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LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI
Michele Marino
Dipartimento di Ingegneria Civile Facoltà di Ingegneria Università di Roma “Tor Vergata”
MODELLAZIONE E SIMULAZIONE DI SISTEMI FISIOLOGICI
PARTE I
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
“La biomeccanica è lo studio della struttura e della funzione dei sistemi biologici per mezzo
dei metodi della meccanica” (1974)
Herbert Hatze, Università di Vienna
Giovanni Alfonso Borelli Napoli, 1608-1679
Biomeccanica?
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Ippocrate 460-370 a.c.
“La biomeccanica è lo studio della struttura e della funzione dei sistemi biologici per mezzo
dei metodi della meccanica” (1974)
Herbert Hatze, Università di Vienna
Biomeccanica?
Cura contro il mal di schiena: attraverso una sorta di scala a cui veniva legato il sofferente, sfrutta la forza di gravità per alleviare la pressione sui dischi intervertebrali.
Scamnum: riduzione di fratture vertebrali e le fratture-dislocazioni
… non solo!
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
TESSUTI BIOLOGICI Sperimentazione Modellazione
Modelli per predire la meccanica: delle strutture biologiche nelle strutture biologiche
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Modelli per predire la meccanica: - delle strutture biologiche - nelle strutture biologiche
DOPO
PRIMA
MECCANICA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Modelli meccanici di tessuti connettivi (o tessuti collagenici)
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
PERCHE’? Per il suo peculiare ruolo meccanico: l’organizzazione del collagene riflette il suo ruolo chiave nella resistenza meccanica e nella funzionalità dei tessuti biologici
Tessuti molli (non mineralizzati)
Tessuti duri (mineralizzati)
Tessuti molli multi-direzionali
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
OGGETTO: Modelli meccanici di tessuti ricchi di collagene
CASO 1) Tessuti non mineralizzati unidirezionali
F
F
TENDINE:
42° Z
F
F
LEGAMENTO PERIODONTALE:
OSSO
DENTINA
PDL
Z
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
F
F
DEFORMAZIONE
TEN
SIO
NE
2% 5%
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Gengiva
Osso alveolare
Legamento periodontale
(PDL)
Cemento 42°
Z
F
F
OSSO
DENTINA
PDL
Z
Comportamento a trazione: - non-lineare; - irrigidente; - scarsa influenza della velocità di deformazione
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
E’ ragionevole trascurare le non-linearità?
F. Maceri, M. Martignoni, G. Vairo, “Mechanical behaviour of endodontic restorations with multiple prefabricated posts: A finite-element approach”, J Biomech 40, 2007.
PER IL LEGAMENTO PERIODONTALE:
- Lo stato tensionale calcolato attraverso analisi agli elementi finiti è significativamente alterato
DR
PER L’UNITA’ MUSCOLO TENDINE: - Non si riproduce la compliance muscolare misurata sperimentalmente alterando i valori di forza muscolare prodotta.
DE
CE
PE
l(t) x(t)
F(t) F(t) SE
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00-15
-10
-5
0
5
10
15
Stra
in (%
)
Time (sec)
Linearly elastic tendon Muscle
Experimental range
F. Maceri, M. Marino, G. Vairo, “An Insight on Multiscale Tendon Modelling in Muscle-Tendon Integrated Behaviour”, Biom Model Mechanobiol 11, 2012
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
-Numerosi modelli costitutivi descrivono la meccanica dei tessuti ricchi di collagene:
In generale, riconosciamo due approcci: 1) Leggi fenomenologiche (Fung, 1973; Yin and Elliott, 2004) 2) Modelli basati sulla struttura: si cerca di legare parametri di modello a proprietà strutturali (ad es. istologiche“) del tessuto (Comninou and Yannas, 1976; Lanir, 1979; Freed and Doehring, 2005; Holzapfel et al., 2000, 2002)
STATO DELL’ARTE
manca la validazione attraverso confronto con dati sperimentali
si introducono alcuni parametri di difficile misura sperimentale che diventano perciò
parametri fenomenologici
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
OMOGENIZZAZIONE FIBRA CURVILINEA
TEORIA CLASSICA DEI MATERIALI FIBRO-RINFORZATI
micro macro
APPROCCIO STRUTTURALE MULTISCALA: Model: Tissue:
Doppio passo di omogeneizzazione:
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
La necessità di una relazione costitutive alla MACROSCALA:
Le caratteristiche meccaniche dell’apparato locomotore, dell’apparato dentale, del sistema cardiovascolare, etc. etc., dipendono altamente dalla meccanica dei tessuti ricchi di collagene
Alterazione crimp delle fibre (ad es. cicatrici)
Alterazione della frazione volumetrica di collagene (ad es. Sindrome di Ehlers-Danlos)
Lassità/irrigidimento e aumento rischio di rottura
STRUTTURA MECCANICA
PERCHE’ MULTISCALA?
