La Malattia InfiammatoriaCronica dell’Intesitno

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino

Il sistema immune si attiva senza una singola causa identificabile

- L’infiammazione comporta:- a livello sistemico:

- un consumo di risorse, - sintomi correlati all’eccesso di citochine

- a livello locale:- un danno della parete con perdita della funzione di assorbimento- la perdita di liquidi e proteine- l’alterata relazione con la flora batterica- reazioni istologiche più o meno specifiche delle diverse malattie

- granuloma, ascesso, fistola (m di Crohn)- erosione, ulcera (RCU)- danno, cicatrice, stenosi (MC)- predisposizione tumorale (spec. RCU)

RE TTO COLITE ULCEROSA MORBO DI CROHN

Limitata al colonFlogosi mucosale continuaColectomia risolutiva

Autoimmune

Tutto il tubo digerenteGranuloma - ascessoFlogosi transparietaleChirurgia non risolutiva

Anomala attivazione immunologica

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino

Sindrome Colitica (Diarrea muco ematica-dolore)

RCU 100%

CROHN 50%

Sindrome infiammatoria(Febbre, anoressia, calo ponderale, anemia, artralgie)

RCU : Rara

CROHN : Frequente

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino Molte facce

-Alterazione di parametri ematochimici e di salute a livello sistemico

- Presenza di muco ricco di cellule infiammaotrie nelle feci

- Persistenza del quadro

- Evidenza di alterazioni morfologiche e istologiche specifiche (colonscopia con biopsie multiple)

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino Molte facce

Permettono di discriminare bene il problema rispetto ad una sindrome del “colon irritabile”

• Remissione• Prevenzione ricadute/complicanze• Poco “cortisone”• Crescita/spurt puberale• Prevenzione intestino corto• Modificare la storia naturale della

malattia?

La malattia di Crohn Terapia – Problemi in età pediatrica

La malattia di Crohn

EVIDENZE DEL RUOLO DELL’AMBIENTE NELLA MC- Quali sono le evidenze- Si può modificare l’ambiente per prevenzione/cura?

PATOGENESI: DIFETTO O ECESSO?- Possono la genetica e i modelli cellulari aiutare a trovare una chiave di lettura generale per la malattia di Crohn?

TERAPIA: BLOCCO O STIMOLO?- Possono le conoscenza patogenetiche sostenere un’innovazione terapeutica nella MC?

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Pubblicazioni sulla MC dal 1932

Crohn 1932

Crohn 1932 - 1950

Malattia a trattamento chirurgico

Unici farmaci utilizzati: sulfamidici (gli unici antimicrobici disponibili a quel tempo) … molto più tardi (1979!!!) si capirà che l’unico attivo (la sulfasalazina) agisce con diverso meccanismo

Problemi dopo resezione 1950

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Iniziale entusiasmo .. la terapia resta sostanzialmente chirurgica, ma l’intervento può essere posposto ed eseguito in condizioni elettive.

MC e psichiatria 1952 - 1953

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- Qualità della vita

Il disturbo depressivo è in generale un fattore di rischio di fallimento terapeutico

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MC pediatrico L’inizio degli studi di familiarità

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Le terapie mediche Anni ‘60

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Inibitore specifico dei linfociti T

Questo ve lo racconterà il dr. Stocco

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Crohn e dieta elementare 1969 - 1980

Crohn … ologia ☺

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N Engl J MedLancet

Eziologia ignotaChirurgiaSulfamidiciCorticosteroidi

Infezione oImmunopatologia?AzatioprinaAssociazioni

Dieta

morbillo

Terapie biologiche

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- Inizialmente antielmintico, stimola l’ipersensibilità ritardata

Fish oil 1992

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Il gene NOD2 2001

La malattia di Crohn Geni e infiammazione

Loci e geni:IBD1 16q NOD2/CARD15

IBD2 12p13

IBD3 6p21 regione HLA

IBD4

IBD5 5q31 L503F OCTN1 e 2

19q Cys10STOP, altri CARD8/TUCAN

10q23 113A DLG5

TNFsf15

Identificare i meccanismi per progettare terapie il più possibile “eziologiche”

La malattia di Crohn Geni e infiammazione

NOD2/CARD15 (epitelio, monociti)

Nucleotide oligodimerization domain 2/Caspase recruitment domain15

= > attivazione di NF-kB, risposta a MDP

OCTN1 e 2 (monociti)

(organic cationic transporter), difettoso trasporto di carnitina, difettoso killing

= >

CARD8/TUCAN (epitelio)

tumor-up-regulated CARD-containing antagonist of caspase nine

= > reg. negativo NF-kB, regolatore dell’apoptosi

DLG5 kinasi associata alla membrana coinvolta nel mantenimento dell’integrità epiteliale

TNFsf15 (endotelio)

Famiglia di proteine caratterizzateN-terminal Caspase recruitment domain = CARD (attivazione NK-kb e/o apoptosi)Nucleotide bindin domain = NBDC-terminal Regulatory Domani, Leucin Rich Repeats = LRR

NOD2: risposta citoplasmatica a LPS in monociti – NF-kB e apoptosi(aumento dell’apoptosi indotta per altre vie attraverso caspasi9)

Struttura e funzione del NOD2/CARD5

Delezione LRR = aumentta attività costitutiva NFkBDelezione CARDs = perdita dell’attività NFkB

NOD2 fa parte di un complesso sistema di sensori di componenti batterici (toll-like-receptors) e di regolatori dell’infiammazione.

Nonostante numerosi studi non è chiaro se le mutazioni comportino:- un’aumentata capacità di stimolare la produzione di citochine (IL-1, TNFa)- una diminuita capacità maturativa dei monociti- entrambe le precedenti

GM-CSF 2002

• Trattati 15 Pz:• In 12 diminuzione del CDAI di 100 punti• In 8 c’ è stata remissione clinica

Marks DJ, Harbord MW, MacAllister et al. Defective acute inflammation in Crohn's disease: a clinicalinvestigation.Lancet. 2006 Feb 25;367(9511):668-78.

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MC immunodeficienza

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Eziologia ignotaChirurgiaSulfamidiciCorticosteroidi

Infezione oImmunopatologia?AzatioprinaAssociazioni

Dieta Terapie biologiche

Genetica

La catena del freddo 2003

MAP 2006-2007

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