Giuseppe Grandaliano UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto

Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche

Università di Foggia

Dipartimento Interaziendale Trapianti di Rene (DITRE)

Percorso Diagnostico-Terapeutico Assistenziale nel paziente con Sindrome

Emolitico-Uremica

Hemolytic uremic syndrome (HUS)

HUS is defined by: – thrombocytopenia,

–microangiopathic hemolytic anemia

–acute renal failure with elevated serum creatinine levels, low glomerular filtration rates, microscopic hematuria, and subnephrotic proteinuria

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

Toxins

Virus Drugs

Immunity

Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

Shiga Toxin-induced HUS

• Shiga toxin-induced HUS (Shiga-HUS) is the commonest TMA, most prevalent in children under the age of 5 years, with an annual incidence of 6 per 100,000

• It is characterized by severe thrombocytopenia, fragmentation hemolysis, renal failure, and hypertension. In extreme cases, the brain and other organs may be involved.

• The diagnosis depends on the detection of E. coli O157:H7 and other Stx-producing bacteria and their products in stool cultures

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

HUS in Italy: the transition from STEC O157 to O26

0,28

0,05

Three-years rolling average incidence of HUS in <15 years population (cases * 100 000), by

STEC serogroup

Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

SEU Pneumococcica L’infezione da Streptococco pneumoniae (Sp) è responsabile nei bambini del 5-15% di SEU.

La maggior parte dei pazienti con SpSEU presentano polmonite, una minoranza di casi meningite o entrambi

Le neuroaminidasi batteriche clivando l’acido N-acetilneuraminico dalle glicoproteine della superficie cellulare esporrebbe l’antigene di Thomsen-Friedenreich all’interazione con IgM preformate.

Recentemente si sostiene che il sito del legame del fattore H venga danneggiato dalle neuraminidasi batteriche, permettendo un’attivazione complementare incontrollata e il successivo danno endoteliale

Atypical HUS

• Cases of atypical HUS (aHUS) are rare, one-tenth as frequent as Shiga-HUS

• The first presentations are most of the time in children, including neonates, but may not occur until later in life

• About 20% are familial phenomena. Infections and pregnancy may trigger an acute episode

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

• The end-organ presentation is predominantly renal, but cardiac, neurologic, and more rarely large artery obstruction may occur

• The prognosis before recent treatment advances was poorer than for Shiga-HUS, with over half of cases progressing to end-stage renal failure and one quarter of patients dying of the disease

Atypical HUS

Richard JH et al. Mol Immunol, 2015, 31–42

Molecular basis of aHUS: imbalance between complement activators and regulators

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

Genetic abnormalities in aHUS

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

Classification of hemolytic uremic syndrome (HUS)

Noris M et al. Am J Kidney Dis, 2015, 359–375

Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports

Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015

Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports

Al-Nouri et al. Blood 125: 616-618, 2015

Paradigm for atypical Hemolytic Uremic Syndrome recurrence

Zuber et al Transplant Rev 27: 117-125, 2013

• TMA considerata una sindrome paraneoplastica ed associata più frequentemente a coagulazione intravascolare disseminata e sintomi polmonari.

• TUMORI SOLIDI: Gastrico, mammella, prostata, polmone e forme a partenza sconosciuta

• SISTEMA EMOPOIETICO: Linfomi e mielomi

• Nel 90% dei casi i tumori solidi sono metastatici

• PEX o plasma infusion poco efficaci, eccetto in SEU secondarie a carcinoma prostatico

• SEU presentazione tipica per carcinoma prostatico metastatizzato

Neoplasie

Lupus eritematoso sistemico

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Sclerodermia

Vasculiti

Patologie autoimmuni

Diagnosis 1st level

Thrombocytopenia

Microangiopathic anemia

Renal failure

Diagnosis 1st level

Atypical HUS

Secondary HUS STEC HUS

Diagnosis 2nd level

Clinical presentation

Characterization of bacterial infection

Identification of secondary HUS

Diagnosis 2nd level

Approccio clinico

Percorso diagnostico

Prelievi pre-trattamento

Studio fattori del complemento Complementemia C3-C4 e CH50 Fattore H Anticorpi anti fattore H MCP Fattore I Esami immunologici ANA, AntiDNA Scl 70 (Anti ENA) Anticorpi antifosfolipidi (Anti Beta2 glicoproteina 1 IgG/IgM, Anticardiolipina IgG/IgM)

