Il  paziente  con  Coagulazione  Intravascolare  Disseminata  

 Marco  Ca6aneo  

Medicina  3,  Ospedale  San  Paolo.  Dipar5mento  di  Scienze  della  Salute,  

Università  degli  Studi  di  Milano  

Paziente  di  sesso  femminile  di  83  anni  ricoverata  per  eseguire  chemioterapia  in  recidiva  di  leucemia  acuta  promieloci=ca  (LMA-­‐M3)    

CASO  CLINICO  

-­‐  Diagnosi  di  LMA-­‐M3  avvenuta  circa  9  mesi  prima  di  tale  ricovero  per  cui  era  stata  tra6ata  con  acido  transre=noico  e  successivamente  con  mercaptopurina  e  metotrexate  o6enendo  remissione  clinica;  alcuni  giorni  prima  del  ricovero,  recidiva  della  malaJa  (ad  agospirato  midollare  promieloci=  18%)  

-­‐  TVP  poplitea  sx  sintoma=ca  evidenziata  nel  precedente  ricovero  e  tra6ata  per  3  mesi  con  VKA  

-­‐  Diver=colite    -­‐  Ipertensione  arteriosa  in  terapia  con  calcio  antagonista  (amlodipina)  

 

In  anamnesi  

Paziente  lucida,  eupnoica  a  riposo,  periferia  ben  perfusa.    PA  140/80mmHg  FC  80  R,  TA  35.8ºC,  SpO2  99%    Non  diatesi  emorragica,  in  par=colare  cavo  orale  deterso.  Nulla  di  rilevante  ad  esame  clinico.  Agli  esami:  Hb  13.1  gr/dL,  GB  3600/mmc,  PLT  55.000/mmc,  PT  1.5,  PTT  1.08,  fibrinogeno  110  mg/dL,  Ddimero  4483  ng/mL;  a  striscio  di  sangue  periferico,  promieloci=  pari  al  40%  (preceden=  Hb  13.8  gr/dL,  GB  4700/mmc,  PLT  115.000/mmc)      

Alla  visita  di  controllo

Coagulazione  intravascolare  disseminata  

Sindrome  acquisita,  cara6erizzata  dall’aJvazione  intravascolare  del  sistema  emosta=co  e  dall’insorgenza  simultanea  di  trombosi  (micro)vascolare  disseminata,  con  conseguente  ischemia  e  insufficienza  di  mol=  organi  (MOF).  A  causa  della  con=nua  aJvazione,  degradazione  (e  mancata  sintesi)  dei  fa6ori  della  coagulazione,  si  può  avere  il  consumo  dei  componen=  del  sistema  emosta=co,  con  conseguen=  manifestazioni  emorragiche  pluridistre6uali  

AJvazione  del  sistema  emosta=co  

EMOSTASI  

Sepsi  

Ab/Ag  

Necrosi  

Neoplasia  Trauma  

Gravidanza   Infiammazione  

…  …  …  

AJvazione  del  sistema  emosta=co  

grado  di  a/vazione  dell’em

ostasi  

Alterazione  di  test  di  laboratorio  molto  sensibili  (F1.2;  FPA,    P-­‐seleJna  piastrinica…)          Alterazione  dei  test  di  emostasi  di  rou=ne  (prolungamento  del  PT  (e  del’APTT),  piastrinopenia        Manifestazioni  cliniche  (trombosi  ed  emorragia)  della  Coagulazione  Intravscolare  Disseminata  

Paziente  cri=co  

•  Piastrinopenia  (<50x109/l)  e  prolungamento  del  PT  e/o  dell’APTT  (>1,5  P/N  ra=o)  sono  fa6ori  prediJvi  indipenden=  di  rischio  emorragico  e  di  mortalità  nel  paziente  cri=co  

Cause  di  CID  Infezioni.  Sepsi  (gram  +  e  gram  -­‐),  virus  (Dengue,  Ebola),  ricketsie,  malaria,  funghi.  Par=colarmente  a  rischio  GIC  gli  asplenici  e  neona=  Trauma-­‐us?oni.  Neoplasie  maligne.    Tumori  solidi,  leucemie  acute  (specie  AML-­‐M3),  leucemie  croniche  (CMML)  Complicanze  ostetriche.  Abrup=o  placentae,  embolia  liquido  amnio=co,  ritenzione  feto  morto  Miscellanea.  Patologie  vascolari  (emangiomi  gigan=),  altre  malformazioni  vascolari,  aneurismi  aor=ci,  reazioni  allergiche/tossiche,  reazioni  immuni  gravi  (emolisi  acute  post-­‐trasfuione),  …  

