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Medicina di genere, un tassello importante nella nuova medicina di
precisione Adriana Maggi
Direttore Centro di Eccellenza CEND Prorettore al Trasferimento delle Conoscenze
Università degli Studi di Milano
CusMiBio 14 febbraio 2020
SESSO: le caratteristiche impresse nel nostro patrimonio genetico
GENERE: le caratteristiche imposte
dall’ambiente
Sesso e genere non sono sinonimi
pubertà
Modificazioni del genoma
AMBIENTE alimentazione,
educazione, esperienze, ecc.
ORMONI
GENI (XX) GENI (XY)
Determinazione del sesso nello sviluppo di un nuovo individuo Y
X
23;X
23;X
23;Y
44 cromosomi + XX
44 cromosomi + XY
E’ il cromosoma Y che determina la differenziazione in senso maschile di un organismo che di “default” andrebbe verso il femminile.
Da Gitschier et al. Science 1993
Cosa c’e’ sul cromosoma Y?
fare zapping
capacità di ricordare e raccontare barzellette
pagina dello sport
fascino verso rettili e ragni
incapacità di esprimere affetto al telefono
totale incapacità di ricordarsi date
Le gonadi maschili e femminili hanno una comune origine embrionale
Gonadi e organi riproduttivi
indifferenziati
L’ipotesi di Jost
Testicoli Epididimo Vas deferens Vescicole Seminali Genitali esterni
Ovaio Tube di Falloppio Utero Vagina Genitali esterni
(Jost A. 1947. Arch. Anat. Microsc. Morphol. Exp. 36:271–315)
XX
XY
Cervello “femminile”
cervello “bipotente”
Sviluppo di “default”
ORIGINE DEL DIMORFISMO CEREBRALE
XX
XY
Mascolinizzazione Defemminizzazione
testosterone estrogeno
Cervello “maschile”
Nuova dimensione della medicina che studia le
differenze l’influenza del sesso e del genere su
fisiologia, fisiopatologia e patologia umana
…MA ESATTAMENTE PERCHÉ?
MEDICINA DI SESSO/GENERE
Regione Lombardia Progettare parità 2016
SEGNALAZIONE DI REAZIONE AVVERSA PER ETA’ E GENERE
Nelle donne i farmaci attualmente in uso hanno un rischio di effetti iatrogenici di 1,5-1,7 volte superiore
agli uomini
il fatto che la tipologia di effetti collaterali sia diversa suggerisce
che il farmaco agisca in modo differenziato in maschi e femmine
…..quindi?
Conclusioni:
La risposta alla attività di un farmaco è diversa in maschi e
femmine perché la pato-fisiologia differisce nei due sessi
…..quindi?
Devo curarlo nello stesso modo della
Signora della porta accanto con
la medesima patologia?
Scompenso cardiaco
Broncopolmonite
Diabete Tumore polmonare
Infarto del miocardio
Fibrillazione Atriale .. Ci sono pochi dati in
letteratura sulle
differenze di genere
Quando ci sono, i risultati
dimostrano delle
differenze enormi.
Probabilmente no,
ma siamo sicuri?
MEDICINA E FARMACOLOGIA DI SESSO/GENERE VOGLIONO RISPONDERE A
QUESTA DOMANDA
…occorre affrontare lo studio del perché maschi e femmine si ammalano
in modo diverso e compreso questo possiamo iniziare a disegnare dei percorsi di prevenzione e terapia
differenziati
Spettanza di Vita (SV) e Anni di Vita Sana (AVS) a 50 anni
Uomini Donne
SV AVS SV AVS
AUSTRIA 29.08 14.53 33.70 15.66
FRANCIA 29.57 18.01 35.37 19.74
ITALIA 30.37 20.63 35.31 20.86
GERMANIA 28.96 13.56 33.41 13.55
OLANDA 29.14 20.21 33.28 20.41
PORTOGALLO 28.12 14.90 32.92 12.67
SPAGNA 28.48 19.16 35.02 18.62
SVEZIA 30.28 20.22 34.05 20.31
REGNO UNITO 29.46 19.74 32.69 20.78
Jagger et al Lancet (2008) 372: 2124-2131
TUTTO QUELLO
CHE LA DONNA
GUADAGNA IN ANNI
DI VITA
SONO ANNI
DI VITA AMMALATA
E DISABILE
QUANDO L’UOMO SI AMMALA, MUORE PIU’ FACILMENTE
DELLA DONNA
Incidenza di Malattia delle Coronarie nella Donna e nell’Uomo
0
10
20
30
40
50
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
uomo
donna
ETA’, anni
CA
D I
nc
ide
nc
e(1
00
0/y
ea
r)
L’infarto è
la prima causa
di morte delle
donne
SOPRAVVIVENZA DOPO 6 MESI DA INFARTO
MORTALITA’ DOPO 5 ANNI DALL’INTERVENTO DI BYPASS
MORTALITA’ INTRAOSPEDALIERA DOPO INFARTO DEL MIOCARDIO E’ SUPERIORE NELLA DONNA
Vaccarino V - N Engl J Med 1999
Jama 1998
Herlitz et al, J Int Med 2000
Cardiopatia Ischemica nella Donna
Sintomi atipici
INFARTO DEL
MIOCARDIO
ACUTO
Dolore toracico atipico - Sedi atipiche
- Irradiazioni atipiche
-Spesso descritto come urente o trafittivo
- Alcune volte il dolore manca completamente o non è l'elemento principale e il quadro è dominato dalle manifestazioni neurovegetative
- Alcune volte si presenta come profonda astenia
QUANTE DIFFERENZE TRA UOMO E
DONNA in:
- PREVENZIONE
- CLINICA
- DIAGNOSTICA
- TERAPIA
DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA?
