NEUROPATIA

ATERO

SCLEROSI

NEFROPATIA

CATARATTA

RETINOPATIA

DefinizioneLa R.D. è una complicanza

vascolare altamente specifica sia del tipo I che del tipo II di Diabete

Mellito

Fattori di rischioDurata del diabete : dopo i 20 anni di malattia quasi tutti i pazienti hanno una qualche forma di RD

Ipertensione arteriosa

Iperlipidemia

Proteinuria e creatinemia elevata

Malattia cardiovascolare

Gravidanza e postpartum fino ad un anno

FisiopatologiaPerdita della funzionalità dei periciti dei capillari.

Sfiancamento della parete dei capillari e formazione di microaneurismi.

Obliterazione di capillari e arteriole.

Rottura barriera ematoretinica e aumento della permeabilità vascolare dei capillari.

Proliferazione di neovasi e di tessuto fibroso.

Coartazione del vitreo con trazione del tessuto fibrotico emorragia vitreale e distacco retinico.

Lesioni retinicheAlterazione dell'autoregolazione del

flusso sanguigno (presente nei soggetti con DM anche senza retinopatia) per

perdita dei periciti.

Lesioni retinicheMicroaneurismi

(ectasie sacculari della parete dei

capillari)

Emorragie intraretiniche

(puntiformi e a fiamma)

Lesioni retiniche

Alterazioni microvascolari intraretiniche

(IRMA): vasi con proliferazione

endoteliale che formano shunt attraverso aree

di non perfusione

Lesioni retinicheAlterazioni del calibro delle vene (dilatazione, aspetto moniliforme,

formazione di anse) adiacenti ad aree di non perfusione

Lesioni retinicheRetinopatia diabetica proliferante :

proliferazione di tubuli di cellule endoteliali intorno al disco ottico o ai margini delle aree di non perfusione.

Lesioni retinicheI neovasi si propagano sulla superficie

della retina e lungo i tralci vitreali, sono molto fragili e possono esitare in

emorragie vitreali

Lesioni retinicheLa NV retinica ha tendenza a divenire fibrotica e a contrarsi partendo dal disco otttico e circondando le arcate vascolari

↓

Trazione sulla

regione maculare

e distacco retinico

Lesioni retiniche

L'interessamento della macula può essere presente qualunque sia il grado di retinopatia

Edema maculare

Lesioni retiniche

Mancata perfusione dei capillari parafoveali

Ristagno di liquido intraretinico con o senza essudati lipidici ed alterazioni cistoidi

Emorragia maculare

Edema maculare

Lesioni retiniche

Trazione per proliferazione di tessuto fibroso

→ distacco maculare

→ foro maculare

Edema maculare

Gradi della RDRetinopatia diabetica non proliferante (RDNP)

RDNP lieveAlmeno 1 microaneurisma

RDNP moderataEmorragie e microaneurismi

Essudati molli, irregolarità del calibro venoso, IRMA

RDNP graveEmorragie e microaneurismi in tutti e 4 i quadranti oppure

IRMA in almeno 1 quadrante oppure

Vene moniliformi in almeno 2 quadranti

RDNP molto grave2 o più delle caratteristiche precedenti

Gradi della RD

Retinopatia diabetica proliferante (RDP)RDP iniziale

Neovasi

RDP ad alto rischio

NVD ≥ 1/3 - ½ dell'area del disco ottico oppure

NVD ed emorragie preretiniche o vitreali oppure

NVND ≥ ½ dell'area discale ed emorragie preretiniche e vitreali

ETDRS : 1991

Gradi della RD

Edema maculare clinicamente significativo (EMCS)Ispessimento della retina localizzato a meno di 500 micron dal centro della macula oppure

Essudati duri con ispessimento della retina adiacente localizzati a meno di 500 micron dal centro della macula oppure

Una zona di ispessimento di 1 diametro papillare o più, localizzata a mento di 1 diametro papillare dal centro della macula

ETDRS : 1991

Diagnosi

Visita oculistica completaFotografia del fundus oculiFluorangiografia retinicaOCT

PrevenzioneLa terapia intensiva riduce in modo clinicamente significativo la RD del 35-74%; la RDNP grave, la RDP e la necessità di un trattamento laser del 45%; l'inizio di qualsiasi

forma di RD del 27%*.