Zeerleder, S. et al. Chest, 2005

CID  in  corso  di  sepsi  

Patogenesi  della  CID  

Citochine  

Fa6ore  =ssutale/  FVIIa  

Trombina  AJvazione  piastrinica  

Fibrina   D-­‐dimero  fibrinolisi  

 PAI-­‐1  

 An=coagulan=  naturali  

Venous  Malforma=ons  

Dr  A.  D’Angelo  

Venous  Malforma=ons  

Dr  A.  D’Angelo  

Venous  Malforma=ons  

Dr  A.  D’Angelo  

CID  nelle  malaJe  neopls=che  

Interazione  tra  cellule  APL  e  sistema  emosta=co  

Arbuthnot,  Blood  Rev  2006  

Iperfibrinolisi  in  corso  di  APL  (AML-­‐M3)  

Mennell  J,  et  al.  NEJM  1999;340:994-­‐1004  

Effe6o  dell’ATRA  nell’AML-­‐M3  

Arbuthnot,  Blood  Rev  2006  

Manifestazioni  cliniche  (I)  •  Correlate  alla  gravità  delle  alterazioni  dell’emostasi,  alla  patologia  di  base,  o  a  entrambe.  

 

•  Emorragia  in  CID  acuta:  •  Sanguinamento  da  punture  venose  •  Petecchie  ed    ecchimosi  •  Emorragie  gravi  GI,  polmoni,  SNC.      

•  Emorragia  in  CID  cronica:  •  di  lieve  en=tà,  mucocutanee.    

•  Da  ipercoagulabilità:  – Trombosi  microvascolare  –  Insufficienza  d’organo  – Trombosi  macrovascolare  – Embolia  cerebrale    

Manifestazioni  cliniche  (II)  

Diagnosi  di  CID  

-­‐  Presenza  di  patologia  associata  a  CID  -­‐  Evidenza  clinica  di  vasculopa=a  occlusiva  e/o  sanguinamento  patologico  

-­‐  Laboratorio:  nessun  test  è  sufficientemente  sensibile  e  specifico.  Valutare  una  serie  di  test.  

Test  di  laboratorio  per  la  diagnosi  di  CID  

•  D-­‐dimero  •  An+trombina            •  F1+2  •  Fibrinopep=de  A  •  Fa6ore  piastrinico  4  •  Conta  piastrinica  •  Test  alla  protamina  

•  Tempo  di  trombina  •  Fibrinogeno  •  PT  •  APTT  •  Tempo  di  rep=lasi  (o  coagulasi)  

•  Livelli  dei  fa6ori  della  coagulazione  

 

Carola  von  Kapff,  SH  (ASCP).  

Schistoci=  nel  sangue  periferico  

Bull,  1970  

Genesi  degli  schistoci=  

A.  TRIPODI  

Fasi della CID

•  Fase I •  Attivazione «compensata» dell’emostasi

•  Fase II •  Attivazione «scompensata» dell’emostasi

•  Phase III •  CID «conclamata »

A.  TRIPODI  

CID Fase I

•  Clinica - silente

•  Laboratorio - PT, APTT, TT : n - Piastrine : n - d-Dimero : - F1+2, TAT : - Antitrombina :

A.  TRIPODI  

CID Fase II

•  Clinica - sanguinamenti

da lesioni (es, punture venose), segni di danno d’organo

•  Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della

coagulazione, antitrombina:

- d-Dimero, F1+2,TAT:

A.  TRIPODI  

CID Fase III

•  Clinica sanguinamenti

diffusi, MOF

•  Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della

coagulazione, antitrombina:

- d-Dimero, F1+2,TAT:

Manifestazioni  cliniche  della  CID  conclamata  

•  Sanguinamento  (64  percento)  •  Disfunzione  renale  (25  percento)  •  Disfunzione  epa=ca  (19  percento)  •  Disfunzione  respiratoria  (16  percento)  •  Shock  (14  percento)  •  Tromboembolia  (7  percento)  •  Interessamento  del  SNC  (2  percento)  

Siegal  T,    Thromb  Haemost  1978  

“Overt  DIC”  Scoring  System

Taylor,  FB,  et  al.  Thromb  Haemost  2001    

Relazione  tra  «overt  DIC  score»  e  mortalità  a  28  giorni  

Bakh=ari  K,  et  al.  Crit  Care  Med  2004;    

“Non-­‐Overt”  DIC  Score  

Enfasi  sull’evoluzione  delle  alterazioni  dell’emostasi  e  aggiunta  di  marcatori  (proteina  C,  AT)  per  aumentare  la  specificità.    

