ConnectiveTissueDiseases(CTD)

SystemicLupusErythematosus

(SLE) Polymyositis-Dermatomyositi

s(PM-DM)

SystemicSclerosis(SSc)

PrimarySjögren’sSyndrome(pSS)

MixedConnectiveTissueDisease

(MCTD)

PrimaryAntiphospholipidSyndrome

(APS)

RheumatoidArthritis(RA)

+ ALTERAZIONI DEL NETWORK CITOCHINICO e dei sistemi di modulazione (T-reg) della risposta imunitaria

•  Linfociti B •  Linfociti T autoreattivi •  Linfociti T regolatori •  APC

Immunità adattativa

•  Linfociti NK •  Monociti/macrofagi •  Toll Like Receptors

Immunità innata

anticorpo(C)-mediatacellulo-mediatacitochino-mediata

IMMUNOFLOGOSI

Alterazioniimmunologiche

Connettiviti:classificazioneS.I.R.1999

LupuseritematosoSindromisclerodermiche

VasculitisistemicheSindromediSjögren

ConnettivitiindifferenziateMiositi

Sindromidasovrapposizione(overlap)

SindromedaanticorpiantifosfolipidiPanniculitiPolicondriti

S.DISJÖGRENDEFINIZIONE

MALATTIAINFIAMMATORIASISTEMICAAPATOGENESIAUTOIMMUNE,LENTAMENTEPROGRESSIVA,ACARICOPREVALENTEMENTEDELLEGHIANDOLEESOCRINE(XEROSTOMIAEXEROFTALMIA)

UNINFILTRATOINFIAMMATORIOLINFOCITARIOSOSTITUISCEPROGRESSIVAMENTEILTESSUTOGHIANDOLAREDIMINUENDOLAPRODUZIONEDELLESECREZIONI

CARATTERISTICAPRODUZIONEANTICORPALE(Ro/SS-AeLa/SS-B)

S.DISJÖGRENEPIDEMIOLOGIA

PREVALENZA 0,5-3%RAPPORTOM/F 1/9ETÀDIINSORGENZA 40-50ANNI

HochbergMCetal.Rheumatology5thEd.2011MosbyElsevierDafniUetal.AnnRheumDis997;56:521-525.

1)Autoimmunitàinnescatadafattoriambientalisuunbackgroundgeneticosensibile2)Cronicizzazionedellareazioneautoimmunitaria

3)SviluppodiLesionitissutalicomeconseguenzadelprocessoinfiammatorioinatto

DaHochbergMCetal.Rheumatology5thEd.2011MosbyElsevier

S.DISJÖGRENMANIFESTAZIONICLINICHE

GHIANDOLARI

•  XEROSTOMIA•  XEROFTALMIA•  XEROSINASALE•  XEROSIDELLEVIEAEREE•  IPOCLORIDRIA•  INSUFFICIENZAPANCREATICA•  XEROSIVAGINALE

S.DISJÖGRENMANIFESTAZIONICLINICHE

EXTRA-GHIANDOLARI

• SISTEMICHE(Astenia,Faticabilità,Febbricola,Artromialgie)• ARTICOLARI(Artrite)•  CUTANEE (Cute Secca, Fenomeno di Raynaud, Porpora, EritemaAnulare)

• POLMONARI(XerosiMucosa,Interstiziopatia)•  GASTROINTESTINALI (Disfagia, Gastrite Atrofica, PancreatiteAcutaeCronica

• RENALI(Gmn,AcidosiTubulareDistale,CistiteInterstiziale)• ENDOCRINE(TiroiditeAutoimmune)

S.DISJÖGRENFOLLOWUP

IL6%PERANNODEIPAZIENTIAFFETTIDAS.DISJOGRENSVILUPPAUNLINFOMAMALIGNO

ILRISCHIODISVILUPPAREUNLINFOMAMALIGNOè44VOLTESUPERIOREAQUELLODELLAPOPOLAZIONENORMALE

LAPROLIFERAZIONEÈPREVALENTEMENTEACELLULEBEILTIPOUNLINFOMANONHODGKIN

LOSVILUPPOORIGINAPREVALENTEMENTEALL’INTERNODELLEGHIANDOLESALIVARIEDEILINFONODICERVICALI

Ruolo della terapia steroidea

Considerare eventuale associazione SSj e IC

RedflagsperilMedicodiMedicinaGenerale

Artromialgiepersistenti(caratteristicheinfiammatorie?)

