Maurizio Belfiglio

Laboratorio di Epidemiologia Clinica dei Tumori

Consorzio Mario Negri Sud

Phase 0 Clinical Trials

Roma, 4 Dicembre 2009

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Caos

J. M. Basquiat

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Dal 2008 ad oggi

33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009)

Phase 0 Clinical Trials

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L’ambiguità

Keith Haring Untitled

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Phase 0 Clinical Trials

Dal 2008 ad oggi

33 articoli comparsi su Pub Med che riguardavano studi di fase 0 in “human” (18 nel 2008; 15 nel 2009)

Di questi solo 2 erano relativi ad applicazioni cliniche

Tutti gli altri “concettualizzazione”.

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… e adesso????

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Ricercaterapeutica

Identificare la molecola

Ricercaesplorativa

Identificare il target biologico

Sviluppoesplorativo

Potrà diventare un

farmaco?

Sviluppocompleto

Costruire il prodotto

250Molecole 5-10.000 5 1

Sviluppo clinico

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Sviluppo clinico

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1 Volontario

Sano

Fase 3Allargata

Ricercaterapeutica

Ricercaesplorativa

Sviluppoesplorativo

Sviluppocompleto

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Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili)

Studi di dose escalation e dose ranging

Circa 40-50 volontari sani

Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1 Volontario

Sano

Fase 3Allargata

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Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione)

Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati, con possibile utilizzo di placebo

Circa 200-300 pazienti in centri ospedalieri specializzati o accademici

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1 Volontario

Sano

Fase 3Allargata

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Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmaco alle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità di impiego ottimale del farmaco

Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, con confronto attivo

Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, che coinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1 Volontario

Sano

Fase 3Allargata

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Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione del farmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi.

Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti.

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1 Volontario

Sano

Fase 3Allargata

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Il paradigma per gli studi di efficacia è rappresentato dalle

sperimentazioni cliniche controllate randomizzate in doppio cieco con placebo

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STUDI ESPLICATIVI STUDI DESCRITTIVI

Studi sperimentali Studi osservazionali

Valutano l’efficacia di interventi terapeutici, educativi, ammini-strativi

Ricercano cause, eziologie, predittori, diagnosi migliori

Esempi: Sperimentazioni cliniche controllate

Esempi:Studi caso-controlloStudi di coorteStudi trasversali

Esaminano l’eziologia, le cause, l’efficacia,

utilizzando la strategia dei confronti

Documentano e comunicano espe-rienze: idee, programmi,trattamenti, eventi inusuali,osservazioni.Danno il via alla ricerca esplicativa

Esempi:Case reportDescrizione di serie di casiStudi su popolazioni

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Popolazione bersaglio

Assegnazione del trattamento

Gruppo sperimentale Gruppo di controlloSelection bias

Non esposto all’interventoEsposto all’interventoPerformance bias

Follow up Follow upExclusion bias

RisultatoRisultatoDetection bias

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Esperimento pianificato che coinvolge pazienti ed è disegnato per valutare il trattamento più appropriato di futuri pazienti con una determinata patologia.

SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA (SCC)

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Le parole chiave delle SCC

ESPERIMENTO PIANIFICATO

Presenza di un protocollo nel quale sono state predefinite le linee di comportamento principali, sia per quanto riguarda il disegno (criteri di eleggibilità, regimi terapeutici, valutazione compliance e tossicità, ecc.), sia per quanto riguarda l’analisi.

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Le parole chiave delle SCC

VALUTAZIONE COMPARATIVA

In una SCC ciò che si valuta è l’efficacia (la superiorità) di un trattamento/intervento rispetto ad uno standard.

I risultati di una SCC indicano comunque la superiorità “media” di un trattamento.

