I conflitti di interesse nella ricerca medica e nelle informazioni

che giungono agli operatori sanitari e al pubblico

Partecipasalute 2008 - Pietro Dri, Zadig

Prima parte:di che cosa si parla

Premessa

«Così stando le cose, il massimo in cui si può sperare è una progenie di gnomi inventivi,

pronti a farsi assoldare per qualsiasi scopo» Bertolt Brecht, Vita di GalileoBertolt Brecht, Vita di Galileo

Definizione

Il conflitto d’interesse non è un comportamento, è una condizione.Per riconoscerlo, perciò, non c’è bisogno che crei danni o disagi.Non può essere eliminato, ma deve essere reso palese

Lo storico editoriale

Ann. Intern. Med. 2001 (september 18); 135: 463-464

Gli articoli pubblicati

150

200

250

300

350

400

450

500

550

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Tipi di conflitto

EconomicoFamiliareReligioso AccademicoIntellettuale

Il conflitto economico

Levotiroxina (studio clinico) JAMA 1997; 277: 1205-1213, B. Dong

Fenfluramina (editoriale) NEJM 1996; 335: 659-660, J. Manson e G. Faich 

Finasteride NEJM 1999; 341; 964-973, V. Price

Il caso levotiroxina

B. Dong.B. Dong. JAMA JAMA 1997; 277: 1205-1213 1997; 277: 1205-1213

L’unico farmacoSul mercato statunitense negli anni ottanta c’era un unico farmaco approvato dalla FDA per sostituire gli ormoni tiroidei. Questo farmaco era il Synthroid, che da solo rendeva alla Boots 600 milioni di dollari all’anno. Per dimostrare la sua superiorità rispetto ai generici, l’azienda commissionò una ricerca per confrontare il suo farmaco con i generici che erano in commercio a un prezzo di gran lunga inferiore.

I risultati negativiI risultati dello studio andavano contro gli interessi dell’azienda farmaceutica che bloccò nel 1990 la pubblicazione dell’articolo.Il farmaco aveva la stessa efficacia degli altri tre che erano, però, molto più economici. Se si fossero utilizzati questi al posto del primo si sarebbero risparmiati 360 milioni di dollari all’anno. L’azienda fece di tutto per dimostrare che lo studio era di cattiva qualità metodologica (duplice inchiesta interna in Università, con esito negativo)

I risultati contrastantiLo studio era perfettamente compatibile con tutti i criteri di una buona condotta scientifica. Nel 1994 la ricercatrice comunicò la sua intenzione di pubblicare il lavoro. La Boots decise di tentare il tutto per tutto: alcuni ricercatori interni all’azienda vennero incaricati di manipolare i dati della Dong. Ne nacque uno studio pubblicato da una rivista il cui editor era uno dei ricercatori dell’azienda. Le conclusioni sono opposte: il Synthroid è senza dubbio il più efficace in assoluto tra i farmaci disponibili.

L’articolo su JAMALa Dong, nel frattempo, inviò il suo articolo a JAMA, che lo accettò dopo averlo sottoposto al giudizio di ben cinque referee, che all’unanimità diedero un giudizio positivo. L’articolo venne messo in pagina e mandato alla ricercatrice per le correzioni. Si stabilì anche la data di pubblicazione: 25 gennaio 1995.

Una settimana prima, però, arrivò in redazione una lettera della Dong che diceva di voler

ritirare l’articolo, per una questione legale.

Il Wall Street JournalChe cosa era successo? La Dong si era accorta che al momento di ricevere il compenso pattuito con la Boots per effettuare il lavoro di ricerca aveva sottoscritto un contratto nel quale era scritto a chiare lettere che i dati finali potevano essere pubblicati solo con l’approvazione dell’azienda farmaceutica. L’articolo non fu pubblicato. Dopo qualche anno, però, il Wall Street Journal raccontò la storia della Dong. L’azienda farmaceutica fu costretta a cedere e decise di accettare la pubblicazione. L’azienda pagò 83 milioni di dollari alle persone che avevano usato questo farmaco in luogo dei meno costosi generici.

Il caso fenfluramina

Il gioco vale la candela«Sebbene medici e pazienti debbano essere informati sui rischi, i benefici dei farmaci che riducono l’appetito li sopravanzano senza ombra di dubbio». Un giornalista del Wall Street Journal fece un’indagine e scoprì che i due editorialisti avevano avuto un contratto con le aziende farmaceutiche che producevano e commerciavano il farmaco in questione.

