU/FA approved 1st line in Europe

1999: oxaliplatin + inf 5-FU/FA approved 1st line in Europe

First decade of 21st century:

the development of new biologically targeted treatments are

expanding the options for mCRC

Development of systemic treatments for metastatic colorectal cancer (mCRC)

5FU/LV FOLFOX/FOLFIRI IFL + AVASTIN

RR

TTP

OS

Progressi nel carcinoma del colon-retto metastatico (prima linea)

COSTICOSTI 10 Euro10 Euro > 60 vv > 60 vv > 200 vv > 200 vv

20%

4 mesi

10 mesi

40%

7 mesi

18 mesi

45%

10 mesi

20 mesi

Courtesy Dr Berardi

Label Restrictions;

Evidence from Randomised Studies;

INCREMENTALISTS!!!

Major Benefits in Some Patients (Patients Selection);

Sinergy (Cetuximab-Bevacizumab).

BEVACIZUMAB & CETUXIMAB nel carcinoma del colon-retto: ruolo ed indicazioni

CETUXIMAB CETUXIMAB (ERBITUX)(ERBITUX)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-EGFREGFR

CETUXIMAB CETUXIMAB (ERBITUX)(ERBITUX)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-EGFREGFR

Patients with CRC

progressed on or within 3 months

of irinotecan-

based chemo-therapy

RANDOMIZATION

Irinotecan + cetuximabn=218

Cetuximabn=111

Irinotecan +cetuximabPD

INCREMENTALIST (!)

Clinical Trials investigating the role of Cetuximab in advanced Colorectal Cancer

Selezione dei Pazienti (?)

Akt and MAPK status variations among primary tumor and corresponding metastatic sites.

Submitted JCO

These are both mammals, but quite different, aren’t they?

LABEL RESTRICTIONS (!)

IRINOTECAN FAILURE

BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB (AVASTIN)(AVASTIN)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-VEGFVEGF

BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB (AVASTIN)(AVASTIN)Anticorpo Monoclonale anti-Anticorpo Monoclonale anti-VEGFVEGF

AVF 2107 (n=923)

IFL/placebo(n=411)

IFL/Avastin 5 mg(n=402)

5-FU/LV/Avastin 5 mg(n=110)

AVF 2192 (n=209)(non candidabili per 1a linea con irinotecan)

5-FU/LV/Avastin 5 mg(n = 104)

5-FU/LV/Placebo(n=105)

5-FU/LV/Avastin 10 mg(n=33)

AVF 0780 (n=104)

5-FU/LV(n=36)

5-FU/LV/Avastin 5 mg(n=35)

Avastin in combinazione con 5-FU/LV o 5-FU/LV/irinotecan: studi di fase II-III

Studio di fase III nel ca colorettale metastatico: IFL ± bevacizumab (AVF 2107)

IFL: 5-FU 500mg/m2 bololeucovorin 20mg/m2

irinotecan 125mg/m2

4/6 settimane

5-FU/LV: 5-FU 500mg/m2 bolo leucovorin 500mg/m2

6/8 settimane

Avastin: 5 mg/kg ogni 2 sett

IFL + bevacizumab(n=403)

IFL + bevacizumab(n=403)

Ca colon-retto metastatico

1a linea

5-FU/LV + bevacizumab(n=110)

5-FU/LV + bevacizumab(n=110)

IFL + placebo(n=412)

IFL + placebo(n=412)

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

IFL + placebo (n=411)

IFL + Avastin

(n=402)

Età media, anni (range) 59.2 (21–83) 59.5 (23–86) Sesso (%) Maschi Femmine

60 40

59 41

ECOG performance status (%) 0 1 2

55 44 <1

58 41 <1

Chemioterapia adiuvante (%) 28 24

Numero di siti metastatici (%) 1 >1

39 61

37 63

Sede del tumore primario (%) Colon Retto

81 19

77 23

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

IFL ± Avastin: caratteristiche demografiche

IFL + placebo (n=411)

IFL + bevacizumab

(n=402) p Hazard

ratio

Tasso di risposte Globali Complete Parziali

34.8 2.2

32.6

44.8 3.7

41.0 0.0036

Durata risposte (mesi) 7.1 10.4 0.0014

OS (mesi) 15.6 20.3 0.00004 0.66

PFS (mesi) 6.2 10.6 <0.00001 0.54

IFL ± Avastin (AVF 2107): risultati clinici

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

OS a 2-anni: 45% vs 30%

IFL ± Avastin: PFS in responder vs non-responder

Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

IFL ± Avastin: OS in responder vs non-responder

Mass R, et al. ASCO 2005: Abstract 3514

*Differenza significativa

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

G 3/4*Tutti

G 3/4leucopenia

G 3/4diarrea

Tutteipertensione*

G 3ipertensione*

Trombo embol.

G 3/4 sanguin.