E’ TUTTO
MOLTO
DIVERSO!!
380
400
420
440
460
480
500
520
79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05
Years
Death
s (
in t
housands) Donne
Uomini
NCEP I NCEP II NCEP III
MORTALITÀ PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI
USA 1979–2005
Le malattie
cardiovascolari
negli ultimi 30 anni
non sono dimininuite
nella donna
come nell’uomo!
L’incidenza di malattie è diversa nei due sessi
…affrontiamo alle radici il perché delle diversità
fisiopatologiche tra uomo e donna
la continuazione della vita favorisce la vita degli animali che più si
adattano all’ambiente
La morte come elemento ineluttabile per fare spazio alle speci più adatte all’ambiente
RIPRODUZIONE: la funzione più importante in biologia
Essenziale per la continuazione della vita Permette l’adattamentodegli organismi viventi all’ambiente
Puo’ determinare l’estinzione della specie in caso di limitate risorse energetiche
L’ORGANISMO FEMMINILE E’ STATO SELEZIONATO IN VIRTU’ DELLA SUA FUNZIONE CHE E’ QUELLA
RIPRODUTTIVA
NEI MAMMIFERI TALE DIFFERENZA E’ ESALTATA DALLA NECESSITA’ CHE LA MAMMA HA DI CRESCERE
L’EMBRIONE NEL PROPRIO GREMBO E DI ALLATTARLO DOPO LANASCITA
isolante
isolante luciferasi
X X
M D P E E
str
ad
iol ( p
g /m
l)
10
2 0
3 0
4 0
5 0
day 1 day 2 day3 day 4
E2 (pg
/ml)
10
30
50
M D P E
Il fegato: un bersaglio preferenziale nei
topi di sesso femminile
Ciana et al. Nature Medicine, 2003
Proteine per la maturazione dell’uovo
aminoacidi essenziali plasmatici
Un meccanismo elementare che assicura che l’ovulazione avvenga solo in un ambiente ricco di sostanze nutrienti
ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA
PER LA CONTINUAZIONE DELLA VITA L’ ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA DEVE ESSERE STRETTAMENTE CONGIUNTA CON
IL METABOLISMO ENERGETICO
METABOLISMO ENERGETICO
.. è concepibile nei 200 milioni di anni dalla comparsa sulla terra dei mammiferi il fegato degli animali di sesso femminile abbia iniziato a divergere dalle sue funzioni originarie per acquisire tutti i meccanismi di regolazione necessari per adattare il metabolismo energetico alle mutevoli esigenze del sistema riproduttivo
NEI MAMMIFERI IL FEGATO E’ UN ORGANO SESSUALMENTE DIFFERENZIATO?
B eutanasia
9:00 am
Analisi della fase del ciclo
3:00 pm
6 h digiuno
A Piano sperimentale
mRNA sessualmente
differenziati
449 piu’ espressi nei maschi 671 più espressi nelle femmine
LE FEMMINE RISPONDONO AL DIGIUNO UTILIZZANDO TUTTE LE MOLECOLE UTILI INCCLUSE LE PROTEINE E NE FANNO GRASSI DI DEPOSITO
In spite fasting, female liver keeps
synthesizing TG
Glu
Gln
Ile
Met
Val
Thr
Asp
Asn
Asp
Phe
Tyr
His
Pro
Leu
Lys
Arg
UREA
CYCLE
NADH
Citrate
Malate
Fumarate
Citrate
Malate
Malonyl-CoA
Pyruvate
Ribu-5P E4P
Agpat
Lpin1
Dgat2 G6pdx
G6pc
Fbp1
Aldob Gpd2 Acly Acaca/b
Fasn
Elovl6
Prodh
Glud1
Got1
Gpt2
Got1
Gpt2
Sds
Pck1
Pcx
Pdk1/4
Me1
G6P
Glul
Got1
Got1
Tat
Idh2
Idh3a
Ahcy
Aco2
OAA
Succinate
Succ-CoA
Isocitrate
Acetyl-CoA
Acetyl-CoA PEP
GAP
F-1,6-BP
F6P
Lactate
DHAP G3P
OAA
Acyl-CoA FA
DAG 6PGL 6PG
Gpat
TG
Pfkfb3
NADPH
NADPH
Glucose
NADPH
OAA Malate
Ala
Gly
Thr
Cys
Ser
Trp
2-OG
Della Torre, Cell Metabolism 2018
Liver female response to short-term fasting
METABOLISMO: zuccheri, lipidi, proteine
ESCREZIONE: acidi biliari, bilirubina, steroli
SINTESI: proteine circolanti, fattori della coagulazione, globuli rossi nel feto
DETOSSIFICAZIONE: ammonio, alcool, xenobiotici
DEPOSITO: glicogeno, ferro, rame, vitamine
DIFESA: sistema reticolo endoteliale, secrezione IgA
IL FEGATO E LE SUE FUNZIONI
IL FEGATO COME ORGANO PRIMARIO DI STUDIO NELLA FARMACOLOGIA E MEDICINA DI SESSO E GENERE
La medicina genere-specifica è focalizzata all’individuazione dei meccanismi patogenetici delle malattie e allo sviluppo di strategie terapeutiche genere-mirate (alla identificazione di bioindicatori genere-specifici che possano essere predittivi per gli uomini e per le donne in modo separato).
MEDICINA E FARMACOLOGIA DI GENERE E RICERCA