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Malattia/evento+

Malattia/evento-

Malattia/evento+

Malattia/evento-

MISURAZIONEE CONFRONTO

Disegno delle SCC

Popolazionestudiata

INIZIO

Esperimento/Intervento

Controllo

ASSEGNAMENTO

FuturoPresente

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L’importanza della definizione degli end-point

A seconda delle fasi di sviluppo di una tecnologia (sia essa un farmaco o un altro tipo di intervento), gli end-point devono essere in grado di misurare:

Tossicità/tollerabilità

Effetti a breve termine

Effetti a lungo termine

Combinazione degli stessi

Su parametri cliniciSul benessere fisico-funzionaleSulla qualità della vita

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End points surrogatiEnd points surrogati

“Un end point surrogato è una misura di laboratorio o un segno obiettivo usato come sostituto di un end point clinicamente significativo, che misura direttamente le misure soggettive, le funzioni, o la sopravvivenza di un paziente”

Food and Drug Administration

Un effetto su un end point surrogato non è di per sé di nessun valore per il paziente. Lo diventa solo se esso causa o predice un miglioramento nei risultati (es. minori infarti, ictus, o decessi).

0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Gli end point surrogati vengono spesso confusi con gli end point intermedi. Questi ultimi rappresentano reali end point clinici (misure di sintomi o funzioni come ad es. sintomi di ipoglicemia, frequenza di episodi di angina, test da sforzo), ma non costituiscono l’end point finale.

Un miglioramento in un end point intermedio è importante per il paziente, anche se esso non determina una riduzione della mortalità o della morbilità.

Tuttavia, anche l’uso di end point intermedi può portare a conclusioni errate.

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Identificare la molecola

Identificare il target biologico

Potrà diventare un

farmaco?

Costruire il prodotto

250Molecole 5-10.000 5 1

Sviluppo clinico

Processo di scoperta e sviluppo di un nuovo farmaco

12 - 15 anni

Ricercaterapeutica

Ricercaesplorativa

Sviluppoesplorativo

Sviluppocompleto

0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Anno 2004

FDA per rilanciare la produzione di nuovi farmaci inizia a mettere in discussione il percorso di valutazione dei farmaci

Tale esigenza nasce dalla constatazione che:

Lo sviluppo di nuovi farmaci è troppo lungo (10-15 anni)

I costi sono troppo elevati

Pochi farmaci entrano nella fase I, causa fallimento

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* I costi sono in mln di dollari

*

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Anno 2006FDA Guida per lo sviluppo dei nuovi farmaci

Pubblicazione della guida relativa agli studi di Fase 0

Anno 2008

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Obiettivi di uno studio di Fase 0

Il primo obiettivo di uno studio di FASE 0 è quello di considerare accuratamente se un nuovo agente è candidabile o meno a fasi di studio successivo

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Agente/candidato ideale:

successo nello sviluppo subordinato al rapido ottenimento di risultato nell’end-point farmaco-dinamica;la molecole (target o biomarker) è credibile (es. buoni risultati nelle fase preclinica con un effetto antitumorale);attesa di una ampia finestra terapeutica;non tossico a dosaggi bassi e a somministrazioni di corta durata (<7gg);i vantaggi sul target sono ottenibili studiando un relativo piccolo campione (< 10-15 pazienti)

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Differenze Fase I Fase 0Obiettivo primario Stabilire la DMT Range di Dose per

modulazione del bersaglio

Popolazione in studio

Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard

Tumore maligno avanzato dopo fallimento della terapia standard, o malattia indolente (es. LLC) che non richiede un immediato trattamento

Periodo di washout prima e dopo il reclutamento

Usualmente un minimo di 4 settimane

Può essere di 2 settimane o meno

Numero di pazienti

Generalmente >20 10-15

Dose escalation Influenzata dalla Tossicità

Valutazione della modulazione del bersaglio in assenza di significativa tossicità

0011 0010 1010 1101 0001 0100 1011Differenze Fase I Fase 0Durata del Dosaggio

Multiplo fino alla progressione di malattia o inaccettabile tossicità

Limitato (es. 1-7 giorni) solo un ciclo

Beneficio terapeutico

Non atteso, ma possibile Nessuno

Biopsia del tumore

Opzionale Necessarie biopsie seriate

Analisi farmacocinetica/farmacodinamica

Effettuata alla fine dello studio

Effettuata in tempo reale

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