Rischio trombotico ed emorragico: quando e quale uno dei due è prioritario

Marco Moia

Centro Emofilia e Trombosi A. Bianchi Bonomi Fondazione IRCCS Ca’ Granda

Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

FCSA – Bologna 5 Novembre 2015

Leggerezza - peso

Dedicherò la prima conferenza all'opposizione leggerezza-peso, e sosterrò le ragioni della leggerezza. Questo non vuol dire che io consideri le ragioni del peso meno valide, ma solo che sulla leggerezza penso d'aver più cose da dire.

Emorragia - trombosi

Sosterrò le ragioni di ridurre il rischio di emorragia. Questo non vuol dire che io consideri il rischio di trombosi meno importante, ma solo che sulle emorragie penso di aver più cose da dire… forse perché oggi si tende ad esagerare con l’uso dei farmaci antitrombotici.

Three memos for the next 20 minutes…

• Se e quando riprendere una terapia anticoagulante dopo un’emorragia intracranica

• Bridging • Associazione di più farmaci antitrombotici

Se e quando riprendere una terapia anticoagulante dopo un’emorragia

intracranica

Maurizio, 57 anni: quando il consulente

ha un atteggiamento aggressivo...

L’esordio

• Episodi pregressi di FAP, ora in RS, in TAO da circa 2 anni (CHA2DS2-VASc=1)

• Da alcuni giorni cefalea pulsante a localizzazione nucale e bitemporale, nausea

• 12 Ottobre: comparsa di ptosi palpebrale sin, media midriasi iporeagente

• INR 2.19 • TC: ematoma sottodurale cronico bilaterale

con componente subacuta più evidente a sin

Terapia ed evoluzione

• 13 Ottobre: sottoposto in urgenza a evacuazione degli ematomi bilaterali tramite craniotomia

• 17 Ottobre (+4) : sottile falda emisferica extracerebrale bilaterale in esiti di craniotomia bilaterale con riduzione dll’iperintensità e delle bolle gassose bilaterali, specie a sin. Anche gli ematomi extracranici in sede di intervento sono ridotti

• INR 1.15

Il parere del consulente, i dubbi del medico alla dimissione

• 18 Ottobre (+5) : visita cardiologica: “il paziente deve riprendere TAO per INR 2-2.5” (Dr. Ninja)

• 19 Ottobre (+6) : dimesso con terapia domiciliare: – Se cefalea, Paracetamolo 1 g (non più di 3

cp/die) – Coumadin 1 cp, come da parere verbale del

cardiologo Dr. Ninja contattato in data odierna

• Si consiglia rivalutazione terapia anticoagulante presso un Centro TAO in tempi rapidi

Poli D et al, Neurology 2014;82:1020-6

• 267 patients (median age 73.9) who had received VKA anticoagulation after an ICH event

• During the follow-up (778 patient-years), ICH • recurred in 20 patients (7.5%; rate 2.56 x 100

patient-years) at a median time of 16.5 months • was fatal in 5 patients (25%; rate 0.4 x 100

patient-years)

Conclusions

• Patients with ICH carry a significant risk of recurrent ICH when treated with VKA

• The risk is also present in patients with previous posttraumatic events

• All patients with ICH require a careful evaluation of their thromboembolic risk to estimate the net clinical benefit of (re)starting anticoagulation with VKAs

Stroke 2015;46:2094-2099

Kaplan–Meier curves of time to resumption of antithrombotic treatment in intracerebral hemorrhage (ICH) survivors on anticoagulants (AC) and antiplatelet drugs (AP) at onset of ICH

Thromb Haemost 2014;111:14-18

• Lobar haemorrhage or amyloid angiopathy: higher risk for ICH recurrence than thromboembolic events: NO anticoagulants

• Deep hemispheric ICH and CHA2DS2-VASc ≥ 5 may receive net benefit from restarting anticoagulation

• Time to resumption: a reasonable recommendation would be 10 weeks

• Due to the reduction of ICH, consider DOAC for restarting anticoagulation

Bridging

Anche se i DOAC non vanno (forse) monitorati, vanno «gestiti» negli

interventi chirurgici

• Gabriele, 68 anni • FA con CVE, terapia con rivaroxaban 20 mg/die

da 2 mesi • Ernioplastica inguinale dx elettiva, dimesso in

giornata: «fast track» • Nessuno ha mai detto al paziente di sospendere

rivaroxaban: l’ha assunto a casa la sera prima ed anche la sera stessa dell’intervento ma…

• ..non la mattina dopo, perché…

..rientra in ospedale !

NEJM 2015;373:823-33

Design

• Randomized, double-blind, placebo-controlled trial • Bridging anticoagulation: LMWH (100 IU of

dalteparin/Kg twice daily) or placebo from day -3 until 24 hours before the procedure, and then for 5 to 10 days after the procedure

• Warfarin stopped from day -5 and resumed within 24 hours after the procedure

Study outcomes

Conclusions

• In patients with AF there is a net clinical benefit in favor of a strategy of forgoing bridging, as compared with perioperative bridging with LMWH (… therapeutic doses)

Limitations

• Major surgical procedures not represented • Mechanical valves and VTE non included • Overall rate of arterial thrombosis lower than

expected • 3,2% of major bleeding may be considered

modest (?!)

