Medicina di genere, un tassello importante nella nuova medicina di

precisione Adriana Maggi

Direttore Centro di Eccellenza CEND Prorettore al Trasferimento delle Conoscenze

Università degli Studi di Milano

CusMiBio 14 febbraio 2020

SESSO: le caratteristiche impresse nel nostro patrimonio genetico

GENERE: le caratteristiche imposte

dall’ambiente

Sesso e genere non sono sinonimi

pubertà

Modificazioni del genoma

AMBIENTE alimentazione,

educazione, esperienze, ecc.

ORMONI

GENI (XX) GENI (XY)

Determinazione del sesso nello sviluppo di un nuovo individuo Y

X

23;X

23;X

23;Y

44 cromosomi + XX

44 cromosomi + XY

E’ il cromosoma Y che determina la differenziazione in senso maschile di un organismo che di “default” andrebbe verso il femminile.

Da Gitschier et al. Science 1993

Cosa c’e’ sul cromosoma Y?

fare zapping

capacità di ricordare e raccontare barzellette

pagina dello sport

fascino verso rettili e ragni

incapacità di esprimere affetto al telefono

totale incapacità di ricordarsi date

Le gonadi maschili e femminili hanno una comune origine embrionale

Gonadi e organi riproduttivi

indifferenziati

L’ipotesi di Jost

Testicoli Epididimo Vas deferens Vescicole Seminali Genitali esterni

Ovaio Tube di Falloppio Utero Vagina Genitali esterni

(Jost A. 1947. Arch. Anat. Microsc. Morphol. Exp. 36:271–315)

XX

XY

Cervello “femminile”

cervello “bipotente”

Sviluppo di “default”

ORIGINE DEL DIMORFISMO CEREBRALE

XX

XY

Mascolinizzazione Defemminizzazione

testosterone estrogeno

Cervello “maschile”

Nuova dimensione della medicina che studia le

differenze l’influenza del sesso e del genere su

fisiologia, fisiopatologia e patologia umana

…MA ESATTAMENTE PERCHÉ?

MEDICINA DI SESSO/GENERE

Regione Lombardia Progettare parità 2016

SEGNALAZIONE DI REAZIONE AVVERSA PER ETA’ E GENERE

Nelle donne i farmaci attualmente in uso hanno un rischio di effetti iatrogenici di 1,5-1,7 volte superiore

agli uomini

il fatto che la tipologia di effetti collaterali sia diversa suggerisce

che il farmaco agisca in modo differenziato in maschi e femmine

…..quindi?

Conclusioni:

La risposta alla attività di un farmaco è diversa in maschi e

femmine perché la pato-fisiologia differisce nei due sessi

…..quindi?

Devo curarlo nello stesso modo della

Signora della porta accanto con

la medesima patologia?

Scompenso cardiaco

Broncopolmonite

Diabete Tumore polmonare

Infarto del miocardio

Fibrillazione Atriale .. Ci sono pochi dati in

letteratura sulle

differenze di genere

Quando ci sono, i risultati

dimostrano delle

differenze enormi.

Probabilmente no,

ma siamo sicuri?

MEDICINA E FARMACOLOGIA DI SESSO/GENERE VOGLIONO RISPONDERE A

QUESTA DOMANDA

…occorre affrontare lo studio del perché maschi e femmine si ammalano

in modo diverso e compreso questo possiamo iniziare a disegnare dei percorsi di prevenzione e terapia

differenziati

Spettanza di Vita (SV) e Anni di Vita Sana (AVS) a 50 anni

Uomini Donne

SV AVS SV AVS

AUSTRIA 29.08 14.53 33.70 15.66

FRANCIA 29.57 18.01 35.37 19.74

ITALIA 30.37 20.63 35.31 20.86

GERMANIA 28.96 13.56 33.41 13.55

OLANDA 29.14 20.21 33.28 20.41

PORTOGALLO 28.12 14.90 32.92 12.67

SPAGNA 28.48 19.16 35.02 18.62

SVEZIA 30.28 20.22 34.05 20.31

REGNO UNITO 29.46 19.74 32.69 20.78

Jagger et al Lancet (2008) 372: 2124-2131

TUTTO QUELLO

CHE LA DONNA

GUADAGNA IN ANNI

DI VITA

SONO ANNI

DI VITA AMMALATA

E DISABILE

QUANDO L’UOMO SI AMMALA, MUORE PIU’ FACILMENTE

DELLA DONNA

Incidenza di Malattia delle Coronarie nella Donna e nell’Uomo

0

10

20

30

40

50

35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-94

uomo

donna

ETA’, anni

CA

D I

nc

ide

nc

e(1

00

0/y

ea

r)

L’infarto è

la prima causa

di morte delle

donne

SOPRAVVIVENZA DOPO 6 MESI DA INFARTO

MORTALITA’ DOPO 5 ANNI DALL’INTERVENTO DI BYPASS

MORTALITA’ INTRAOSPEDALIERA DOPO INFARTO DEL MIOCARDIO E’ SUPERIORE NELLA DONNA

Vaccarino V - N Engl J Med 1999

Jama 1998

Herlitz et al, J Int Med 2000

Cardiopatia Ischemica nella Donna

Sintomi atipici

INFARTO DEL

MIOCARDIO

ACUTO

Dolore toracico atipico - Sedi atipiche

- Irradiazioni atipiche

-Spesso descritto come urente o trafittivo

- Alcune volte il dolore manca completamente o non è l'elemento principale e il quadro è dominato dalle manifestazioni neurovegetative

- Alcune volte si presenta come profonda astenia

QUANTE DIFFERENZE TRA UOMO E

DONNA in:

- PREVENZIONE

- CLINICA

- DIAGNOSTICA

- TERAPIA

DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA?