“Non-­‐Overt”  DIC  Score

Taylor,  FB,  et  al.  Thromb  Haemost  2001  

Relazione  tra  «non-­‐overt  DIC  score»  e  mortalità  a  28  giorni  

sopravvissu=  decedu=   Toh  CH  Blood  Coag  and  Fibrinol  2005  

Diagnosi  differenziale  di  CID  

•  Grave  epatopa=a  •  Altre  microangiopa=e  trombo=che  (TTP/HUS)  

•  Emodiluizione  da  emorragia/trasfusione  massiva  

•  HIT  

Grave  epatopa=a  

•  Piastrinopenia  •  Diminuita  sintesi  fa6ori  coagulazione  •  Livelli  eleva=  FDP/D-­‐dimero  •  Variazioni  non  rapide  dei  parametri  di  laboratorio  

TTP/HUS  

•  Esordio  acuto  •  Piastrinopenia  e  anemia  •  Schistoci=  •  Febbre  e  sintomi  neurologici  (insufficienza  renale  in  HUS)  

•  NO  consumo  fa6ori  coagulazione  e  iperfibrinolisi  

Emodiluizione  

•  Piastrinopenia  •  Prolungamento  di  PT  e  APTT  •  D-­‐Dimero  normale  

HIT  

•  Piastrinopenia  raramente  grave    •  «4T»  •  PT,  aPTT,  e  fibrinogeno  normali  

Terapia  •  Disa/vare  la  causa  scatenante  

– Terapia  della  patologia  di  base  •  Terapie  aspecifiche  

– Trasfusione  PFC  e  piastrine  – An=coagulan=  – Inibitori  fisiologici  della  coagulazione  – An=fibrinoli=ci  

Trasfusione  di  concentra=  piastrinici  

•  Indicazioni  – Sanguinamento  aJvo  – Piastrinopenia  grave/moderata    

PFC  o  crioprecipitato  •  Indicazioni  

– Sanguinamento  aJvo    – Grave  prolungamento  del  PT  e  fibrinogeno  <50  mg/dL  

   

Eparina  •  ??  No  RCT  •  CID  cronica  con  manifestazioni  trombo=che  predominan=  

Bernard,  GR,  et  al.  NEJM  2001  

Ac=vated  Protein  C  Improves  Survival  in  Severe  Sepsis  (The  PROWESS  Trial)  

•  SISET  suggests  the  use  of  rhAPC  in  pa=ents  with  severe  sepsis/sep=c  shock,  APACHE  II  score  <  25  (EMEA:  at  least  2  organs  compromised)  and  DIC  (grade  D)  (Thr  Res  2012)  

•  BCSH  suggests  to  consider  trea=ng  pa=ents  with  severe  sepsis  and  DIC  with  rhAPC    (con=nuous  infusion,  24  ulg/kg/h  for  4  d)  (Grade  A,  Level  Ib).  Pa=ents  at  high  risk  of  bleeding  should  not  be  given  recombinant  human  ac=vated  protein  C.  (BJH,  2009)    

APC  

•  Based  on  the  ra=onale  that  depression  of  the  protein  C  pathway  may  significantly  contribute  to  the  pathophysiology  of  DIC,  it  has  been  suggested  that  supplementa=on  of  ac=vated  protein  C  might  poten=ally  be  of  benefit.  Ac=vated  protein  C  was  shown  to  be  effec=ve  in  reducing  mortality  and  organ  failure  in  experimental  sepsis  models  

•  (Taylor  et  al,  1987).    

APC  

•  Evidenza  di  beneficio  in  CID  sperimentale  (Oelschläger  C,  Blood  2002),  ma  mancano  evidenze  da  sperimentazioni  cliniche  controllate.  

   

An=trombina    

Effe6o  della  somministrazione  di  concentra=  di  an=trombina  nella  sepsi  

Warren BL, JAMA. 2001"

Agen=  an=fibrinoli=ci  

•  CONTROINDICATI!  Rischio  di  aggravamento  dlle  manifestazioni  trombo=che  (Ratnoff  OD,  NEJM  1969)  

•  Tu6avia,  possono  essere  presi  in  considerazione  nei  pazien=  con  grave  emorragia  non  responsiva  a  terapia  sos=tu=va,  affeJ  da  patologie  di  base  in  cui  prevale  l’iperfibrinolisi  primaria  (APL,  emangioma,…).  

Tornando  al  caso…

Taylor,  FB,  et  al.  Thromb  Haemost  2001    

1  2  

2  0  

5  

-­‐  Oltre  a  terapia  specifica:  -­‐  Eparina  a  basso  peso  molecolare?  -­‐  Piastrine?  -­‐  Plasma  o  crioprecipitato?  -­‐  An=fibrinoli=ci?  

Terapia  

Giorno  successivo  Paziente  lucida,  eupnoica  a  riposo,  periferia  ben  perfusa.  Vomito  preceduto  da  nausea.  PA  130/80mmHg  FC  80  R,  TA  36ºC,  SpO2  97%    Qualche  petecchia  agli  ar=  ed  al  cavo  orale.  Nulla  di  rilevante  ad  esame  clinico.  Agli  esami:  Hb  13.1  gr/dL,  GB  3500/mmc,  PLT  18.000/mmc,  PT  1.8,  PTT  1.04,  fibrinogeno  120  mg/dL,  Ddimero  6483  ng/mL