Il controllo ottimale

della PA riduce il

rischio di progressione

della RD.

* DCCT : Diabetes Control and Complications Trial, 1995

PrevenzionePrima visita oculistica : perché

Il motivo principale per cui eseguire lo screening della retinopatia diabetica e

seguire il paziente nel tempo è la dimostrata* efficacia del trattamento laser nel prevenire un grave deficit

visivo

* DRS : Diabetic Retinopaty StudyETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopaty Study DRVS : Diabetic Retinopaty Vitrectomy StudyDCCT : Diabetic Control and Complication Trial

PrevenzionePrima visita oculistica : quando

Diabete tipo I : 3-5 anni dopo la diagnosi

Diabete tipo II : alla diagnosi

Gravidanza : prima o precocemente nel primo trimestre ; successivamente ogni tre mesi fino ad un anno dopo il parto

TrattamentoLa fotocoagulazione laser è efficace nel

ridurre il rischio di grave perdita visiva da RDP ad alto rischio (DRS, 1976)

La fotocoagulazione laser riduce il rischio di moderata perdita di visus ; è indicata quando

la RD si avvicina allo stadio ad alto rischio(ETDRS, 1991)

La fotocoagulazione laser focale dell'EMCS è efficace nell'arrestare la progressione e ridurre l'edema maculare (ETDRS, 1995)

Negli iocchi con NV molto grave la vitrectomia precoce aumenta la possibilità di

mantenere un visus ≥ 5/10 (DRVS, 1990)

TrattamentoProtocollo terapeutico

Iniziale FC panretinica quando la RD si avvicina o raggiunge lo stadio ad alto

rischio

TrattamentoProtocollo terapeutico

Controlli ogni 4 mesi dopo il trattamento

Ritrattamento di lesioni persistenti o recidivanti

TrattamentoProtocollo terapeutico

Trattamento focale dell'Edema Maculare (prima della FC panretinica,

se programmata)

Nefropatia Diabetica

DefinizionePresenza di proteinuria persistente (> 0,300 mg/die) in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropa-tie,infezione urinaria o insufficienza cardiaca.Epidemiologia1) Diabete Mellito Insulino Dipendente (tipo 1)Presente nel 40% circa dei pazienti, la nefropatia ra-ramente si sviluppa prima di 10 anni dalla insorgen-za del diabete; raggiunge un picco dopo 15-20 anni; raramente si sviluppa dopo 30 a. dalla diagnosi di diabete

Nefropatia Diabetica

2) Diabete Mellito Non Insulino Dpendente (tipo 2)

Presente nel 15% circa dei pazienti, la insorgenza di

nefropatia aumenta con la durata della malattia dia-

betica. Il rischio di nefropatia è comunque molto basso

in un soggetto normoalbuminurico dopo 30 anni di

diabete.

Nefropatia Diabetica

Storia Naturale e Quadro Clinico (Diabete Insulino Dipendente)1)Ipertrofia-IperfunzioneNelle fasi iniziali della malattia diabetica,prima dell’inizio della terapia insulinica: segni di iperfiltrazio-ne (aumento VFG fino a 40%), microalbuminuria, aumento volume dei reni, ipertrofia glomerulare.Queste modificazioni scompaiono dopo terapia insu-linica, persistendo solo discreto aumento VFG

Nefropatia Diabetica

2)Nefropatia subclinica (silente)• Dopo 2-3 anni dall’inizio del diabete comparsa di

microalbuminuria* da sforzo• Persiste aumento VFG, • Dimostrati aumento del mesangio e ispessimento

delle membrane basali glomerulari.

Alterazioni reversibili con controllo ottimale dellaglicemia

*Microalbuminuria = escrezione urinaria > 30 mg

< 300 mg/die (> 20 < 200 g/min)

Nefropatia Diabetica

3) Nefropatia diabetica incipienteIn media dopo 10-15 anni dall’inizio del diabete riscontro di microalbuminuria persistente, predittiva di sviluppo di nefropatia diabetica clinica in oltre l’80% dei casi.• VFG aumentato o normale• Pressione arteriosa aumentata o normale• Aumento matrice mesangiale e ispessimento

membrane basali

Nefropatia Diabetica

4) Nefropatia Clinica• Proteinuria dosabile persistente con frequente sin-

drome nefrosica• Riduzione progressiva VFG (in media 1 ml/min/mese)• Ipertensione arteriosa• Glomerulosclerosi diabetica• Arteriolosclerosi