Il caso calvizie

V. Price.V. Price. N NEJM 1999; 341: 964-973EJM 1999; 341: 964-973

Per qualche capello in piùL’autrice sosteneva che alcuni farmaci anticalvizie sono efficaci, in particolare la finasteride e il minoxidil. Un giornalista del Los Angeles Times scoprì però che l’autrice aveva legami con le aziende che producevano questi farmaci. Il direttore del New England, Marcia Angell, si scusò con i lettori, ma l’autrice sostenne di avere esplicitato questi conflitti e che Alastair Wood, il responsabile della rubrica, l’aveva rassicurata: non rappresentavano un ostacolo.

Tre anni di trappoleLa redazione ha rivisto tutti gli articoli pubblicati nella sezione Drug Therapy negli ultimi 3 anni, per analizzare se ci fossero rapporti tra gli autori e le aziende farmaceutiche: in altri 18 casi gli autori avevano legami, non ben specificati, con le aziende che producevano farmaci che erano stati chiamati a commentare. Nei tre anni, nella sezione Drug Therapy sono uscite 41 revisioni. Ciò significa che quasi un articolo su due aveva alla base un grave conflitto d’interessi. E questo, si badi bene, sulla rivista più importante del mondo in medicina, di riferimento per molti medici che a volte decidono di modificare un proprio comportamento prescrittivo

Conseguenze

Calcioantagonisti NEJM 1998; 338: 101-105, H. Stelfox

Fumo passivo JAMA 1998; 279: 1566-1570, D. Barnes

Nuovi farmaci in oncologia JAMA 1999; 282: 1453-1457, M. Friedberg

I trial clinici in letteraturaBMJ 2002; 325: 249-252, L. Storgaard

Il caso calcioantagonisti

H. Stelfox.H. Stelfox. N NEJM 1998; 338: 101-105EJM 1998; 338: 101-105

I dati

Numero studi: 7030 «supportive» 17 «neutral» 23 «critical»

Esiti a favore dei calcioantagonisti:96% supportive60% neutral37% critical

H. Stelfox. NEJM 1998; 338: 101-105

Il caso fumo passivo

D. Barnes.D. Barnes. JAMA JAMA 1998; 279: 1566-1570 1998; 279: 1566-1570

I dati

Numero revisioni: 106- 37% il fumo passivo non è dannoso - 63% il fumo passivo è dannoso

Esiti a favore del fumo:- sponsorizzati: 29/31 (93,5%)- non sponsorizzati: 10/75 (13%)

D. Barnes. JAMA 1998; 279: 1566-1570

Lo scandalo del BMJ

J. Enstrom.J. Enstrom. BMJ BMJ 2003; 326: 1057-1061 2003; 326: 1057-1061

Il caso chemioterapici

M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457

I dati

Numero studi: 44- 20 sponsorizzati- 24 non sponsorizzati

Esiti sfavorevoli per il rapporto costo/beneficio- sponsorizzati: 1/20 (5%)- non sponsorizzati: 9/24 (38%)

M. Friedberg.M. Friedberg. JAMA JAMA 1999; 282: 1453-1457 1999; 282: 1453-1457

I trial clinici sul BMJ

L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002 (august 3); 325: 249-252

L’influenza dei fondi

L. Kjaergard e B. Als-Nielsen. BMJ 2002; 325: 249-252

L’influenza confermata

J. Lexchin. BMJ 2003 (may 31); 326: 1167-1170

A ciascuno il suo conflitto

I conflitti dell’azienda farmaceutica I conflitti del ricercatoreI conflitti del giornalistaI conflitti dell’editoreI conflitti delle istituzioniI conflitti delle Associazioni di malati e delle Società scientifiche

I conflitti dell’azienda1.200 milioni di dollari: costi da affrontare per arrivare a commercializzare un nuovo farmacoda 102 a 207 milioni di dollari per un singolo studio su 14.500 pazienti1,3 milioni di dollari al giorno: perduti in caso di ritardo dell’approvazione alla commercializzazione5-10%: farmaci studiati in fase I che arrivano alla commercializzazione70%: fondi per la ricerca medica che vengono dalle aziende farmaceutiche

I conflitti del ricercatore

20.000 dollari: soglia virtuale del conflitto d’interesse28%: ricercatori che firmano contratti capestro con le aziende farmaceutiche50%: ricercatori che dichiarano ritardi di pubblicazione legati allo sponsor0,5%: ricercatori che dichiarano di avere un conflitto d’interesse

