RAZIONALITÁ PSICOFARMACOLOGICA E PRATICA DI TRASFORMAZIONE

FABRIZIO OTTOLENGHI

Clinica Psichiatrica

CSM San Giovanni

Condizione umana e sofferenza mentale

Nella storia dell’umanità la sofferenza fisica e mentale sono sempre esistite e solo in tempi relativamente recenti sono state considerate in maniera separata.

Nell’antichità i rimedi per combattere le malattie non facevano molta distinzione sul versante su cui agire.

Origini remote della psicofarmacologia

“All'improvviso (Elena) gettò un farmaco nel cratere in cui si beveva; questa sostanza aveva il potere di calmare il dolore e la collera, di dissolvere tutti i mali; una dose nel cratere impediva, per una giornata, a chi l'aveva bevuta di versare una lacrima anche se avesse perduto il padre la madre, o se con i propri occhi avesse visto cadere sotto al bronzo un fratello o un amico”.

Omero: Odissea

Origini remote della psicofarmacologia

Questo farmaco di origine egiziana, secondo Omero, era quindi un formidabile atarassico.

Sempre nell'Odissea apprendiamo che Circe, la maga di Spagna, usava associazioni di droghe: polifarmacos.

Terapia psichiatrica pre-ippocratica

Prima di Ippocrate dominano i templi della salute diffusi in Grecia e in

tutto il bacino del Mediterraneo: a Epidauro, Smirne, Efeso, Pergamo e

anche nell'isola Tiberina di Roma i malati psichiatrici sono curati con

bagni, lievi purghe, musica, psicoterapia suggestiva, il tutto

guidato da un sacerdote che, interpretando il sogno del

paziente, stabilisce la cura: l'uso di piccole dosi di oppio e la

suggestione del luogo, del tempio, della grande via sacra, lo

stupore del bosco sacro e soprattutto le numerose lapidi

votive che erano murate nel tempio impressionano il

paziente, quasi sempre di tipo nevrotico.

Terapie fisiche nell’età classica

ElleboroPurgheSalassiOppio

Bagni freddi o caldi Theriaca

Theriaca o Triaca

La parola Theriaca deriva dal vocabolo greco: "therion" (serpente), tale termine è quindi riferito a serpenti velenosi di non ben definita origine. L’elemento più curioso della preparazione sono i Trocisci di vipera, vale a dire carne di vipera dei Colli Euganei, femmina, non gravida, catturata qualche settimana dopo il letargo invernale, privata della testa, della coda e dei visceri, bollita in acqua di fonte salata ed aromatizzata con aneto, triturata, impastata con pane secco ,lavorata in forme tondeggianti della dimensione di una noce e posta ad essiccare all’ombra.

Altro componente fondamentale era l’Oppio, che doveva provenire rigorosamente da Tebe, in quanto di qualità superiore rispetto a quello Turco.

Altri ingredienti erano l’asfalto, il benzoino, la mirra , la cannella, il croco, il solfato di ferro, la radice di genziana, il mastice, la gomma arabica, il fungo del larice, l’incenso, la scilla, il castoro, il rabarbaro, la calcite, la trementina, il carpobalsamo, il malabatro, la terra di Lemno, l’opobalsamo, la valeriana et alia.

La melancolia

Santa Ildegarda, badessa del monastero di Bingen in Germania, vissuta nel XII secolo, riteneva che la melanconia fosse strettamente collegata al peccato originale e direttamente provocata dal diavolo; contro tale condizione consigliava dei rimedi, considerati espressione della benevolenza divina, tratti dai tre regni della natura (ad esempio, un preparato in cui erano mescolati: sangue, malva, olio d’oliva e aceto).

Il termine psicofarmacologia compare per la prima volta nel 1548 in un testo di Reinhard Lorich, gesuita, professore di eloquenza e di teologia

Lo psichiatra francese Moreau de Tours nel 1845, dopo aver sperimentato l’effetto dell’haschich, ipotizzò che l’effetto biologico che lo provocava fosse analogo a quello che induce sensazioni simili per ragioni naturali. Ufficialmente il termine psicofarmacologia compare solo nel 1960 in un lavoro di Ross e Cole intitolato Psychopharmacology.