Nefropatia Diabetica

5) Insufficienza renale cronica• Riduzione costante VFG• Ipertensione arteriosa• Uremia terminale (3-20 anni dopo l’inizio della

nefropatia clinica)

Nefropatia DiabeticaMorfologia

Glomeruli• Glomerulosclerosi diffusa• Glomerulosclerosi nodulare• Lesioni essudative (fibrin cap)• Gocce capsulari (capsular drop

Nefropatia DiabeticaMorfologia

Tubuli• Atrofia tubulare• Membrane basali ispessite e slaminate• Degenerazione vacuolareArteriole• Depositi ialini• ArteriolosclerosiInterstizio• Fibrosi interstiziale• Infiltrati infiammatori

Nefropatia Diabetica

• Glomerulosclerosi diffusa. Accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosino-• filo, PAS-positivo. Aumento spessore pareti capilla-• ri. Riduzione pervietà lumi capillari. Ispessimento• capsula di Bowman PAS 150x

Nefropatia Diabetica

Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e lungo la parete dellaarteriola. PAS 250x

Nefropatia Diabetica

Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e lungo la parete dellaarteriola.Microaneurisma (freccia) PAS 350x

Nefropatia Diabetica

Glomerulosclerosi nodulareAccumulo di materiale omogeneo, eosinofilo,PAS-positivo, a forma rotondeggiante nodulare associato nelle aree mesan-giali. Formazione di microaneurismi

Nefropatia Diabetica

Glomerulosclerosi nodulare. Grossi noduli di materiale

amorfo. Anse aneurismatiche alla periferia. PAS 250x

Nefropatia Diabetica

Lesione essudativa (fibrin cap) in un capillare (freccia). Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PAS-positivo fra membrana basale ed endotelio

Nefropatia Diabetica

Glomerulosclerosi diffusa. Gocce capsulari (capsular drop)Accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra membrana basale ed epitelio parietale della capsuladi Bowman

Nefropatia Diabetica

Estesi depositi di materiale ialino nella parete dei

piccoli vasi. Ematossilina-eosina 250x

Nefropatia Diabetica

ImmunofluorescenzaPositività diffusa per IgG di tipo lineare* lungo le pareti capillari, la capsula di Bowman e le membrane tubulariPositività per IgM e C3 delle lesioni essudative***da aumento permeabilità per alterazioni strutturali delle membrane**analoghi a quelli della GSSF

Neuropatia

presenza di sintomi e/o segni di disfunzione nervosa

periferica nei pazienti diabetici dopo esclusione di

altre cause.

Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514

Neuropatia diabetica

I pazienti diabetici possono sviluppare diverse forme di neuropatia:

polineuropatia sensitivo-motoria distale e simmetrica, neuropatia autonomica, mononeuropatia.

La forma più comune è la polineuropatia sensitivo-motoria distale e simmetrica che interessa il 30% dei diabetici.

Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514

Incidence of Diabetic Neuropathyas a proportion of all diabetics 20 years after diagnosis

No neuropathy 10%

Asymptomatic 40%

Symptomatic 50%

CLASSIFICAZIONENeuropatie focali e multifocali:• Mononeuropatie (craniali e focali degli arti)• Radiculopatie toracoaddominali• Amiotrofia o radiculoplessopatia l/s

Polineruropatie simmetriche:• Sensitivomotoria cronica• Dolorosa acuta• Autonomica

Neuropatie non diabetiche associate al diabete:• Neuropatie da intrappolamento• Stenosi spinali• CIDP (poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante cronica)

Neuropatia diabetica

Negli USA il rischio di ulcerazioni del piede correlati con la neuropatia è stimata del 3% dei

pazienti/anno.

E’ stimato inoltre, che il 40% delle amputazioni non traumatiche sono dovute al diabete.

Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514

FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO

• Compenso glicemico – HbA1c

• Retinopatia e nefropatia diabetica

• Neuropatia autonomica

• Ipertensione arteriosa (> DM tipo 1)

• Età

• Fumo (> DM tipo 1)

• Altezza/ BMI/ dislipidemia/ macroangiopatia/ ipoinsulinemia/ grave chetoacidosi

Neuropatie asimmetriche e focali

Mononeuropatie:

• 15% delle neuropatie diabetiche

• Isolate o multiple

• Insorgenza acuta in età medio-avanzata

• Clinica: dolore, deficit motorio con scarso impegno sensitivo, areflessia.