I conflitti del giornalista

Ai congressi pagati dalle aziendeLa pubblicità sulle riviste specializzateLa linea editoriale

I conflitti dell’editore

Il mercato degli inserzionistiI rapporti con il direttoreL’obiettivo dell’editore

I conflitti delle istituzioni

Razionalizzazione o razionamento delle risorse?Lobby e decisioniI fondi per la ricerca

I conflitti delle Associazioni di malati e delle Società scientifiche

Dove prendere i fondi per le proprie attività?Il rapporto con le aziende farmaceuticheIl rapporto con le istituzioni

Seconda parte:piccoli trucchi del mestiere

Le analisi a posterioriLe analisi a posteriori sono condotte al termine della ricerca sulle migliaia di dati disponibili. Esempio: maschi, femmine, 4 gruppi di età, 4 livelli di valore di parametro misurato. In totale ho 32 sottogruppi (1+1=2, 2x4=8, 8x4=32). In assenza di significatività sui risultati globali ho il 19% di probabilità che in uno dei 32 sottogruppi ci sia una differenza statisticamente significativa dovuta al caso.I criteri di sottogruppo vanno definiti a priori

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Come presentare i datiRischio relativo e rischio assolutoL’esempio dell’Helsinky Heart Study:4.081 uomini con colesterolo alto trattati con gemfibrozil o placebo per 5 anni, esito combinato (infarto, morte): incidenza dell’esito 2,73% nei trattati, 4,14% nei controlli

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Si può scrivere in tre modi diversi:- Rischio relativo: il farmaco riduce del 34% il numero di eventi (da 4,14% a 2,73%)- Rischio assoluto: il farmaco riduce dell’1,4% il rischio assoluto di eventi (4,14%-2,73%=1,4%)- Numero di casi da trattare: 71 uomini per 5 anni (somministrare cioè 250.000 compresse circa) per evitare un evento cardiaco

Come presentare i datiCome presentare i dati

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Come presentare i dati

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

I dati vengono recepiti diversamente. Esempio medici di medicina generale:- riduzione 34%: 86% dei medici darebbe il farmaco- riduzione dell’1,4%: 25% dei medici darebbe il farmaco

rischio intervallo esempio stimatoalto > 1:100 Trasmissione morbillo a familiare 1:1-1:2

Tramsissione HIV materno-fetale 1:6

Effetti gastrointestinali antibiotici 1:10-1:20

moderato 1:100-1:1.000 Fumo (10 sigarette al giorno) 1:200

Cause naturali, 40 anni 1:850

basso 1:1.000:1:10.000 Violenza e avvelenamento 1:3.300

Influenza 1:5.000

Incidente stradale 1:8.000

molto basso 1:10.000-1:100.000 Leucemia 1:12.000

Gioco del calcio 1:25.000

Incidente domestico 1:26.000

Incidente sul lavoro 1:43.000

Omicidio 1:100.000

minimo 1:100.000-1:1.000.000 Incidente ferroviario 1:500.000

Antipolio 1:1.000.000

trascurabile > 1:1.000.000 Fulmine 1:10.000.000

Radiazioni da centrale nucleare 1:10.000.000

Rischi a confronto

Il messaggio figurato

Il contesto del rischio

Trombosi/100.000 donne/anno

Mortalità per milione donne/anno

nessun uso 5 0,5

pillola 15 1,5

pillole a basso dosaggio

30 3,0

gravidanza 60 6,0

Niente articoli negativi

Gli ostacoli alla pubblicazione:- le riviste non pubblicano volentieri ricerche con risultati negativi- le aziende non sono disposte a dare il via libera alla pubblicazione dei risultati negativi- il meccanismo dell’impact factor e la carriera

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Anticipare i risultatiRientra nella strategia di marketing delle aziende farmaceuticheL’esempio del cerotto al testosterone per le donne: uno studio mai pubblicato, i cui dati sono stati rilasciati in conferenza stampa e ripresi dai mass media con clamoreFast track, le corsie preferenziali messe in atto dalle principali rivisteLe anticipazioni degli articoli in pubblicazione ai giornalisti

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Usare il nome commerciale

I casi Viagra e ProzacIn Italia la normativa è chiara ma non applicata

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Quale soluzione? Il registro dei trial

Il database dell’AIFALa decisione delle più importanti riviste mediche di non pubblicare lavori che non siano registrati in un database dei trial

Marco Bobbio, “Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza”, Einaudi 2004

Verso la trasparenza

Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342

Settembre 2005: l’International Committee of Medical Journal Editors pone l’obbligo di registrazione dei protocolli per poter poi pubblicare l’articoloIn due anni aumento del 73% dei trial registrati (43 nuovi trial al giorno su www.clinicaltrial.gov)Attualmente registrati 250 nuovi trial a settimana

Science 2008 (march 7); 319: 1340-1342

Gli studi registrati

Terza parte:che cosa si può fare

Coordinamento per l’integrità della ricerca biomedica

www.cirb.it

Perché è nato il CIRB?