Evoluzione delle istituzioni psichiatriche e loro paradigmi ( D. Napolitani)

Totem, tabù e psichiatria (M. Mari)

Il TOTEM: Ente aggregante che sancisce un'appartenenza, simbolizza un'identità, contiene un senso per la tribù.2) La TRIBU': produce il totem sopravvive finchè il totem le da un senso ed ha ruoli discriminati al suo interno. Questi ruoli vengono mantenuti e delimitati tramite le leggi ed i tabù3) I TABU': sanciscono esplicitamente le regole, implicitamente le sanzioni. Trasgredirli significa sperimentare la non appartenenza, la perdita di senso, la perdita di identità

L'EVOLUZIONE DEL"TOTEM PSICHIATRICO”

Un tempo il manicomio con le sue mura e le sue pratiche segnava il margine, la linea di discrimine tra la follia e la psicologia della vita quotidiana. In tal senso quel muro rappresentava un totem ossia un ente contemporaneamente simbolo della tribù e sede dell'identità della stessa, contemporaneamente contenitore di significato e fonte di significato.

Il manicomio era il luogo di deposito dell'identità della "tribù psichiatrica" che tramite esso articolava i suoi ruoli e le sue leadership (il matto e il sano, il ricoverato, i familiari, gli infermieri, i medici, il direttore), le sue regole ed i suoi tabù (la legge per entrare, le leggi interne, soprattutto non oltrepassare il muro).

Quel muro era la sede da cui partire per ogni reale analisi della situazione, senza prenderlo in esame ogni intervento risultava terapeuticamente scarsamente efficace.

L'EVOLUZIONE DEL"TOTEM PSICHIATRICO”

Dopo la comparsa degli psicofarmaci il significato

progressivamente abbandona il muro verso una sua pratica interna:

la farmacoterapia. In tal modo il totem (muro di cinta) perde il suo

senso, non è più così pregnante come in precedenza e non da più

senso ossia non è più così identificante come in era pre-

farmacologica.

Il "totem muro" verrà attaccato e distrutto fino all'atto formale,

noto in tutto il mondo, della cosiddetta "legge 180". Il tabù diviene

ora trasgredibile, il muro può essere dapprima abbattuto poi

progressivamente oltrepassato…

.

L'EVOLUZIONE DEL"TOTEM PSICHIATRICO”

Nasce un nuovo totem: la farmacoterapia ed il reparto di Diagnosi e

Cura. Questi raccoglieranno la funzione discriminante che un tempo

era quella del muro: i pazienti in trattamento farmacologico e gli

altri, il membro della famiglia che assume medicine e chi si

preoccupa di somministrargliele.

CENNI STORICI SULLA PSICOFARMACOLOGIAMODERNA

La data d'inizio della psicofarmacologia viene fissata al 1952, quando gli psichiatri francesi Delay e Déniker utilizzarono la clorpromazina da sola nel trattamento di 40 casi di psicosi acuta, con risultati positivi.

La prima benzodiazepina, il clordiazepossido viene sintetizzata nel 1947 ma utilizzata solo nel 1958; al 1949 risale l'impiego del litio negli stati maniacali e nelle schizofrenie e nel 1950 si giunge alla sintesi della clorpromazina. Il farmaco fu chiamato Largactil e venne utilizzato dapprima in anestesia, dal chirurgo e farmacologo Henry Laborit (3). Laborit coniò il termine neurolettico per indicare l'azione di indifferenza e disinteresse verso l'ambiente indotta da questa sostanza, oltre che la capacità di deprimere il livello della tensione nervosa e il tono neurovegetativo (4); questa azione fu chiamata anche neuroplegica o ganglioplegica.

L'azione dei neurolettici è stata anche così descritta: uno stato di sonnolenza che per le dosi più alte può giungere al sonno, da cui il paziente può però venire richiamato con facilità. Quando la sonnolenza scompare il paziente appare normale ed è in grado di svolgere compiti applicativi, anche se non prende iniziative, non pone domande e non dimostra preoccupazioni o preferenze (5).

CLASSIFICAZIONE CLINICA

DELAY

PSICOLETTICI

PSICOANALETTICI

PSICODISLETTICI

PSICOLETTICI

IPNOTICI

TRANQUILLANTI MINORI O ANSIOLITICI

TRANQUILLANTI MAGGIORI O NEUROLETTICI

PSICOANALETTICI

STIMOLANTI DELL’UMORE O ANTIDEPRESSIVI

STIMOLANTI DELLA VIGILANZA O NOOTROPI

PSICODISLETTICI

ALLUCINOGENI THC, MESCALINA, LSD

STUPEFACENTI MORFINA, EROINA, COCAINA, ECSTASY

INEBRIANTI ALCOOL, SOLVENTI, COLLE

CLASSIFICAZIONE PSICOFARMACI

CLINICA

FARMACOLOGICA

CHIMICA

CLASSIFICAZIONE ATC

La classificazione ATC raggruppa i farmaci in base all’organo o sistema in cui agiscono (A), all’azione terapeutica che svolgono (T) ed alla composizione chimica (C)

Classificazione ATC

Psicofarmaci e sintomi bersaglio

Connessione corretta tra due neuroni.

