La flow chart terapeutica delle Linee La flow chart terapeutica delle Linee Guida.Guida.

Terapia precoce e terapia goal orientedTerapia precoce e terapia goal oriented

Aggiornamenti in tema di ipertensione arteriosa polmonare. Pavia, 20-21 maggio 2011

Stefano Ghio Stefano Ghio

Divisione di CardiologiaDivisione di Cardiologia

Fondazione IRCCS Policlinico S Matteo, PaviaFondazione IRCCS Policlinico S Matteo, Pavia

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

La classificazione è una SEMPLIFICAZIONE della realtà. Esistono anche casi complessi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale:

• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1+4)• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 + 1)• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare (classe 2 + 1)

PAVIA: competenze multidisciplinari nell’IAP

• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, A Pazzano, R Camporotondo

• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna

• Pneumologia M Luisetti, F Meloni, T Oggionni, A Corsico

• Infettivologia A Di Matteo

• Radiologia R Dore

• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco

• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini

• Ematologia G Barosi

• Otorino FG Pagella

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

- Solo i responders possono essere trattati con Ca+ antagonisti con sicurezza ed efficacia (va scoraggiato il trattamento empirico con Ca+ antagonisti e altri vasodilatatori).

Cateterismo dx nell’IAPI: test di vasoreattività acuta

via sommin. t1/2 dose incrementi durata

Adenosina e.v. 5-10” 50-350 μg/kg/min 50 μg/kg/min 2’

Epoprostenolo e.v. 3’ 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10’

Ossido nitrico inalatoria 15-30” 10-20 ppm 5’

Responders: ↓ PAP m ≥ 10 mmHg fino a raggiungere PAP m ≤ 40 mmHg con indice cardiaco ↑ o ↔

Controllo dell’accuratezza della diagnosi.

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

Quale farmaco iniziare prima?Quando è meglio iniziare con l’ERA o il PD5i

e quando con prostanoidi?

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

ERAERA

NONOPGI2PGI2

PDE5-iPDE5-i

Phosphodiesterase type 5

Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425

Vascular Smooth muscle cells

La terapia patogenetica dei pz con IAPLa terapia patogenetica dei pz con IAP

Il razionale biologico all’uso di ETRA o PDE5I o prostanoidi è identico.

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

Intervento Precoce

Intervento tardivo

Monitoraggio regolareper trattamento ottimale

Capaci

tà d

’ese

rciz

io

Livello normale della capacità d’esercizio

Intervenire precocemente: agire quando è ancora possibile un effetto importante sull’evoluzione della malattia.

Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002

100

80

60

40

20

00 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Months

p < 0.001

WHO FC III (n = 120)

WHO FC IV (n = 58)

Months

p < 0.0001

0 12 24 36 48 60 72 84 96108

WHO FC I or II(n = 91)

WHO FC III or IV(n = 75)

WHO FC after 3-months epoprostenol therapy

Surv

ival (%

)

WHO FC at baseline

Surv

ival (%

)

100

80

60

40

20

0

Impatto sulla prognosi della classe funzionale al baseline o in corso di trattamento

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo. Follow-up 6 mesi. End-points: 6MWT, emodinamica

P<0.0001

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.

Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW

Relative risk reduction = 47%p=0.0114

Conclusions: • EARLY demonstrates that mildly symptomatic PAH

patients present a progressive hemodynamic and clinical deterioration if left untreated, despite the maintenance of exercise capacity.

• Bosentan treatment in this patient population is associated with improvements in hemodynamics and prevention of clinical deterioration.

Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP in variante CREST fino al 30%)• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)• pregressa embolia polmonare

• infezione HIV

• ipertensione portale

• familiari di pz con IAPI

• alterazioni ematologiche

Qual’è la metodica di screening da usare? Qual’è la metodica di screening da usare?

La metodica ideale:• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Biomarker?

Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts. Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29 (7-48) in PH- pts.

Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all having normal right ventricles at echo examination.

Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.

135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in 20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60% and a specificity of 87% to identify PAH.

Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.

Lo screening è: ecocardiografie seriate

Metodica ideale :

• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Ecocardio :

• Semplice• Poco costoso• Facilmente applicabile• Sensibilità intermedia• Specificità intermedia

Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!