• Patogenesi: verosimilmente ischemica

Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486

Neuropatie asimmetriche e focali

Mononeuropatie: (2)• Forma tipica interessamento oculomotore:

oftalmoplegia acuta con diplopia, preceduta 3-7 gg prima da dolore ipsilaterale

• Il risparmio della funzione pupillare la distingue dalle altre cause di oftalmoplegia ( aneurisma, neoplasia)

• Risoluzione quadro clinico: 6-12 settimane per i nervi cranici, qualche mese per i periferici, possibili deficit residui.

Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486

Neuropatie asimmetriche e focali

Neuropatie da intrappolamento:

• Molto frequenti

• Sedi di intrappolamento: tunnel carpale (n. mediano), tunnel cubitale (n. ulnare), testa peroneale (n. peroniero), tunnel tarsale (n. tibiale posteriore)

Vinik A et al, Diabetes care 2004; 27:1783-1788

Neuropatie asimmetriche e focali

Radiculopatie:• Clinica: dolore (urente, costrittivo, trafittivo o

sordo), disestesia e iperestesia in aree del torace o dell’addome

• Monoradiculopatie: esordio acuto, si risolvono in 3-4 mesi

• Poliradiculopatie: esordio graduale, più frequenti recidive, durano più a lungo (1-2 anni)

Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238

Neuropatie asimmetriche e focali

Radiculopatie:

• Sintomatologia può simulare patologie viscerali

• Emg muscoli paraspinali grande utilià diagnostica

• Patogenesi: verosimilmente ischemica

Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238

Neuropatie asimmetriche e focali

Amiotrofia:• Rara• Esordio insidioso: astenia, ipotrofia muscolatura

prossimale arti inferiori, dolore, iporeflessia rotulea e/o achillea nell’arto colpito, scarse alterazioni sensitive.

• La forma può estendersi controlateralmente• Associazione con calo ponderale e

polineuropatia sensitivomotoria.

Neuropatie asimmetriche e focali

Amiotrofia:

• Risoluzione in 3-18 mesi

• Diagnosi: esclusione discopatie e neuropatie neoplastiche

• Emg: essenziale per la diagnosi (denervazione cronica dei muscoli pelvifemorali)

Polineuropatia diabetica: epidemiologia

Polineuropatia diabetica: epidemiologia

• Prevalenza: 10-90 % dei pazienti affetti da DM tipo 1 e 2 (Dick, 1988); media: 30% (Fedele, 1997)

• Malgrado l’elevata prevalenza e l’impatto clinico della neuropatia diabetica, questa complicanza del diabete è quella meno diagnosticata e più spesso misconosciuta.

EPIDEMIOLOGIA

• Discrepanza dovuta a differenze metodologiche (sets di criteri neurofisiologici e clinici adottati, test diagnostici e tipo di misure) e demografiche (tipo di campione, età, durata di malattia) (Tesfaye et al., 1996)

Polineuropatia diabetica: istopatologia

• Degenerazione assonale con perdita di fibre mieliniche e amieliniche

• Demielinizzazione segmentaria

• Ispessimento della parete dei vasa nervorum

Mizisin AP, Textbook of diabetic neuropathy, 2003; 83-87

Sural Nerve Biopsies in Man

Axon Counts in Human Sural Nerves

NEUROPATOLOGIANEUROPATOLOGIA

Perdita assonale Degenerazione walleriana

Axon Loss inDiabetic Neuropathy

Polineuropatia diabetica: istopatologia

• Rigenerazione assonale, >nelle fibre amieliniche

• L’entità della rigenerazione assonale è inversamente proporzionale a quella della perdita di fibre.

Diabetic Peripheral Nerve Damage

NEUROPATOLOGIANEUROPATOLOGIA

Rigenerazione assonale

Polineuropatia diabetica: istopatologia

Alterazioni precoci sono quelle microangiopatiche endonevriali, anormalità delle cellule di Schwann e

degenerazione delle fibre amieliniche.

Malik RA, Diabetologia 2005; 48: 578-85

La perdita di fibre correla con la gravità clinica e la distribuzione distale corrisponde alla localizzazione del

deficit della funzione nervosa.