Durante lo sviluppo , assoni provenienti da parti

del tutto differenti del cervello vengono

adeguatamente diretti sui loro appropriati dendriti

bersaglio.

• In questo caso, la formazione delle sinapsi è mal indirizzata, risultando in una connessione errata.

• Questo potrebbe condurre a errati trasferimenti di informazioni, a comunicazioni neuronali confuse, e ad incapacità dei neuroni a funzionare; è stato postulato che tale meccanismo sia coinvolto nella schizofrenia, nel ritardo mentale e in altri disordini neuroevolutivi.

Connessione errata tra due neuroniLa figura illustra in modo semplice quello che potrebbe essere un

meccanismo patologico nei disordini neuroevolutivi.

5--52 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Frontal Cortex Mood

5--53 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Basal Ganglia OCDAkathisia/Agitation

5--54 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Limbic Anxiety

5--55 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Hypothalamus Appetite/bulimia

5--56 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Sleep Centers Insomnia

1. Inibizione della ricaptazione

2. Blocco recettoriale

3. Inibizione enzimatica

Classificazione psicofarmaci

ANSIOLITICIANTIDEPRESSIVIANTIPSICOTICIREGOLATORI DELL’UMORE

RELAZIONE DOSE-RELAZIONE DOSE-EFFETTOEFFETTO

L’intensità dell’effetto prodotto da un L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale alla dose farmaco è proporzionale alla dose

somministratasomministrata

Dalla dose all’effettoDalla dose all’effetto

DoseDose EffettoEffetto

Concentrazione al Concentrazione al sito d’azionesito d’azione

Farmacocinetica Farmacodinamica

Parametri dose-effettoParametri dose-effetto

PPOTENZA:OTENZA: La sensibilità di un organo/ tessuto La sensibilità di un organo/ tessuto a un farmaco (influenzata dalla a un farmaco (influenzata dalla dose) dose)

EEFFICACIAFFICACIA::

Il massimo effetto ottenibile Il massimo effetto ottenibile con un farmaco (indipendente con un farmaco (indipendente dalla dose)dalla dose)

0

20

40

60

80

100

0 200 400 600 800

Curva dose-effettoCurva dose-effetto

%% e

ffet

toef

fett

o

DoseDoseDEDE5050

Max effettoMax effetto

EFFICACIA

POTENZA

Agonisti e antagonistiAgonisti e antagonisti

AGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore produce una risposta AGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore produce una risposta

ANTAGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore ANTAGONISTA = farmaco che interagendo con un recettore nonnon produce da produce da solo alcuna risposta ma modifica l’interazione dell’agonista (endogeno o esogeno) solo alcuna risposta ma modifica l’interazione dell’agonista (endogeno o esogeno) con il recettore diminuendone la rispostacon il recettore diminuendone la risposta

Farmacoagonista

Farmacoantagonista

Agonista endogeno(ormone,

neurotrasmettitore, ecc.

Interazione agonista-recettoreInterazione agonista-recettore

Agonista Recettore

Interazioneagonista-recettore

Meccanismo “chiave-serratura”

Dose

Eff

etto

0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Agonista parziale B

Agonista pieno

Agonista parziale A

AGONISTI PIENI E PARZIALI

0

20

40

60

80

100

70 80 90100 200 300

Effetti terapeutici e tossiciEffetti terapeutici e tossici

Log DoseLog Dose

% % RispostaRisposta

Effetto Effetto terapeuticoterapeutico Effetto Effetto

tossicotossico

DEDE5050

DTDT5050

INDICE TERAPEUTICO DI UN INDICE TERAPEUTICO DI UN FARMACOFARMACO

DE50 / DT50

I soggetti differiscono tra loroI soggetti differiscono tra loro

nelle risposte ai farmaci:nelle risposte ai farmaci:

Buona efficaciaBuona efficacia

Efficacia scarsa o nulla Efficacia scarsa o nulla

Reazioni avverseReazioni avverse Pitagora (~510 A.C.): Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri),“Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le mangiato le

fave, si ammalano” fave, si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;(‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X; >200 milioni nel mondo,>200 milioni nel mondo, ).).

POLIMORFISMO GENETICO

Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi…

…tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico…

Trattare: ““rresponders” e soggetti non predisposti a tossicità

soggetti con la stessa diagnosi

Non trattare: “non-responders”

e “toxic-responders”

FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo).  FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo).

FARMACOECONOMIA

L’analisi costo-efficacia è uno strumento che può essere utilizzato per valutare il costo di un intervento sanitario (farmaco, dispositivo medico come pure quant’altro che attiene alla interventistica sanitaria sia terapeutica che preventiva) in rapporto alla sua efficacia.