Lo screening è sempre ecocardiografie seriate?

Screening in malattie reumatologiche:

• 100 esami all’anno

Screening in malattie infettive:

• 2000 esami all’anno!

La migliore strategia di screening dei pz HIV+ non è ancora ben definita.

La scelta del farmaco (ETRA, PDE5-i o prostanoide) dipende dalla severità della malattia (meno avanzata: terapia orale,

avanzata: terapia parenterale).Sintomi severi = prognosi scadente.

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

Quando terapia di combinazione?Solo con farmaci orali o con prostanoidi?

Quando pensare al trapianto?

Linee Guida Europee 2009. Flow chart terapeutica IAP

• Questa è una semplificazione: l’aggressività della Questa è una semplificazione: l’aggressività della terapia andrebbe modulata sulla prognosi della terapia andrebbe modulata sulla prognosi della malattia.malattia.

Ma la prognosi non riusciamo a definirla, i sintomi Ma la prognosi non riusciamo a definirla, i sintomi invece sono chiari, quindi si semplifica sintomi invece sono chiari, quindi si semplifica sintomi importanti = prognosi scadente. importanti = prognosi scadente.

• Possiamo però fidarci dei soli sintomi per definire la Possiamo però fidarci dei soli sintomi per definire la prognosi? prognosi?

Come valutare la prognosi dei pz con IAP secondo le LG?

Come valutare la prognosi dei pz con IAP secondo le LG?

Come valutano la prognosi dei pz con IAPgli estensori delle LG europee / americane?

Con una valutazione emodinamica del ventricolo dx.

• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343 • J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733

P(t) = H(t)P(t) = H(t)AA

H(t) = 0.88-0.14t+0.01tH(t) = 0.88-0.14t+0.01t22

A = eA = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)

(x=PAPm, y=RAP, z=CI) (x=PAPm, y=RAP, z=CI)

“Mortality in PPH is largely associated with

hemodynamic variables that assess right ventricular function”

59 IPAH pts; median f-up 52 months

Indicatori ecografici di f. v. dx:TAPSEDegree of TRLV EI-d

72 IPAH pts; median follow-up period 38 months.- RV dilatation is a negative prognostic factor.- RV hypertrophy might be protective

Am J Cardiol 2011;107;628

Linee Guida Europee 2009. Follow-up e terapia

Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH (University of Hanover)

Diagnosis of PAHVasoreactivity test negative

NYHA III or IV

Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to intravenous iloprost

Highly urgent lung transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH (University of Hanover)

Diagnosis of PAHVasoreactivity test negative

NYHA II - IV

Pochi sintomi, un buon test del cammino; una emodinamica normale.

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to intravenous iloprost

Highly urgent lung transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

Accredo Database: dati raccolti da un provider di farmaci in USA, relativi a 821 pz IP che iniziavano bosentan

Mid-2006 characterized by shift in treatment patterns

Accredo began focusing on combination therapy and evaluating therapy escalation

Observation of disproportionately high number of patients dying on bosentan monotherapy

By mid-2007, this number had reached 89% of all patients dying on bosentan or other oral therapy

This retrospective study determined survival rates for patients initiated on bosentan monotherapy and percentage of patients dying on non-escalated therapy for a known cohort

Escalated to prostacyclin therapy, 11%

Deaths

Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:

1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente nei pazienti che hanno la malattia);

La terapia farmacologica La terapia farmacologica dell’ipertensione polmonaredell’ipertensione polmonare

La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:

2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del paziente.

La terapia farmacologica La terapia farmacologica dell’ipertensione polmonaredell’ipertensione polmonare

Screening

Il supporto del centro di riferimento:

IN FASE DIAGNOSTICA

Inizio percorso diagnostico

(diagnosi di classe)

Completamento percorso diagnostico

(diagnosi di sottoclasse)Indicazione terapeutica

Spoke

Ospedale di appartenenza

Pavia:

Gestione della stabilità

Gestione delle criticitàcontrolli dilazionati (con cath dx)

Pavia:

Il supporto del centro di riferimento:

IN FASE DI FOLLOW-UP

Spoke

Ospedale di appartenenza

controlli ravvicinati