MA
CAUSA ALLA MICROSCALA EFFETTO MACROSCOPICO
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UN MODELLO MULTISCALA: MICRO-MECCANICA
Ho
A B
Lo
L
B A Fz Fz
- Teorie di trave Frish-Fay, Flexible Bars, Butterworths1962,
-Tecniche di omogeneizzazione M. Potier-Ferry, L. Said, “Geometrical homogenization of a corrugated beam”, Comptes Rendus de l’Académie des Sciences 314, 1992.
- Approccio energetico F. Maceri, M. Marino, G. Vairo, “Mechanical behaviour of curvilinear elastic fibers: an energy approach”, Proc of “XXXVIII Congresso Nazionale AIAS”, AIAS 2009.
f(x)=Hosin(2πx/Lo)
α
F F
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L T
Fibra trasversalmente isotropa:
Matrice isotropa elastica lineare:
EM, νM
Frazione volumetrica di fibre collagene: Vf
Regola della miscele
UN MODELLO MULTISCALA: MICRO-MECCANICA
OMOGENIZZAZIONE FIBRA CURVILINEA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Il comportamento macro-meccanico è calcolato sulla base della teoria classica dei materiali compositi rinforzati da fibre rettilinee allineate:
- MATERIALE TRASVERSALMENTE ISOTROPO NEL RIFERIMENTO MATERIALE (L,T)
La matrice di rigidezza nel riferimento cartesiano fisso è ottenuto con l’impiego di opportune matrici di rotazione:
Matrici di trasformazione delle tensioni e delle deformazioni
L T
UN MODELLO MULTISCALA: MACRO-MECCANICA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Il modello dipende da pochi parametri, misurabili sperimentalmente
MACRO
} }
rf Lo Ho
Vf
MICRO
Lo
Ho
rf
MODELLO MICRO-MACRO
PARAMETRI GEOMETRICI:
PARAMETRI MECCANICI: EM - El
Tendine Ref.
Lo 240 μm Hansen et al., 2002
Ho 10.8 μm Maceri et al., 2009
rf 4.0 μm Kannus,2000
Vf 50% Silver et al., 2001
νm 0.49 Lavagnino et al., 2008
EM 1 MPa Lavagnino et al., 2008
El : 0.1-40 GPa (Fratzl, 2008)
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Il modello dipende da pochi parametri, misurabili sperimentalmente
MACRO
} }
rf Lo Ho
Vf
MICRO
Lo
Ho
rf
MODELLO MICRO-MACRO
PARAMETRI GEOMETRICI: PDL Ref.
Lo 16 μm Gathercole et al., 1982
Ho 2.8 μm Gathercole et al., 1982
rf 0.5 μm Gathercole et al., 1982
Vf 55% Daly et al., 1974
νm 0.49 Pini,1999
EM 0.01 MPa Pini,1999
El : 0.1-40 GPa (Fratzl, 2008)
Gengiva
Osso
PDL
Cemento
PARAMETRI MECCANICI: EM - El
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
MODELLO MICRO-MACRO: RISULTATI
-“Best-fit” curva σt-εt per El = 0.2 GPa (ERRmax σt ≈ 10 - 20 %) - ERRmax Et = 100 %
0 10 20 30 400,0
2,5
5,0
7,5
10,0
E t (MPa
)
εt (%)0 10 20 30 40 50
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
σ t (MPa
)
εt (%)
Dati sperimentali Modello (El=0.2 GPa)
Gengiva
Osso
PDL
Cemento
Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB Carico: Trazione monoassiale
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
MODELLO MICRO-MACRO: RISULTATI
Modulo tangente collagene variabile?
