IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

HLA DR HLA A-B

APC

T4+ cells T8+ cellsAPC

T4Classe II

T3

Ag Ag

T8Classe I

T3

B2

T Helper TCitotossiche

Macrofago

IL-1 IL-2

1985

IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO 1999

Self antigenpresentingcell

Alloantigenpresentingcell

TCR

Self MHCclasse II +Allopeptide

CD4T cell

CD4T cell

TCR

RICONOSCIMENTOINDIRETTO

Allo MHCClasse II

RICONOSCIMENTODIRETTO

CD4 T cellcitochine +espansioneclonale

Macrofagoattivato

B cell

CD 8

TCR

Graftcell

MHC class I

Citotossicità diretta

Produzione alloanticorpi

Ipersensibilitàritardata

Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.

LFA1

ICAM-1 CD28

B7

APC

CD3

TCR

MHCClasse II

CD4 CD45

?

CD154

CD40

CD2

LFA3 ICAM-1

LFA1

INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40

T cell

Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori

PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.

Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25%)

Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)

Matching HLA ?

Trapianto da vivente anche da non apparentato

Dose nefronica ottimale

SIERO ANTILINFOCITARIO

ALGSIERO ANTITIMOCITICO

ATG

MONOCLONALI

OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB

STEROIDI AZATIOPRINA

CICLOSPORINA MICOFENOLATO

TACROLIMUS SIROLIMUS

SDZ-RADFTY 720

ATG/ALG

Target molecolare

Antigeni multiplio cellule linfoidi

Effetti molecolari

Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie

Side effects

Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia

OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3

Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)

DACLIZUMABBAXILIXIMAB

Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

STEROIDI

ANTICALCINEURINE

CICLOSPORINA

FK 506 (TACROLIMUS)

CyA“Refreshing”CyA“Refreshing”

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

Ciclofillina

CyA

CICLOSPORINA

Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)

IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia

Target trough levels T2 > 800 ng/ml

-

CICLOSPORINA CURIOSITA’

Stimola la produzione di TGF-Beta:- Aumento matrice mesangiale- Induzione in vitro di transdifferenziazione neoplastica

ACE inibitori e ANGIO II inibitori a livello sperimentale riducono l’espressione di TGF-beta

CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche

Livelliematici

CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti

Naringenina

BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici

FK 506“ some news”FK 506“ some news”

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

FK binding protein

FK 506

FK 506 (Tacrolimus)

Anticalcineurina molto più potente della Ciclosporina forse per maggiore affinità di legame

Minor dipendenza dal ricircolo entero-epatico e maggiore stabilità ematica (più lenta la modificazione dei levels 48 h)

Minor incidenza di rigetti acuti nei trial controllati

Impiegato per os nel rescue treatment dei rigetti o conversioni mirate, oppure quando si vuole sospendere lo steroide

Dose 0.2 mg/Kg/dieTrough level 8-15 ng/mlRecentemente usato il succo di pompelmo per aumentare la dose di picco ai “cattivi assorbitori”

FK 506 (tacrolimus)

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA

Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa

Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine

CyA FK506

Nefrotossicità +++ +++

Neurotossicità + +++

Intoll. Glucidica + +++

Irsutismo +++ -

Ipertensione +++ ++

Iperplasia Gengivale +++ -

Dislipemia ++ +

AGENTI ANTIPROLIFERATIVI

AZATIOPRINA

MICOFENOLATO

SIROLIMUS

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

A

Z

A

T

I

O

PR

IN

A

mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm

AZATIOPRINA

Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.

Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla

Principale effetto collaterale: soppressione midollare

Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui

MICOFENOLATO“ Alternative?”MICOFENOLATO“ Alternative?”

MICOFENOLATO MOFETILE

Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina

I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio

I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)

MICOFENOLATO MOFETILE

Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die

Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)

Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia

Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii

Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)

Non interferenze con l’allopurinolo

MICOFENOLATO MOFETILE

Riduzione dei rigetti acuti del 50% e minori dosi di steroide

Follow-up a tre anni no improvement of long-term graft survival

Impressione clinica: Immunodeprime più dell’azatioprina, ma se per questa la conta leucocitaria era un marker di immunodepressione, con il micofenolato esponiamo i pazienti a overimmunosuppression senza accorgercene (tumori) e le bassi dosi a volte sono menoimmunosoppressive dell’azatioprina stessa..

RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

mTORFKBP

RAPAM

FKBP

RAPAMICINA (Sirolimus)

La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA

La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)

Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale

Dose in mg 2-8 mg/die

Commercializzata a Marzo

Trough levels variabili ancora in base ai trial e dosaggio centralizzato in Inghilterra al momento

Studi clinici in Fase III hanno evidenziato:

Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti

Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti

RAPAMICINA (Sirolimus)

RAPAMICINA (Sirolimus)

Effetti collaterali

IPERLIPIDEMIA

PIASTRINOPENIA

ARTRITI (potenziano la CIPS?)

RAPAMICINA (Sirolimus)

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE

AUC

Ketoconazolo

Diltiazem

Neoral

FK506?

Barbiturici

Rifampicina

SDZ- RADDerivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivoDovrebbe indurre minor iperlipidemia

FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”

Ancora scarse le informazioni ma:

Dovrebbe partire un trial fase IIb a Torino

Modificherebbe l’ “homing” linfocitario

Nessun effetto collaterale sinora dimostrato

Compresse per os

Utilizzato in associazione a CyA

FTY 720

Alcune pozioniattualmentein uso

Induzione: Baxiliximab

Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide

FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide

Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)

Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni

Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide

Sarà teoricamente possibile un trapianto senza inibitori delle calcineurine attualmente nefrotossici

E’ già possibile “concertare” terapie di mantenimento con sospensione rapida dello steroide (ottava giornata)

Grazie per la vostraattenzione !!!!