Poliendocrinopatie autoimmuni

Emanuele Bosi

Corso di Endocrinologia e Malattie del RicambioUniversità Vita-Salute San Raffaele

Anno Accademico 2009-2010

Poliendocrinopatie autoimmuni

Definizione:

• Condizioni morbose in cui coesistono due o più disordini endocrini autoimmuni

Poliendocrinopatie autoimmuni

Ghiandole bersaglio ed endocrinopatie potenzialmente coinvolte:

Paratiroidi IpoparatiroidismoTiroide Ipotiroidismo

Ipertiroidismo da m. di BasedowIsole pancreatiche Diabete di tipo 1Corteccia surrene AddisonGonadi Ipogonadismo

Menopausa precoceIpofisi Ipopituitarismo, diabete insipido

Poliendocrinopatie autoimmuni

Altri bersagli non endocrini potenzialmente coinvolti e relative sindromi:

Mucosa gastrica Gastrite atrofica, anemia perniciosaMucosa intestinale Malattia celiacaCute Vitiligine, dermatite erpetiformeCapillizio, peli Alopecia (areata e totale)Fegato Epatite cronica autoimmunePiastrine Porpora trombocitopenica idiopaticaRecettore acetilcolina Miastenia graveNeuroni GABA-ergici Stiff-man syndrome

Poliendocrinopatie autoimmuniTipo I Tipo II

Ipoparatiroidismo* Addison**Addison* Diabete tipo 1**Candidiasi mucocutanea* Ipotiroidismo o ipertiroidismo**Epatite cronica autoimmune Celiachia, dermatite erpetiformeAlopecia, vitiligine Alopecia, vitiligineGastrite atrofica Gastrite atroficaAnemia perniciosa Anemia perniciosa

Miastenia grave, stiff-man syndrome

*bastano 2 per diagnosi **Addison + diabete o tireopatia per diagnosi

Poliendocrinopatie autoimmuni:caratteri distintivi

Tipo I Tipo II

Ereditarietà: Autosomica recessiva Poligenica

Geni associati: AIRE HLA-DR3, DR4

Sesso: M = F F > M

Età: infantile o giovanile adulta

Candidiasi: SI NO

Ipoparatiroidismo: SI NO

Diabete tipo 1: raro frequente

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1

APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy

Gene responsabile:

- AIRE (autoimmune regulator)

- Cromosoma 21.q22.3

- Malattia associata a diverse mutazioni del gene

(Arg257, Lys83, ecc.)

- AIRE è un fattore di trascrizione essenziale nello sviluppo

della tolleranza immunitaria

Frequenza:

- rara (alcune centinaia di casi riportati in letteratura)

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1

APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy

Clinica:1 Candidiasi mucocutanea: 100%2 Ipoparatiroidismo: 79%3 Addison: 71%- 1+2+3: 51%- Ipogonadismo: 60 F; 14% M- Ipoplasia smalto dentale 77%- Alopecia, Vitiligine 29%, 13%- Malassorbimento 18%- Anemia perniciosa 13%- Epatite cronica attiva 12%- Ipotiroidismo, diabete di tipo 1 4%, 4%

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo II

Clinica:

- Addison 100%

- Tireopatie AI 69%

- Diabete tipo 1 52%

- Vitiligine 5%

- Ipogonadismo 4%

Poliendocrinopatie autoimmuni: altri tipi

Associazioni tra diversi disordini autoimmuni:

Diabete di tipo 1 100%- tireopatie AI 10%- celiachia 8%- addison <1%

Tireopatie AI- gastrite atrofica 30%- diabete di tipo 1 1-3%

IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy X-linked syndrome)

Geneticamente determinata: X-linked recessiva, mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria

Malattia neonatale, fenotipo clinico: - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile

associata ad anticorpi anti-enterociti- diabete neonatale autoimmune con GADA e

IAA e insulite linfocitariafrequentemente letale a causa della enteropatia

Poliendocrinopatie autoimmuni: sindromi rare

POEMS: Plasma cell dyscrasia, polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes con diabete e ipogonadismo

Kearns-Sayre syndrome: malattia neuromuscolare oculocraniosomatica con endocrinopatie (ipoparatiroidismo, ipogonadismo, ipopituitarismo, diabete)

DIDMOAD, Wolfram syndrome: diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica, sordità neurosensoriale.