0 1 2 3 4 50
2
4
6
8
10
σ t (MPa
)
εt (%)
Dati sperimentali Ec = 0.2 GPa Ec = 0.5 GPa Ec = 1 GPa
Dati sperimentali El = 0.2 GPa El = 0.5 GPa El = 1 GPa
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
?
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
CROSS-LINK
KINKS MOLECOLARI
FIBRILLA COLLAGENE
FIBRA COLLAGENE
macro micro nano
~ mm ~ nm ~ mm
DALLA MACRO- ALLA NANO-STRUTTURA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
F
F
TOE HEEL LINEAR
2% 5%
DALLA MACRO- ALLA NANO-MECCANICA
DEFORMAZIONE
TEN
SIO
NE
“TOE REGION”: rimozione del crimp microscopico
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
KINKS
TOE HEEL LINEAR
2% 5%
DALLA MACRO- ALLA NANO-MECCANICA
DEFORMAZIONE
TEN
SIO
NE
“HEEL REGION”: distensione dei kinks molecolari (meccanismo entropico)
“TOE REGION”: rimozione del crimp microscopico
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
“LINEAR REGION”: deformazione delle triple eliche di collagene e dei cross-links fra le molecole
KINKS
TOE HEEL LINEAR
2% 5%
DALLA MACRO- ALLA NANO-MECCANICA
“HEEL REGION”: distensione dei kinks molecolari (meccanismo entropico)
“TOE REGION”: rimozione del crimp microscopico
DEFORMAZIONE
TEN
SIO
NE
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Nel contesto dei modelli strutturali, la scala inferiore esplicitamente modellata è quella micro
Dato il loro costo in termini computazionali (tempo e risorse), MDS sono completamente inutili alla macroscala
- Il metodo ad oggi più utilizzato per l’analisi dei meccanismi alla nano-scala è quello delle simulazioni dinamiche molecolari (MDS) (Buehler, 2008; Deriu et al., 2010)
-Numerosi modelli costitutivi descrivono la meccanica dei tessuti ricchi di collagene:
In generale, riconosciamo due approcci: 1) Leggi fenomenologiche (Fung, 1973; Yin and Elliott, 2004) 2) Modelli basati sulla struttura: si cerca di legare parametri di modello a proprietà strutturali (ad es. istologiche“) del tessuto (Comninou and Yannas, 1976; Lanir, 1979; Freed and Doehring, 2005; Holzapfel et al., 2000, 2002)
STATO DELL’ARTE
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Ideazione, sviluppo e implementazione di un modello non-linearmente elastico per la meccanica dei tessuti ricchi di collagene, modellando
esplicitamente:
Meccanica alla nanoscala (molecole e cross-links) Istologia alla microscala (fibre crimpate) Caratteristiche alla macroscala (organizzazione dei costituenti)
STATO DELL’ARTE Nel contesto dei modelli strutturali,
la scala inferiore esplicitamente modellata è quella micro
Dato il loro costo in termini computazionali (tempo e risorse), MDS sono completamente inutili alla macroscala
SCOPO DELLA RICERCA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
La necessità di una relazione costitutive alla MACROSCALA:
Le caratteristiche meccaniche dell’apparato locomotore, dell’apparato dentale, del sistema cardiovascolare, etc. etc., dipendono altamente dalla meccanica dei tessuti ricchi di collagene
Analisi e modellazione della meccanica tissutale a differenti scale permette di comprendere numerosi processi fisiopatologici
NANOSCALA:
Difetti genetici
Diminuizione dei cross-links
MICROSCALA:
Alterazioni istologiche
Aumento del rischio di rottura
Lassità (Iperestensibilità articolare, Aneurisma/Prolasso)
Risposta meccanica alterata
MA
STRUTTURA MECCANICA
CAUSA NON MACRO EFFETTO MACROSCOPICO
PERCHE’ MULTISCALA?