FenomenodiRaynaud

Versamentoarticolarenontraumatico

Manifestazioniarticolariassociatea:

manifestazionicutanee

manifestazionioculari

Afte,uveite,KCS,vasculitecutanea

Testperautoimmunità(ANA,antiCCP,ecc.)

IndicidiFlogosi

A.Giammò.Whats’snew–Dolorepelvico-Torino14aprile2018

QUALI TRATTAMENTI ?

Nonavendocertezzesull’EZIOLOGIA…

Nonavendocertezzesull’EZIOLOGIA…

nonpossiamodisporreditrattamentiCAUSALI

Fibrosi

RiparazionedellabarrieraendotelialeStabilizzareimastocitiNeutralizzazionedell’infiammazione

neurogenaemodulazionedell’attivitàneurale

ControllodeldoloreAmpliareosostituirelavescica

CARDINIDELMECCANISMOFISIOPATOLOGICO

TAEGETDELLEATTUALITERAPIE

Nonesistonotrattamentichesianoefficaciintuttiicasi

1.  Trattamenticonservativi2.  Terapiafarmacologicaorale3.  Instillazioniendovescicali4.  Idrodistensionevescicale(+ev.TUR)5.  Trattamentinell’ambitodiprotocollisperimentali6.  Terapiachirurgicamaggiore

AlgoritmoterapeuticoApprocciomultimodaleProcederedallesoluzioniterapeuticheconservativeaquelleviavia

piùcomplesseedinvasive

TRATTAMENTICONSERVATIVI

Strategieconsigliatecomeprimoapproccio,voltecomplessivamenteamigliorarelaqualitàdellavitaedaumentarelacomplianceversolamalattiaeglialtritrattamenti.AnalgesicidabancoTerapiacomportamentale:neicasiincuiprevaleilsintomofrequenzarispettoaldolore.Riduzionedellostress:partecipazioneagruppidisupportoeaprogrammidiinformazioni(associazionedipazienti).Terapiafisica:biofeedbackemassaggiodecontratturantedelperineo.Modifichedelladieta:Nonvièalcunaevidenzacheavvaloriqualsivogliaregimedieteticorestrittivo.Ognipazientedevesperimentaresudiséicibicheaggravanolasintomatologia(evitare/ridurrebevandeacide,mirtillorosso,caffè,cibipiccantiedalcolici)“dietadieliminazione”.

AMITRIPTILINA(Laroxyl)Antidepressivoconnumerosieffetti(analgesico,stabilizzanteimastociti,azionesedativa,facilitanteilriempimentovescicale)Unicofarmacooraleconelevataraccomandazione(B)basatasustudiconsistenti(Evidenza2)PENTOSAN-POLI-SOLFATO(Elmiron-USA;Fibrase50-ITA)E’uneparinoidecheescretoinpiccolapartenelleurinereintegradellostratodeiglicosaminoglicani,stabilizzaimastociti,effettoantinfiammatorio(initaliaècommercializzatosoloperl’indicazioneanti-trombotica,anticoagulanteefibrinolitica).E’ilsolomedicamentooraleapprovatodallaFDAperilsintomodolorenellaCI.Moltostudiatomaconrisultatimoltocontroversiquindiilgradodiraccomandazioneesostanzialmentebasso.IDROSSIZINA(Atarax)Antistaminico.L’efficaciasembradimostratadadiversistudimanonconfermataintrialsvsplacebopercuinonpuòessereespressaunaraccomandazione.

TERAPIAFARMACOLOGICAORALE:3farmaciprincipali

Appropriatiperiqualiesisteundiscretolivellodievidenza

ANTIBIOTICIUtilizzo giustificato solo in caso di INFEZIONEURINARIA accertata dall’esamecolturale,nonesistealcunaevidenzachesuggeriscailloroutilizzoinassenzadiinfezioneaccertata.(Evidenza:4,Raccomandazione:D)

ANTIMUSCARINICI(Ossibutinina,Tolterodina,ecc.)

Utilizzogiustificatoincasodiriscontrodiunaconcomitanteiperattivitàdetrusorialeall’esameurodinamico.

Principiattivisomministrabiliperinstillazioneendovescicale

DimetilSulfossido(DMSO)az.antinfiammatoria,FDAapproved,LE2,RaccBAcidoialuronico40mgAcidoialuronico120mgAcidoialuronico+condroitinsolfatoCondroitinsolfatodisodioEparina(EparinaVister5000U/ML10ML)

TOSSINABOTULINICATIPOA(Evidenza:1,G.Racc:A)

NEUROMODULAZIONESACRALE(NMS)(L.Evidenza:1,G.Raccomandazione:B).TerapiaapprovatadallaFDAperaltrecondizionidisfunzionalidelpavimentopelvico.Pochistudisull’utilizzonellaICcheperòriportanoun’efficaciaincircail50%deipazientis.ttoseprevaleconPBS.Beneficio maggiore nei pazienti con prevalente dolore e disfunzione acaricodelpavimentopelvico.