Criteri per la Definizione di Malattia Autoimmune

• presenza di autoanticorpi• associazione con altre malattie autoimmuni• associazione con alleli MHC (HLA)• infiltrazione linfocitaria degli organi bersaglio• risposta alla immunosoppressione• modelli animali di malattia autoimmune

Ruolo degli Autoanticorpi

• Effettori del danno patogenetico

• Marcatori di malattia

• Marcatori del rischio di malattia:

test di screening per predizione

• Monitor e predittori dell’ evoluzione clinica

Malattie autoimmuni organo-specifiche (endocrine e no): markers autoanticorpali esistenti

Ghiandole bersaglio marker (anticorpi anti-):Paratiroidi NO

Tiroide TPO, tireoglobulina, recettore TSH

Isole pancreatiche ICA, GAD, IA-2, insulina, ZnT8

Corteccia surrene 21 idrossilasi

Gonadi Cellule steroidi producenti (17 idrossilasi)

Ipofisi NO

Mucosa gastrica PCA (H+/K+ ATPasi), fattore intrinseco

Mucosa intestinale Endomisio (transglutaminasi)

Cute NO

Capillizio, peli NO

Fegato LKM, muscolo liscio, mitocondrio

Piastrine Piastrine

Neuroni colinergici Recettore acetilcolina

Neuroni GABA-ergici GAD

NATURAL HISTORY OF DESTRUCTIVE AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES

GENETICSUSCEPTIBILITY

ONGOINGAUTOIMMUNITY

CLINICALDISEASE

RECURRENTAUTOIMMUNITY

100%

10%

ETIOLOGICAL FACTORSPRIMARY PREVENTION

ANTIBODY SCREENINGSECONDARY PREVENTION

HORMONE THERAPY

TRANSPLANTATION GENE THERAPY

EN

DO

CR

INE

CE

LL

S

Screening

Definizione:Applicazione a tappeto di una procedura

diagnostica in soggetti non affetti, ma potenzialmente a rischio

Finalità:• Diagnosi precoce• Predizione• Prevenzione secondaria

Screening: criteri da soddisfareLa malattia che si intende identificare deve avere un certo peso nella

popolazione oggetto dello screening

La storia naturale della malattia deve essere ben conosciuta e caratterizzata da una lunga fase di latenza preclinica

La procedura di screening deve possedere delle caratteristiche di performance accettabili, identificando la malattia ad uno stadio molto precoce con una proporzione minima di falsi positivi e falsi negativi

Deve esistere un trattamento per la malattia

La identificazione precoce deve comportare un miglioramento della prognosi

Devono essere chiari costi, fattibilità e accettabilità

Screening: criteri da soddisfare Diabete tipo 1 Celiachia M

Tiroidee

1 peso nella popolazione

familiari +++ ++ ++

generale infantili ++ ++ -

generale adulta + +/- +++

2 lunga fase di latenza preclinica +++ ++ +++

3 test di screening + + +

4 trattamento per la malattia + + +

5 miglioramento della prognosi + +++ ++

6 costi, fattibilità e accettabilità + + +

Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio

Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia?

VALORE PREDITTIVO

Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione?

SENSIBILITA’

Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio

TEST DI SCREENING

Markers autoanticorpali del diabete di tipo 1

Prevalenza all’ esordio

• ICA 80-90%• anti-GAD 80-90%• anti-IA2 60-75%• anti-insulina (IAA) 30-50%

Studio Familiare Prospettico San Raffaele

Screening per ICA, GADA, IA-2A,

IAA in familiari di I° grado di pazienti

con diabete di tipo 1 e successivo

follow-up fino a 10 anni

ANTIBODY PREVALENCES N ICA GADA IA-2A IAA

RELATIVES 806 24 (3.0%) 41 (5.1%) 17 (2.1%) 31 (3.7%)

- parents 470 9 (1.9%) 15 (3.2%) 6 (1.3%) 12

(2.6%)

- siblings* 336 15 (4.4%) 26 (7.7%) 11 (3.3%) 19

(5.4%)

PROBANDS 97 76 (78%) 70 (72%) 46 (47%) 36

(37%)

NUMBER OF ANTIBODIES

N >1 Ab 1 Ab only > 2 Ab

RELATIVES 806 85 (10.5%) 70 (8.7%) 15 (1.9%)

PROBANDS 97 86 (88.6%) 10 (10.3%) 76 (78.3%)

RISCHIO DI DIABETE DI TIPO 1 ENTRO 7 ANNI IN

PARENTI DI I° GRADO DI PAZIENTI AFFETTI

%Rischio (95% C.I.)

0 Ab 0

1 solo Ab 1.6 (0-4.6)

> 1Ab 13.2 (0.5-25.9)

> 2 Ab 83.3 (41.6-100)

Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio

Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia?

VALORE PREDITTIVO: 83%

Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione?

SENSIBILITA’: 77%

Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio

TEST DI SCREENING: GADA+IA-2A+IAA (+ICA)

Screening anticorpale per il diabete di tipo 1

Vantaggi:

- sensibilità e valore predittivo elevati

- invasività e costi contenuti

- test miniaturizzabili e in prospettiva automatizzabili

Svantaggi:

- indicativo di un processo autoimmune già avviato

Da chiarire:

- quando e quante volte nel tempo deve essere eseguito