Per dare una risposta alla crescente preoccupazione per il conflitto di interessi in campo biomedicoPer dare una risposta alla limitata capacità di reazione a questa situazione da parte dei singoli ricercatori, istituzioni e amministratori sanitari

Come è nato il CIRB?Da una iniziativa di un gruppo di individui (clinici, ricercatori, esperti di comunicazione scientifica) che hanno sentito il bisogno di avviare iniziative coordinate in ItaliaAttraverso l’iniziale coinvolgimento di sette gruppi che hanno fornito il supporto logistico e organizzativo per far decollare l’iniziativa

I promotori dell’appello

La ricerca sul campo

Il CiRB ha promosso, in collaborazione con l’Azienda USL di Bologna, un’indagine rivolta ai professionisti della comunicazione scientifica sul tema del conflitto d’interesse

I convocati

Sono stati contattati 121 giornalisti scientifici italiani, individuati tra i professionisti che lavorano per carta stampata, televisione e radio, facendo riferimento alle liste di contatti dell'ASL Città di Bologna, dell’editore Zadig e all'annuario UGIS (Unione Giornalisti Scientifici Italiani)

La strategia

I giornalisti sono stati contattati telefonicamente, poi è stato inviato loro un questionario di 16 domande (via fax o per posta elettronica) accompagnato da una lettera di presentazione del CiRB che introduceva la tematica del conflitto di interesse

Chi ha giocatoAi 121 questionari inviati hanno risposto 39 giornalisti, il 32,2% del campione totale, nonostante i ripetuti sollecitiChi non ha trovato i dieci minuti necessari per la compilazione del questionario lo ha fatto solo per mancanza di tempo o perché trovava imbarazzante rispondere sul tema del conflitto d’interessi?

Alcuni falli

Gli elenchi dei contatti sono parziali e sicuramente preselezionati E’ stata effettuata una ulteriore scelta arbitraria dei giornalisti ai quali inviare il questionario, dando la preferenza a coloro che svolgono in maniera precipua un’attività di giornalismo scientifico in ambito medico

Opinioni chiare

Credi che il conflitto di interesse sia un problema nel campo della divulgazione

medico-scientifica?

95%

5% si

no

Credi che l'esistenza di un conflitto di interesse possa influenzare il giornalista?

97%

3% si

no

Credi di avere un conflitto di interesse?

68%

32%si

no

Convinzioni errate?

Quando vai ad un convegno di solito ti rechi:

6

26

12

0

5

10

15

20

25

30spese proprie

spese editore

spese azienda

Ritieni che ciò possa avere influenzato l'articolo che hai scritto al ritorno?

38%

62%

si

no

Chi va e che scrive

Ti è mai capitato, di ritorno da un congresso, di subire pressioni per pubblicare una data notizia?

31%

69%

si

no

Se sì, da parte di chi?

9%

36%

91%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

direttore

editore

aziendafarmaceutica

Guarda chi spinge

Ti capita di dubitare dell'affidabilità scientifica di opinion leader sponsorizzati da aziende

farmaceutiche?

95%

5%

si

noQuando scrivi un articolo su un farmaco:

2529

5

18

05

101520253035

controlli semprela letteratura

scientifica

ti affidi ad unesperto

ti basi sullacartella stampa

utilizzo altromateriale

reperito on-line

Ci si affida ma si dubita?

Quando riporti i risultati di uno studio su un farmaco segnali se lo studio è stato sponsorizzato da

un'azienda farmaceutica

60%8%

32%

sempre

mai

qualche volta

Credi sia utile stilare una sorta di linea guida per il giornalista scientifico sul tema dei conflitti di

interesse?

81%

19%

si

no

Due piccoli passi

La punta dell’icebergLa punta dell’iceberg““Le virtù si perdono nell’interesse Le virtù si perdono nell’interesse come i fiumi nel mare”come i fiumi nel mare”

F. de La Rochefoucauld, Massime (n. 171)