Perforazione GI

IFL

Avastin + IFL

% p

azzi

enti

(%

)

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

IFL ± Avastin: profilo tossicità

Pazienti (%)

IFL + placebo (n=397)

IFL + bevacizumab (n=393)

Sanguinamento Grado 3/4

2.5

3.1

Eventi tromboembolici Arteriosi Venosi

16.2 1.0

15.2

19.4 3.3

16.1

Tromboflebite Grado 3

6.3

8.9

Ipertensione Grado 3

8.3 2.3

22.4* 11.0*

Proteinuria Grado 2 Grado 3

21.7 5.8 0.8

26.5 3.1 0.8

IFL ± Avastin: eventi avversi

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Registro Safety USA post-commercializzazioneBRiTE: eventi avversi correlati ad Avastin

N=1365

Perforazione GI 1.6 %

Post-operatorie 0.5 %

Tromboembolismi Venosi 2 %

Tromboembolismi Arteriosi 0.4 %

Kozloff M, et al. ASCO 2005: Abstract 3566Update WCGC 17 June 2005

Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223)

0.2 0.5 1 2 5

IFL + placeboIFL +

bevacizumab

Caratteristichebasali

Totale(n) n

Mediana(mesi) n

Mediana(mesi) HR 95% CI

Tutti i pazienti 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.55–0.82

Performance Status ECOG 0

³1 461352

227184

17.8712.12

234168

24.1814.92

0.660.69

0.49–0.880.53–0.90

Numero di siti metastatici 1 >1

306507

159252

17.9414.59

147255

20.5019.91

0.750.62

0.53–1.040.48–0.80

Sede tumore primario Colon Recto

644169

334 77

15.7014.92

310 92

19.5224.15

0.740.47

0.59–0.920.30–0.73

Età (anni) <40 40–64 ³65

35507271

17253141

15.6115.8014.92

18254130

22.8319.6124.15

0.500.710.61

0.19–1.30 0.55–0.920.43–0.87

HR

IFL ± Avastin: sopravvivenza nei sottogruppi (1)

0.2 0.5 1 2 5

IFL + placeboIFL +

bevacizumab

Totale(n) n

Mediana(mesi) n

Mediana(mesi) HR 95% CI

Tutti i pazienti 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.55–0.82

Precedente chemioterapia adiuvante Si No

209604

113298

17.6414.62

96306

21.6219.42

0.640.67

0.42–0.970.53–0.84

Durata della malattia metastatica (mesi) <12 ≥12

760 53

386 25

15.7014.65

374 28

19.9124.54

0.710.29

0.58–0.870.13–0.66

Razza Bianca Altra

645168

328 83

15.2817.43

317 85

19.61 0.680.61

0.55–0.85 0.38–0.98

Sesso Donne Mashi

328485

163248

15.7015.44

165237

18.6621.22

0.730.64

0.54–0.990.49–0.83

HR

Durata della malattia (mesi) <12 ≥12

527285

260151

14.5917.02

267134

18.6624.15

0.720.57

0.38–0.910.40–0.82

IFL ± Avastin: sopravvivenza nei sottogruppi (2)

Novotny W, et al. ASCO GI 2004 (Abstract 223)

Caratteristichebasali

IFL

+ placebo

IFL

+ Avastin

BiomarcatoreTotale

nn

Mediana (mesi) n

Mediana (mesi) HR (95% CI)

Tutti i pazienti 267 120 17.45 147 26.35 0.57 (0.39–0.85)

k-ras (sequenziamento) MutanteWild type

78152

3467

13.617.64

4485

19.9127.7

0.690.58

(0.37–1.31)(0.34–0.99)

b-raf (sequenziamento) MutanteWild type

10217

397

7.9517.45

7120

15.9326.35

0.110.53

(0.01–1.06)(0.34–0.82)

K-ras e b-raf (sequenziamento)

MutanteWild type

88125

3757

13.621.72

5168

19.9127.7

0.670.57

(0.37–1.20)(0.31–1.06)

p53 (sequenziamento)

MutanteWild type

13966

6331

21.7216.36

7635

27.7NR

0.540.67

(0.30–0.95)(0.32–1.42)

p53 (immunoistochimica)PositivaNegativa

19175

9228

17.4516.26

9947

26.3525.07

0.700.32

(0.45–1.10)(0.15–0.70)

VEGF-A (ibridazione in situ)Score = 3Score <3

57130

2855

18.6617.64

2975

NR 27.7

0.470.37

(0.18–1.19)(0.20–0.69)

0.2 0.5 1 2 5

HR

IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari

Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

Frequenza di mutazioni di k-ras, b-raf e p53 simile a quella riportata in letteratura

Pazienti con mutazioni in k-ras e/o b-raf hanno una prognosi peggiore, indipendentente dal trattamento

La terapia con Avastin ha un impatto sulla sopravvivenza indipendente dallo stato delle mutazioni di k-ras, b-raf o p53, e dall’espressione di p53 o VEGF

IFL ± Avastin: analisi sui determinanti molecolari

Koeppen H, et al. EORTC–NCI-AACR 2004; (Abstract 150)

BEVACIZUMAB IN COMBINAZIONE CON 5-FU/LV

RR 15 vs 26

RR 35 vs 45

Label Restrictions

BOND-2 (vs BOND-1)

Cetuximab/ irinotecan(storico)

Avastin/cetuximab/irinotecan p

Tasso risposte (%) 23 37 0.03

TTP(mesi) 4 7.9 <0.01

Cetuximab(storico)

Avastin/cetuximab p

Tasso risposte (%) 11 20 0.05

TTP(mesi) 1.5 5.6 <0.01

Saltz L, et al. ASCO 2005 (Abstract 358)

BOND 3= cetux-bevaciz-irino vs cetux-bevaciz (in pazienti pretrattati con bevacizumab)

Terapia su “Misura”? ….Variabilita` Biologica!!______________________________________________