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SINDROMI CARATTERIZZATE DA IMPEGNO PLURIDISTRETTUALE E DA AUTOIMMUNITA’

ANTINUCLEARE.

LE MANIFESTAZIONI DI CIASCUNA DELLE LOCALIZZAZIONI POSSONO REALIZZARSI

CONTEMPORANEAMENTE IN TEMPI DIVERSI

CONNETTIVITI

MALETTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

CONNETTIVITI

MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

Tappe Storiche

Klemperer et al. (1942)

Banks et al. (1941)

Hargraves (1948)

ANA-IF (1960)

scaricato da www.sunhope.it

Banks M.B.: Is there a common denominator in scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus erythematosus,the Libman-Sacks syndrome and periarteritis nodosa?

N. Engl.J.Med.1941;225:433

Klemperer P., Pollack A.D., Bauer G.:

Diffuse collagen disease: acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma.

JAMA 1942;119:331

CONNETTIVITI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE

SLE

SSc

DM-PM

SJOGREN

(PAN)

Altre


LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

SINDROME VARIABILE

CON

ATTIVITÀ B-LINFOCITARIA POLICLONALE

AUTOIMMUNE

CONDIZIONANTE

QUADRI CLINICI DIVERSI

Epidemiologia

M/F 1/10

Picco Età fertile

Prevalenza

Caucasici

Asiatici

Afro-Caraibici

15-67/100,000 abitanti

20.3/100,000

48.8/100,000

207/100,000

Incidenza 1.8-7.6/100,000/anno


CRITERI CLASSIFICATIVIACR 1982

6. Sierosite

7. Nefropatia

8.Disturbi neurologici

9. Alterazioni ematologiche

10.Alterazioni immunologiche

11.ANA

1. Rash malare

2. Lupus discoide

3. Fotosensibilità

4. Ulcere orali

5. Artrite


ALTRE MANIFESTAZIONI

Dermatiti-Alopecia

Jaccoud

Osteonecrosi asettica

Deficit cognitivi

Ipocomplementemia

Febbre – Perdita di peso –Astenia

Polmoniti

Raynaud’s Flebiti

Sindrome da ab antifosfolipidi Aborti ricorrenti

Livedo reticularis

AUTOANTICORPI IN SLE

SS-A

SS-B

PCNA

Altri

ANA 99%

dsDNA

Istone

Sm

RNP


Target Antigen Approximate Frequency

Nuclear antigens 99

dsDNA 70

Sm 38

RNP (U1-RNP) 33

Ro (SSA) 49

La (SSB) 35

Phospholipids 21

Ribosomal P 10

AUTOANTIBODIES ASSOCIATED WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS


Substrato genetico + Fattori esogeni

Assetto ormonale

TH

IR II Iperattività B

TS

Autoanticorpi

IC defict della clearance

Immunoreazioni di tipo III

+

-

FATTORI ETIOLOGICI

A. Rahman et al.: N Engl J Med 2008; 358: 929-39


Quadro clinico

Estremamente polimorfo.

Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.

Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.


Manifestazioni generali

Astenia: presente in oltre l’80% dei casi.Febbre, non infettiva.

Manifestazioni cutaneeLesioni specifiche

Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bolloseLesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformiLesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus

Lesioni non-specificheVascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere croniche, gangrena periferica, noduli Lesioni orali, mucoseAlopecia non cicatriziale, frontale o diffusaPanniculiteLesioni orticarioidiSclerodattiliaAnomalie pigmentarieCalcinosi cutanea


Lupus cutaneo acuto generalizzato


Lupus discoide


Lupus discoide: impegno del cuoio capelluto con alopecia cicatriziale

Lupus subacuto,variante anulare


Vasculite cutanea

Livaedo reticularis


Manifestazioni muscoloscheletriche

Artrite: tumefazione modesta a carico dei tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi deformità (artrite di Jacoud)

Miopatia : può essere secondaria alla flogosi articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad una infiammazione delle fibre muscolari.

Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress secondaria a molte malattie reumatiche.

Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee


Impegno renale nel LES

La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l’80% nelle diverse casistiche

Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica

E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)

Importante fattore prognostico

La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES

Classificazione WHOQuadro clinico associato

Classe I: glomeruli normali Assenza di alterazioni

Classe II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario

Classe III: gn proliferativa focale

Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinarioRara la alterazione della funzione renale

Classe IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale

Classe V: gn membranosa Sindrome nefrosica.Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione

Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale


Glomerulonefrite proliferativa diffusa

La evoluzione clinica della glomerulonefrite proliferativa diffusa presenta una grande variabilità tra pazienti, nonostante apparenti somiglianze relativamente a variabili epidemiologiche, cliniche, sierologiche ed istologiche

Mesangial proliferative glomerulonephritis. Light micrograph of a mesangial glomerulonephritis showing segmental areas of increased mesangial matrix and cellularity (arrows).