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nano micro
MODELLO NANO
UN MODELLO MULTISCALA: NANO-MECCANICA
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UN MODELLO MULTISCALA: NANO-MECCANICA
F F Trazione omogenea
Due meccanismi di deformazione:
- Allungamento delle molecole:
-Allungamento dei cross-links:
CONDIZIONE DI CARICO
CINEMATICA
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UN MODELLO MULTISCALA: NANO-MECCANICA
CINEMATICA
EQUILIBRIO
m (1 + εm)
RELAZIONI COSTITUTIVE
CROSS-LINKS: ELASTICI LINEARI MOLECOLE: ELASTICHE NON-LINEARI
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Deformazione dei legami covalenti
z
z
Elasticità energetica Risposta elastica quasi-lineare
Elasticità energetica
Bozec (2005)
~ pN
~ nm
Elasticità entropica Dati sperimentali
Microscopia a forza atomica di una molecola isolata:
NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE
Bozec (2005) Maceri et al. (2010)
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NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE
smσ h
mσ
Meccanismo entropico
Meccanismo energetico
Elasticità energetica
~ pN Elasticità entropica Dati sperimentali
z ~ nm
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Estensibilità molecolare tenuta in conto per elevati valori della deformazione molecolare
(Buehler and Wong, 2009 - Maceri et al., 2012)
Modulo elastico tangente in elasticità entropica: Recupero di una formulazione classica per
l’elasticità entropica (Modello Worm-Like Chain, Marko 1995)
Modulo elastico tangente in elasticità energetica
NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE
smσ h
mσ
Meccanismo entropico
Meccanismo energetico
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
NANO-MECCANICA DEL COLLAGENE smσ h
mσ
Meccanismo entropico
Meccanismo energetico
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
NON-LINEARITA’ GEOMETRICHE
NON-LINEARITA’ MATERIALI
collection of fibrils
L
c
Risolvendo il problema differenziale:
con El = Ef (εf)
UN MODELLO MULTISCALA: L’APPROCCIO
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
TEORIA CLASSICA DEI MATERIALI FIBRO-RINFORZATI
nano micro macro
MODELLO NANO
UN MODELLO MULTISCALA: L’APPROCCIO
OMOGENIZZAZIONE FIBRA CURVILINEA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
MACRO
} }
rf Lo Ho }
NANO
Vf EM
MICRO
Il modello dipende da pochi parametri, misurabili sperimentalmente
Lo
rf
UN MODELLO MULTISCALA: Nano-micro-macro
Molecular parameters
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
0 10 20 30 40 500,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
σ t (MPa
)
εt (%) 0 1 2 3 4 50
2
4
6
8
10
σ t (MPa
)
εt (%)
Dati sperimentali Modello
Gengiva
Osso
PDL
Cemento
- Curva sperimentale e numerica praticamente identiche
- Stesso andamento non lineare per il modulo tangente
- Stessi parametri nano fra tessuti diversi
RISULTATI: VALIDAZIONE
Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB Carico: Trazione monoassiale
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OGGETTO: Modelli meccanici di tessuti ricchi di collagene
CASO 2) Tessuti non mineralizzati multidirezionali
AORTA:
ADVENTITIA
MEDIA INTIMA
ELASTIN CELLS
ELASTIN COLLAGEN
}
MLU:
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
OGGETTO: Modelli meccanici di tessuti ricchi di collagene
CASO 2) Tessuti non mineralizzati multidirezionali
MEDIA DELL’ AORTA:
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,50
25
50
75
100
125
150
175
200
p (m
mHg
)
r (mm)
Experimental data (Hallock, 1937)
Alta deformabilità legata all’elastina
Per favorire meccanismi di immaganizzamento di energia
Comportamento quasi-rigido legato al contenuto di collagene
Meccanismo protettivo per prevenire sovra-estensione
Tipico range di pressione fisiologica
MECCANICA DELL’AORTA
Uniform internal pressure p
r
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
MECCANICA DELL’AORTA Elastin stiffness
Cross-link density
Elastin content
Collagen content
Fiber straightening
Diameter at p=0
Media thickness
EVIDENCE
Bruel, 1997
Bailey, 2001
Bruel, 1997
Bruel, 1997
Astrand, 2001
Astrand, 2008
Astrand, 2008
REFERENCE } } }
NANO
MICRO
MACRO
5 6 7 8 9 10 11 120
255075
100125150175200
p (m
mHg
)
r (mm)
Young (exp.) Middle (exp.) Old (exp.)