E’ TUTTO

MOLTO

DIVERSO!!

380

400

420

440

460

480

500

520

79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05

Years

Death

s (

in t

housands) Donne

Uomini

NCEP I NCEP II NCEP III

MORTALITÀ PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI

USA 1979–2005

Le malattie

cardiovascolari

negli ultimi 30 anni

non sono dimininuite

nella donna

come nell’uomo!

L’incidenza di malattie è diversa nei due sessi

…affrontiamo alle radici il perché delle diversità

fisiopatologiche tra uomo e donna

la continuazione della vita favorisce la vita degli animali che più si

adattano all’ambiente

La morte come elemento ineluttabile per fare spazio alle speci più adatte all’ambiente

RIPRODUZIONE: la funzione più importante in biologia

Essenziale per la continuazione della vita Permette l’adattamentodegli organismi viventi all’ambiente

Puo’ determinare l’estinzione della specie in caso di limitate risorse energetiche

L’ORGANISMO FEMMINILE E’ STATO SELEZIONATO IN VIRTU’ DELLA SUA FUNZIONE CHE E’ QUELLA

RIPRODUTTIVA

NEI MAMMIFERI TALE DIFFERENZA E’ ESALTATA DALLA NECESSITA’ CHE LA MAMMA HA DI CRESCERE

L’EMBRIONE NEL PROPRIO GREMBO E DI ALLATTARLO DOPO LANASCITA

isolante

isolante luciferasi

X X

M D P E E

str

ad

iol ( p

g /m

l)

10

2 0

3 0

4 0

5 0

day 1 day 2 day3 day 4

E2 (pg

/ml)

10

30

50

M D P E

Il fegato: un bersaglio preferenziale nei

topi di sesso femminile

Ciana et al. Nature Medicine, 2003

Proteine per la maturazione dell’uovo

aminoacidi essenziali plasmatici

Un meccanismo elementare che assicura che l’ovulazione avvenga solo in un ambiente ricco di sostanze nutrienti

ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA

PER LA CONTINUAZIONE DELLA VITA L’ ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA DEVE ESSERE STRETTAMENTE CONGIUNTA CON

IL METABOLISMO ENERGETICO

METABOLISMO ENERGETICO

.. è concepibile nei 200 milioni di anni dalla comparsa sulla terra dei mammiferi il fegato degli animali di sesso femminile abbia iniziato a divergere dalle sue funzioni originarie per acquisire tutti i meccanismi di regolazione necessari per adattare il metabolismo energetico alle mutevoli esigenze del sistema riproduttivo

NEI MAMMIFERI IL FEGATO E’ UN ORGANO SESSUALMENTE DIFFERENZIATO?

B eutanasia

9:00 am

Analisi della fase del ciclo

3:00 pm

6 h digiuno

A Piano sperimentale

mRNA sessualmente

differenziati

449 piu’ espressi nei maschi 671 più espressi nelle femmine

LE FEMMINE RISPONDONO AL DIGIUNO UTILIZZANDO TUTTE LE MOLECOLE UTILI INCCLUSE LE PROTEINE E NE FANNO GRASSI DI DEPOSITO

In spite fasting, female liver keeps

synthesizing TG

Glu

Gln

Ile

Met

Val

Thr

Asp

Asn

Asp

Phe

Tyr

His

Pro

Leu

Lys

Arg

UREA

CYCLE

NADH

Citrate

Malate

Fumarate

Citrate

Malate

Malonyl-CoA

Pyruvate

Ribu-5P E4P

Agpat

Lpin1

Dgat2 G6pdx

G6pc

Fbp1

Aldob Gpd2 Acly Acaca/b

Fasn

Elovl6

Prodh

Glud1

Got1

Gpt2

Got1

Gpt2

Sds

Pck1

Pcx

Pdk1/4

Me1

G6P

Glul

Got1

Got1

Tat

Idh2

Idh3a

Ahcy

Aco2

OAA

Succinate

Succ-CoA

Isocitrate

Acetyl-CoA

Acetyl-CoA PEP

GAP

F-1,6-BP

F6P

Lactate

DHAP G3P

OAA

Acyl-CoA FA

DAG 6PGL 6PG

Gpat

TG

Pfkfb3

NADPH

NADPH

Glucose

NADPH

OAA Malate

Ala

Gly

Thr

Cys

Ser

Trp

2-OG

Della Torre, Cell Metabolism 2018

Liver female response to short-term fasting

METABOLISMO: zuccheri, lipidi, proteine

ESCREZIONE: acidi biliari, bilirubina, steroli

SINTESI: proteine circolanti, fattori della coagulazione, globuli rossi nel feto

DETOSSIFICAZIONE: ammonio, alcool, xenobiotici

DEPOSITO: glicogeno, ferro, rame, vitamine

DIFESA: sistema reticolo endoteliale, secrezione IgA

IL FEGATO E LE SUE FUNZIONI

IL FEGATO COME ORGANO PRIMARIO DI STUDIO NELLA FARMACOLOGIA E MEDICINA DI SESSO E GENERE

La medicina genere-specifica è focalizzata all’individuazione dei meccanismi patogenetici delle malattie e allo sviluppo di strategie terapeutiche genere-mirate (alla identificazione di bioindicatori genere-specifici che possano essere predittivi per gli uomini e per le donne in modo separato).

MEDICINA E FARMACOLOGIA DI GENERE E RICERCA