Manifestazioni neuropsichiatricheManifestazioni neurologiche

1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi2. Convulsioni3. Accidenti cerebrovascolari, ictus4. Mielite trasversa5. Multinevriti

Manifestazioni psichiatriche1. Psicosi2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da

delirio, instabilità emotiva, riduzione della memoria3. Disturbi neurocognitivi

SierositiPossono presentarsi come pleurite, pericardite, peritonite.

La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50% dei casi.

I versamenti sono generalmente modesti.

La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei casi circa; talvolta può divenire cronica.


Manifestazioni a carico dell’apparato respiratorio

Pleurite(Polmonite lupica acuta)(Polmonite interstiziale cronica)(Ipertensione polmonare)(Emorragia polmonare)

Manifestazioni cardiache

Pericardite Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks):endocardite verrucosa non batterica che raramente produce delle alterazioni emodinamicamente significative.

Coronaropatie: aterosclerosi accelerata vasculite coronarica

Miocardite


Manifestazioni ematologicheAnemia: anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), anemia emolitica a patogenesi autoimmuneLeucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti.Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici.Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-piastrine, ma anche elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.

Manifestazioni gastrointestinali

Vasculite mesentericaMalattie infiammatorie dell’intestinoMorbo celiaco


Quando sospettare un lupus sistemico

Poliartrite simmetricaCitopenieDermatitiGlomerulonefriteFebbreASSOCIAZIONE DI REPERTI A CARICO DI ORGANI/APPARATI DIVERSI

ITER DIAGNOSTICO

ANAANTICORPI MARCATORI


ATTIVITÀ

DANNO

DEFICITFUNZIONALE

CRITERI PER ATTIVITÀ

C3, C4 C3d, C4d

Anti-dsDNA

ECLAM

Set di Criteri LACC

Altri


TERAPIA MODULATA AL SINGOLO PAZIENTE

NSAIDS

Cortisonici

Antimalarici

MTX

Ciclofosfamide

γ-Globuline

Terapie sperimentali

SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI

Sindrome caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose e aborti spontanei in

pazienti con presenza nel siero di anticorpi anti-fosfolipidi a titoli medio-alti


Caratteristiche demografiche

Colpisce principalmente giovani donne

Può essere PRIMITIVA o SECONDARIA

E’ primitiva nel 50% circa dei casi

Esordisce (primo evento trombotico) tra i 30 ed i 45 anni

Una poliabortività può realizzarsi in pazienti più giovani

APS primaria In assenza di altre evidenze di laboratorio e cliniche di altra patologia

APS secondaria 1. Malattie autoimmuni sistemiche:

Lupus eritematoso sistemico

Sindrome di Sjogren

Vasculiti

Artrite reumatoide

2.Neoplasie


MANIFESTAZIONI CLINICHE

Tutte sostenute da trombosi venose e/o arteriose e/o del microcircolo in qualsiasi distretto

episodiche ed a volte imprevedibili.

MANIFESTAZIONI CLINICHEostetriche

Poliabortività

Perdita fetale

Parti pretermine

Ritardo di accrescimento

Aumentata incidenza di complicanze materne: gestosi, eclampsia (25% dei casi)


MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

Corea

Epilessia

TIA/ ictus

Emicrania/cefalea intrattabile

Mielite trasversa (rara)


MANIFESTAZIONI CUTANEE

Livaedo reticularis

Ulcere cutanee

Livaedo reticularis


Ulcere cutanee in un paziente con anticorpi anti-fosfolipidi


MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE

Piastrinopenia

Anemia emolitica: osservata nel 10% dei pazienti in una casistica costituita da 1000 pazienti seguiti per un periodo di 7 anni

ALTRE MANIFESTAZIONI Trombosi venose

Trombosi venosa profonda agli arti inferiori

Trombosi della cava, della porta, della vena epatica, splenica, delle vene renali, mesenteriche

Tromboembolia polmonare

Trombosi della vena retinica


ALTRE MANIFESTAZIONITrombosi arteriose

Trombosi dell’arteria renale, epatica, splenica, mesentericaTrombosi dell’arteria retinicaTrombosi delle arterie ossee (necrosi avascolare)

CRITERI CLASSIFICATIVIClinical Criteria

1. Vascular thrombosisOne or more clinical episodesf of arterial, venous, or small vessel thrombosis in any tissue or organ.