Con l’aumentare dell’età si osservano alcune
alterazioni istologiche…
… a cui corrispondono alterazioni meccaniche
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Helically-Arranged-Fiber-Reinforced-Composite-Materials: HFC
HFC 1: HFC 2: HFC 3:
HFC 4: HFC 5: HFC 6:
MLUk:
MLUk
MLUk+1
MLUk-1
k = 1 … N
ELASTIN HFC1 HFC 2 HFC 3 HFC 4 HFC 5 HFC 6 S0
- Cilindro spesso multi-strato
- Ogni strato è una MLU
- Ogni MLU è una struttura composita
- Approccio strutturale multiscala
MODELLO DELL’AORTA
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L T
MLU
0° 180° 90°
θf
F(θf)
Da dati sperimentali
MODELLO DELL’AORTA
TEORIA CLASSICA DEI MATERIALI FIBRO-RINFORZATI
MODELLO NANO
OMOGENIZZAZIONE FIBRA CURVILINEA
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Geometria: Cilindro spesso multi-strato
Proprietà materiali: Modello multiscala
Carico: Pressione interna uniforme
Condizioni al contorno: Estremità libere
Aorta umana (media)– mezza età (Hallock, 1937)
Valore Reference
S0 1.42 μm Ästrand,2008
N 60 Wolinsky,1967
rp=0 6.2 mm Ästrand,2008
Valore Reference
285 nm Sun,2002
14.5 nm Sun,2002
22 nm Graham,2004
1 GPa Fung,1981
λkcl 10 -
Valore Reference
L0 3.4 μm O’Connel,2008
H0 / L0 0.3 O’Connel,2008
rF 100 nm O’Connel,2008
Valore Reference
Vf 30% Behmoaras,2005
EM 24 kPa Ästrand,2008
F(θf) - O’Connel,2008
Parametri alla nanoscala: Parametri alla microscala: Parametri alla macroscala:
MODELLO DELL’AORTA
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,50
25
50
75
100
125
150
175
200
p (m
mHg
)
r (mm)
Experimental data (Hallock, 1937) Model results
Soluzione ottenuta come successione di problemi incrementali elastici lineari per mezzo di un algoritmo iterativo implementato in ambiente MATLAB
RISULTATI: VALIDAZIONE
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
Elastin stiffness
Cross-link density
Elastin content
Collagen content
Fiber straightening
Diameter at p=0
Media thickness
EVIDENCE
Bruel, 1997
Bailey, 2001
Bruel, 1997
Bruel, 1997
Astrand, 2001
Astrand, 2008
Astrand, 2008
REFERENCE } } }
NANO
MICRO
MACRO
Indicazioni quantitative e qualitative da studi sperimentali:
λkcl [pN/nm]
5
10
100
Ho/Lo [-] 0,4
0,3
0,2
Lo [μm]
2,6
3,4
3,7
VF [%] 40
30
20
Ee [kPa]
60
80
100
Φe [-]
0,0
-0,3
-0,6
Sa [mm]
0,6
0,6
0,7
r|p=0 [mm]
5,6
6,2
7,4
Età [yrs.] 20-23
36-42
71-78
RISULTATI: APPLICAZIONI
Modellazione del rimodellamento legato all’età
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
5 6 7 8 9 10 11 120
255075
100125150175200
p (m
mHg
)
r (mm)
Young (exp.) Middle (exp.) Old (exp.) Young (model) Middle (model) Old (model)
Experimental data (Hallock, 1937)
RISULTATI: APPLICAZIONI
Modellazione del rimodellamento legato all’età
Elastin stiffness
Cross-link density
Elastin content
Collagen content
Fiber straightening
Diameter at p=0
Media thickness
EVIDENCE
Bruel, 1997
Bailey, 2001
Bruel, 1997
Bruel, 1997
Astrand, 2001
Astrand, 2008
Astrand, 2008
REFERENCE } } }
NANO
MICRO
MACRO
LA MECCANICA E I TESSUTI BIOLOGICI MICHELE MARINO
E ORA?
Effetti malattie? Effetti caratteristiche tendine? Effetti allenamento? Meccanismi cellulari?
Effetti caratteristiche aorta? Aneurisma?
MECCANISMI DI DANNO?
GRAZIE PER L’ATTENZIONE … ALLA PROSSIMA …
Contatti: Michele Marino Dipartimento di Ingegneria Civile m.marino@ing.uniroma2.it +39 06 7259 7016
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Richiedendo la continuità di Em :