Trattamentidariservareadambitisperimentali

Sonoincorsostudialfinediottenereunaevidenzaconclusivainmeritoall’efficacia

Prevede l’impiego dell’intestino per aumentare la capacità vescicale o sostituirlacompletamenteconunaderivazionecontinenteoincontinente.Invasiva,altotassodicomplicanzeemorbilitàDopouninizialebeneficioildolorepuòripresentarsisiaalivelloperinealesiaalivellodel neo-serbatoio a causa dellemodifiche instauratesi a livello del SNC. Descrittaanche la possibile comparsa di fenomeni infiammatori cronici a livello del neo-serbatoiosimiliaquellidellaCI.

Raricasiconsintomatologiaseveraerefrattariaatuttiglialtritrattamentieconcapacitàanatomicadellavescicaestremamenteridotta(<200mlinanest.)anchealfinedisalvaguardarel’altoapparatourinario.

Interventipocoraccomandatineiprotocolliterapeutici

Fibrosi

RiparazionedellabarrieraendotelialeStabilizzareimastocitiNeutralizzazionedell’infiammazione

neurogenaemodulazionedell’attivitàneurale

ControllodeldoloreAmpliareosostituirelavescica

CARDINIDELMECCANISMOFISIOPATOLOGICO

TAEGETDELLEATTUALITERAPIE

Nonesistonotrattamentichesianoefficaciintuttiicasi

A.Giammò.Whats’snew–Dolorepelvico-Torino14aprile2018

TERAPIA DEL DOLORE

DOLORE

«Esperienzaspiacevole,sensorialeedemozionale,correlataconundannotissutaleodescrittaintalitermini»

1994IASP

«Esperienza spiacevole,

sensoriale ed emozionale,

correlata con un danno tissutale o

descritta in tali termini»

Esperienza:ultimoattodellanocicezioneDanno:primofattoreresponsabileIldoloreprovatoèunaesperienzaeserveperl’interpretazionediognialtrodoloreprovatoIldannoindicacheesisteunorigineinunalesionechegenerameccanismipatogenetici

•  Dolorechecontinuaneltempoperilpersisteredellamalattia

•  Sièinstauratounmeccanismopatogeneticocronicopropriodeldoloreconsviluppodiunaveraepropriamalattiaconmanifestazionipatologichecheappartengonoallasferafisica,psicosocialeesociale

Dolore cronico

•  InItalia7milionidipersonesoffronodidolorecronicodicuidal30al50%nonricevenessunaterapia

Epidemiologia

•  UnItalianosu4soffredidolorecronico•  60%circadellepersonesofferentisonodonne

Oppiacei

Dolorenocicettivo

Doloreneuropatico

Via somato-sensoriale danneggiata

Dolorecronico:fisiopatologia

•  Neuronispinaliamplificanogliimpulsienegeneranoessistessi

•  Rimaneggiamentoanatomicoconsproutingenuoveinterconnessioni(diffusionedeldolore)

•  Inibizionedeisistemidimodulazionediscendenti

ImpulsiSiti

ectopiciNeuroinfiammazione

NEUROPLASTICITA’ – sensibilizzazione centrale

Plasticitàsinaptica:indottadaaltilivellidistimolinocicettivi,•  rilasciodimolteplicineurotrasmettitori•  Espressionedivarirecettoriespressisuineuronidelcornoposterioredel

midollo(es.NMDARs),•  AttivazionediKinasiintracellularichemodulanocanaliionici•  aumentodiingressodiCaintracellulare•  Aumentodell’eccitabilitàneuronale.WoolfCJAnesthesiology2007;106:864-867

•  Disinibizione sinaptica

NEUROPLASTICITA’ – sensibilizzazione centrale

RuolodellagliaThe altered activity states of spinal glial cells induced by peripheral nerve injury are most identified by changes in cells morphology. Microglia transition from a surveillant state to an enhance response state, which is evident by retraction of their fine processes and enlargement of cell bodies. Astrocytes transition from an active state to reactive state. Infiltration of macrophages and T lynphocytes is also evident within the dorsal horn.

Anna K Clark et al Journal of Pain Research 2013:6 803–814

Ruolodellaglia