2. Pregnancy morbiditya) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus

at or beyond the 1oth week of gestation, orb) One or more premature births of a morphologically normal neonate

before the 34th week of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia, or recognized features of placental insufficiency, or

c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.


CRITERI CLASSIFICATIVILaboratory Criteria

1. Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to thèguidelines of the International Society on Thrombosis and Hemostasis

2. Anticardiolipin antibody of immunoglobulin (Ig) G or IgMisotype in serum or plasma, present in medium or high titer (>40 GPL or MPL, or >99th percentile), on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA).

3. Anti-ß2-glycoprotein I antibody of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer >99th percentile) present on two or more occasions at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA.

CRITERI CLASSIFICATIVI

Definite antiphospholipid syndrome (APS) is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria are met. Classification of APS should be avoided if less than 12 weeks or more than 5 years separate the positive antiphospholipidanti-body test and the clinical manifestation. In studies of populations of patients who have more than one type of pregnancy morbidity, investigators are strongly encouraged to stratify groups of subjects according to a, b, or e above.


CRITERI CLASSIFICATIVInon diagnostici

71% sensibilità ( 29% falsi negativi)

98% specificità (2% falsi positivi)

MANIFESTAZIONI DI ESORDIO DELLA APSSPECIALISTI DI RIFERIMENTO

LIVAEDOABORTIVITA’ etc.DISORDINI NEUROLOGICITROMBOSI MAGGIORIALTERAZIONI EMATOLOGICHE

QUALSIVOGLIA (ALLA FINE)

DERMATOLOGOOSTETRICONEUROLOGO

MEDICO D’URGENZAEMATOLOGO

REUMATOLOGO


PATOGENESI“double hit hypothesis”

First Hit: azione procoagulante degli anticorpi antifosfolipidiSecond Hit: evento scatenante (e.g. infezioni, traumi, immobilizzazione etc.)

PATOGENESI“First Hit”

Induzione di resistenza alla proteina C attivata

Attivazione piastrinica produzione di TB2

Attivazione endoteliale espressione di TF

Attivazione del Complemento

Inibizione della funzione della β2 glicoproteina I

-inibitore dell’aggregazione piastrinica vWf-indotta

-attivatore del plasminogeno


“ PUNTI CALDI”

Quando ricercare la presenza di anticorpi antifosfolipidi

Quali test utilizzare

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi“sieronegativa”

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi“catastrofica”

Quale terapia utilizzare in pazienti con quadri clinici diversi


QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI?

I

Malattie autoimmuni sistemiche, in particolare il LES (in presenza di anemia emolitica o piastrinopenia)

Trombosi arteriose e/o venose prima dei 45 anni

Associazione di trombosi arteriose e venose

Episodi trombotici ricorrenti

Trombosi in distretti inusuali: vena retinica, vena porta, vena renale, circolo cerebrale

Aborti ripetuti, in particolare nel 2° o 3° trimestre di gravidanza o pre-eclampsia precoce (< 20 settimane di gestazione)

Trombocitopenie

Ulcere agli arti inferiori

Livedo reticularis

Anemia emolitica

Manifestazioni neurologiche quali ischemia cerebrale transitoria, mielite trasversa, corea, emicrania, deficit di memoria

QUANDO È NECESSARIO E GIUSTIFICATO RICERCARE GLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI?

II


QUALI TEST UTILIZZARE

Lupus anticoagulant (APTT; dVVR time)Anticorpi anticardiolipina (IgG; IgM) (ELISA)Anticorpi antiβ2glicoproteina I (IgG,IgM) (ELISA)

A. Tripodi: Lupus 2009; 18: 291-8

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SIERONEGATIVA

GA McCarty et al. Arthritis Rheum 2007

Presenza di manifestazioni cliniche consistenti con una diagnosi di sindrome anticorpi antifosfolipidiNegatività per tutti i test e tutti gli isotipi di anticorpi antifosfolipidi

POSSIBILE MECCANISMOanticorpi anti-fosfatidilserina e/o

anti-fosfatidiletanolamina


SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA

Cervera et al. Ann Rheum Dis 2005

Evidenza di impegno di 3 o più distrettiSviluppo delle manifestazioni simultaneo o nello spazio di una settimanaConferma istopatologica della presenza di occlusione dei piccoli vasi ( in almeno uno dei 3 distretti interessati)(Presenza di LAC o di anticorpi antifosfolipidi)

TERAPIA

Anticoagulanti

Aspirina

Cortisonici

Ciclofosfamide

Plasmaferesi

Profilassi degli aborti


PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

IdrossiclorochinaStatine

Anti-CD20Anti-GPIIb/IIIaInibitori della MAPK 38


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