Il disegno dell’analisi costo-efficacia è di tipo incrementale e consiste nel valutare il costo aggiuntivo e l’efficacia aggiuntiva che un intervento innovativo apporta in confronto con il precedente intervento riconosciuto come standard.

.

FARMACOECONOMIAObiettivi

La descrizione e l'analisi dei costi e delle conseguenze delle terapie farmacologiche riguardo ai sistemi sanitari ed alla società;

Il confronto tra i costi (risorse impiegate) e gli effetti delle terapie basate sull'utilizzo di farmaci;

Il giudizio di opportunità e di convenienza di un trattamento farmacologico nei confronti delle strategie alternative possibili: preventive e/o curative;

Lo sviluppo e la standardizzazione di strumenti per contribuire a decidere quando e come intervenire, al fine di identificare modalità realmente più vantaggiose per il paziente e per la società.

NNT (numero necessario da trattare per

ottenere un esito)

Stima del numero di pazienti da sottoporre al trattamento per ottenere una unità di vantaggio rispetto al trattamento di confronto o, in parole semplici, quanti pazienti trattare perché uno di essi ne tragga beneficio. NNT è calcolabile in ogni trial i cui esiti siano espressi da risultati binari (guarigione/malattia, sopravvivenza/morte, ecc.).Un trattamento è tanto più efficace quanto più basso è NNT

QALY

QALY (quality adjusted life year: anno di vita guadagnato ponderato per la qualità della vita), misura che tiene conto non tanto del numero degli anni di vita guadagnati, quanto della qualità della vita.

Studi caso-controllo

In questo tipo di studi si valuta un gruppo con una

malattia o condizione ("casi") rispetto a un altro gruppo di

persone della stessa popolazione che non hanno quella

malattia o condizione ("controlli").

Uno studio caso-controllo serve per identificare rischi e

tendenze e suggerisce alcune cause possibili della malattia.

Studi di fase I,II, III o IV

Per lo studio di nuovi farmaci vengono utilizzati una sequenza di studi clinici:

gli studi di fase I (uno) valutano gli effetti tossici sugli esseri umani. Sono solitamente piccoli, senza gruppi di controllo;

gli studi di fase II (due) valutano il beneficio terapeutico - solitamente facendo partecipare poche centinaia di persone e di solito usando un gruppo di controllo, ma non sempre;

gli studi di fase III (tre) confrontano il nuovo trattamento contro il trattamento standard (o placebo) - tipicamente uno studio clinico randomizzato e controllato;

gli studi di fase IV (quattro) monitorano i nuovi trattamenti nella comunità.

Studio aperto

E' uno studio non-in-cieco (non-mascherato) dove

ognuno (paziente, medico e chi analizza i dati) conosce

quale farmaco si sta usando e a quale dose.

Studio clinico controllato e randomizzato

In uno studio clinico controllato, i partecipanti sono assegnati in modo casuale (randomizzato) a ricevere il trattamento sperimentale o il trattamento di controllo.

Quando gli studi randomizzati sono condotti in modo appropriato, l'effetto dei trattamenti può essere studiato in gruppi di persone che sono: (1) simili all'inizio e (2) trattati allo stesso modo, eccetto che per l'intervento in studio.

Quindi qualsiasi differenza vista alla fine nei gruppi può essere attribuita esclusivamente al trattamento, e non a errori sistematici o al caso.

Studio cross over

Uno studio dove ciascuno dei gruppi di soggetti sarà

sottoposto a ciascuno dei trattamenti in studio, ma in un

ordine casuale: cioè i soggetti cominceranno con

trattamento e successivamente proveranno anche l'altro

Studio osservazionale

Un'intervista o uno studio non-sperimentale.

I ricercatori indagano e riferiscono su cosa sta accadendo,

senza deliberatamente intervenire nel corso degli eventi.

Spesa farmaceutica nazionale2004/2005 ( Classe A)

Spesa farmaceutica nazionale2004/2005 ( Classe C)

Testi di psicofarmacologia

Psicofarmacologia essenziale. Guida alla prescrizione Stahl Stephen M., Centro Scientifico 2006 € 49,00 Psicofarmacologia vol. 1-3 Schatzberg Alan F.; Nemeroff Charles B., Centro Scientifico 2006 € 72,00 Elementi di psicofarmacologia per psicologi Rovetto Francesco, Franco Angeli 2004 € 20,50 Interazioni tra farmaci. Gli psicofarmaci. Una valutazione della loro rilevanza clinica Garattini Silvio; Nobili Alessandro, Selecta Editrice 2003 € 23,00