Genetic diagnosis 3rd level

CFH, MCP, CFB, CFI

Combined mutations

Full analysis for mutations

in all 3 complement proteins

A rational system is required

expensive time-consuming

optimize the timely delivery of results

reduce the cost of screening

Kavanagh D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:591-6

Initial screen based on protein levels

normal levels

screening genes on the basis of their order of frequency of mutation detection

propose

CFH MCP CFI

ca. 30% ca. 10% 2 to 5%

CFH and CFI Levels

Factor H serum levels detect ca. 25% of patients with mutations

detect ca. 40% of patients with mutations

Factor I serum levels

neonates 170 to 397 g/ml

adults 242 to 759 g/ml

neonates 15 to 55 g/ml

Adults 39 to 100 g/ml

LOW

LOW

NORMAL

NORMAL

MCP Levels

PBMC FACS analysis

MFI in patients and family carriers of a heterozygous mutation should be approximately 50% of the normal range

blood compared with WT controls

FITC Anti-MCP

detect ca. 75% of mutations

LOW

quick and relatively cheap screening option for MCP mutations

100 tests 260 €

Screening strategy flow diagram

Regione Puglia

Diagnosi genetica

Policlinico di Bari

Score di gravità (Rose)

Terapia STEC-SEU/STEC Diarrea +

- Idratazione se non sovraccarico idrico

- Trattamento dialitico (Preferibile emodialisi convettiva/diffusiva continua)

- Antibioticoterapia: evitare chinolonici e sulfamidici (in vitro inducono upregulation STxs). Rifaximina 400mg x 2/die- Azitromicina

- Steroidi solo in caso di reazioni allergiche

- Rose’s score> o uguale a 4 tentare PEX (non schemi di intensità e durata trattamento)

- Rose’s score <4 Plasma infusion (20-25 ml/kg)

- Casi con coinvolgimento cerebrale e/o renale severo tentare breve ciclo Eculizumab (?)(Off label, cicli non codificati)

Terapia SEU atipica Rose’s score > o uguale a 4

- PEX (plasma exchange)

- Se plasma resistenza dopo 5 PEX o in casi particolari prima di 5 PEX avendo escluso secondarietà:

- Eculizumab e sospensione PEX

- Plasma resistenza: non significativa modificazione dei valori di piastrine, LDH, creatininemia

Rose’s score < 4

Plasma infusion (20 ml/Kg) e si valuta follow-up + rivalutazione Rose's score

Plasma Exchange

Lo scambio plasmatico è la terapia di 1° linea nell’aHUS.

Tutti concordano nell’utilizzare come liquido di scambio il plasma.

Il criosurnatant non sembra avere migliore efficacia rispetto al plasma.

E’ consigliabile scambiare di solito 1 volume plasmatico. In casi di notevole gravità clinica per le prime procedure si possono scambiare 1.5 volumi plasmatici/ procedura

Cadenza del trattamento: 1 seduta per 5 gg/settimana, poi 3 gg/settimana per 2 settimane poi a scalare (basarsi su andamento clinico).

Protocollo standard Eculizumab

- 900 mg/settimana per 4 settimane poi 1200 mg/quindicinale

- Vaccinazione tetravalente Neisseria Meningitidis + vaccino per serotipo B

- Amoxicillina/clavulanico o Ciprofloxacina per 15 gg

- Se non risposta clinico/laboratoristica valutazione CH50 per dosaggio attività farmaco e rivalutazione clinica

- Warning: Se presenza di anticorpi anti fattore H (titolazione) rivalutare approccio terapeutico

Terapia SEU atipica

Regione Puglia

1 CIR Policlinico Bari

4 PRN Foggia, Acquaviva, Lecce,

Tricase