Circulation 2009;119:2920-2927

In the intention-to-treat analysis, there were: • 5 thromboembolic events (0.4%; 95%

confidence interval, 0.1 to 0.9), all in high-thromboembolic-risk patients

• 15 major bleedings (1.2%; 95% confidence interval, 0.7 to 2.0)

• 53 minor bleedings (4.2%; 95% confidence interval, 3.2 to 5.5)

• Bridging anticoagulation is a common clinical dilemma with limited evidence

• Although bridging may be necessary for patients at highest risk for TE, for most patients it produces – excessive bleeding, longer length of hospital

stay, and other significant morbidities – no clear prevention of TE

JACC 2015; 66:1392-403

Errori comuni

• Mancata stratificazione dei rischi • Interventi “inutili” anche in pazienti ad alto

rischio, non programmazione dei tempi • Sospensione della terapia anticoagulante anche

se non necessario (odontoiatria, cataratta…) • Uso irrazionale ed eccessivo di eparina (sia pre-

che post- operatoria)

Bridging: no, se…

• Il paziente è a basso rischio tromboembolico • La situazione clinica è ad alto rischio

emorragico

Bridging: sì, a patto che…

• L’indicazione sia corretta (rischio tromboembolico elevato)

• La gestione sia “sensibile” ad eventuali cambiamenti di scenario clinico

Se tu a meno ne puoi fare l’eparina non usare. Col paziente ad alto rischio non pensare “me ne infischio”. Meno forte è l’evidenza più ci vuole la prudenza. Nuovi farmaci son qui ma sta’ attento alla pipì !

Take home messages

In USA piace l’ASA

Associazione di più farmaci antitrombotici

Trials con i DOAC nella FA: % di pazienti trattati con ASA

(ache nel braccio di controllo)

DOAC Studio, anno % ASA +

ximelagatran SPORTIF III, 2003 10

ximelagatran SPORTIF V, 2005 15

idraparinux Amadeus, 2008 20

dabigatran RE-LY, 2009 21

rivaroxaban ROCKET, 2011 18

apixaban ARISTOTLE, 2011 31

edoxaban Engage AF, 2013 29

Phase III trials of DOAC in patients with AF: percentage of major bleeding in patients without (-)

or with (+) combined DOAC-ASA treatment

Drug Trial Major bleeding, %/y

ASA -

Major bleeding, %/y

ASA +

Ximelagatran SPORTIF 2.35 5.09

Dabigatran etexilate RE-LY 110mg

150mg

2.2

2.6

3.9

4.4

Rivaroxaban Rocket AF n.a. n.a.

Apixaban Aristotle 1.90 2.70

Edoxaban 30 mg Engage AF 1.46 2.00

Edoxaban 60 mg Engage AF 2.41 3.62

Giovanni M, 76 anni

• NSTEMI con coronarie indenni: trombo aspirazione; episodio di FA

• Dimesso in terapia con: ASA, Clopidogrel, Enoxaparina 8,000x2, Warfarin, Atorvastatina 40, Omeprazolo, Amiodarone, Metoprololo

• A 24 ore dalla dimissione accesso in PS: dolore addome e arto inf sin, Hb 7.8 e Creatinina 1.55

• Ematoma m. ileo-psoas 10x8x19 cm

Clin Cardiol 2013;36:585–594

• Triple oral antithrombotic therapy, significantly increases the risk of bleeding

• To date, there is a lack of evidence on the proper combination and duration of anticoagulant and antiplatelet agents

• Care has been guided by expert opinion, and there is wide variation in clinician practice

Incidence of the primary endpoint (any bleeding)

Lancet 2013; 381: 1107–15

Cumulative incidence of the secondary endpoint (death, myocardial infarction, stroke, target-vessel

revascularisation, and stent thrombosis)

Lancet 2013; 381: 1107–15

• Meta-analysis including 31 666 patients from ten randomised trials treated with DES

• Extended duration DAPT was associated with a 22% increased rate of all-cause mortality, due to a 49% increased rate in non-cardiac mortality, with no significant difference in cardiac mortality

Lancet 2015; 385: 2371–8

Dual or single antiplatelet therapy with anticoagulation?

• Clinicians are becoming increasingly aware

of the importance of reducing bleeding risk • “More potent is not always better” Keith A A Fox Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh, UK

Lancet, 2013

• Ogni volta che il beneficio di una terapia antitrombotica risulta incerto ricordiamo che…

… un’emorragia grave richiede la sospensione di ogni farmaco anticoagulante e/o antiaggregante, ed espone il paziente ad un rischio tromboembolico, spesso prolungato

“Primum non nocere”