Il problema dell’antibiotico-resistenza e le misure in ambito medico-ospedaliero nel VCO

Dott. Vincenzo MondinoSOSD Malattie Infettive e TropicaliASL VCO

ANTIBIOTICIuna storia di successi nella lotta alle infezioni

Aspettativa di vita (media)1900 = 47 anni 2000 = 80 anni

Poi l’inizio di un incuboPanorama, 2013

CID, 2009

Stemming the Superbug Tide

Just a Few Dollars More

BLOCCARE LO TSUNAMI DI SUPER-BATTERI IN ITALIA

In Italia, la proporzione di infezioni resistenti agli antibiotici è cresciuta da 17% nel 2005 a 30% nel 2015 e potrà raggiungere il 32% nel 2030, se il consumo di antibiotici, la crescita demografica e la crescita economica dovessero continuare a seguire gli stessi trend. La proporzione di antibiotico resistenza in Italia è sostanzialmente superiore rispetto al 17% di resistenza media nei paesi OCSE nel 2015.

In Italia, un pacchetto di azioni che comprenda programmi di stewardship, migliore igiene nelle strutture sanitarie, campagne informative e uso dei test diagnostici rapidi potrebbe evitare 8 800 morti e far risparmiare 527 milioni di dollari ogni anno

Antimicrobial Stewardship

La buona gestione degli antibiotici è un insieme coerente di azioni che promuovono l’uso degli antimicrobici in modo da garantire un accesso sostenibile a terapie efficaci per tutti coloro che

ne hanno bisogno

UN INCUBO PREVEDIBILE

«There is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non‐lethal quantities of the drug make them resistant»Sir Alexander Fleming(lettura magistrale in occasione del premio Nobel 1945)

ANTIBIOTICOMolecola naturale, sintetizzata da batteri,actinomiceti o funghi in grado di inibire lacrescita di altri microrganismi

CHEMIOTERAPICO Antibiotico sintetico

DEFINIZIONI

ANTIBIOTICO-RESISTENZACapacità dei microrganismi di

sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di antimicrobico

sufficienti ad inibire o uccidere i batteri

Un antibiotico per poter esplicare la sua attività antibatterica deve essere in grado di:

• entrare nelle cellula batterica e raggiungere il sito d’azione

• legarsi fisicamente al bersaglio che è coinvolto in un processo essenziale per la vitalità cellulare

• inibire il processo in cui il bersaglio svolge un ruolo fondamentale

• non essere modificato all’interno della cellula

Classificazione• Struttura chimica: molecole con caratteristiche simili (es. penicilline,

cefalosporine)• Spettro d’azione: ampio (la molecola è attiva su batteri Gram-/+);

medio (la molecola agisce su Gram +/alcuni Gram-); ristretto (la molecola è attiva solamente verso batteri Gram+ o Gram-)

• Tipo d’azione: batteriostatici o battericidi• Origine: estrattiva (batteri-funghi); semisintetica (struttura di base

ottenuta per fermentazione su cui si aggiungono catene di sintesi); chimica (chinolonici, monobattamici, cloramfenicolo)

• Carica elettrica: antibiotici a carattere acido, basico o neutro• Parametri PK e PD: concentrazione-dipendenti e tempo-dipendenti• Meccanismo d’azione – sito d’azione

Selezione della resistenza agli antibiotici

Un tipico processo di selezione darwiniana

• Possono moltiplicarsi e prendere il sopravvento

• Gli antibiotici uccidono i batteri sensibili 

• Mentre i batteri resistenti sopravvivono

ANTIBIOTICO‐RESISTENZACAUSE EFFETTI

Maggiore morbosità

Maggiore mortalità

Ridotta efficacia degli antibiotici

Maggiori costi sanitari

Diffusione  ad altri individui

Trasferimento della resistenza ad altri patogeni

SALUTE UMANACasa

Ospedale Zootecnia

Agricoltura

Consumo200.000 tonnellate/anno

50% 50%

ANTIBIOTICO RESISTENZA

INNATA ACQUISITA

Tramite mutazioniTramite

trasferimento genico orizzontaledi

elementi genici mobili

Inattivazione dell'antibiotico:produzione di enzimi idrolizzanti (-lattamasi)

Diminuita concentrazione intracellulare da ridotto influsso:ridotta permeabilità della membrana esterna

Diminuita concentrazione intracellulare da aumentato efflusso:pompe di efflusso attivo dalla cellula

RESISTENZA AI BETA-LATTAMICI

Le resistenze diffondono rapidamente

6 italiani su 10 credono che gli antibiotici servano a combattere i virus.

1 su 4 che siano efficaci contro raffreddori e influenza

1 su 5 che si possa interrompere la terapia quando si incominci a stare meglio

Distribuzione dei consumi di antibiotici in Europa anno 2015(Fonte ESAC-NET)

CONSUMO DI ANTIBIOTICI PER USO SISTEMICOIN COMUNITA’ ED OSPEDALE ‐ 2014 

11 – 36 DDD

Le premesse

Tassi di prescrizione di antibiotici nella popolazione pediatrica molto ampi

sia a livello internazionale che nazionale

Non giustificati dalla epidemiologia locale delle malattie infettive

Uso di antibiotici e resistenze antimicrobiche in età pediatrica Rapporto Emilia-Romagna 2017 http://assr.regione.emilia-romagna.it/

I dati penicilline+ penic. ampio spettro macrolidi cefalosp

inib. beta lattam

2012 45,1 12,2 18,9 22,0 2013 45,4 11,4 19,6 21,9 2014 45,4 11,4 20,6 20,7 2015 46,7 12,3 18,3 20,7 2016 45,7 15,4 16,5 20,4

Ceppi resistenti…..• VRE (Enterococchi vancomicina resistenti)

• VRSA (Staphylococcus Aureus vancomicina resistente)

• Enterobatteri produttori di ESBL

• MRSA (Staphilococcus Aureus meticillino resistente) (Italia 35%

persone affette da MRSA hanno 64% probabilità in più di morte)

• KPC

Batteri isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017

1 2 0

1 3 1

1 4 4

2 3 2 11 4

2 43 2

2 5

8 1 2 1 52 1 2 2 2 4

1 4 1 82 4

4 8

02 04 06 08 0

1 0 01 2 01 4 01 6 0

E . c o liE n te r o c o c c u s s p

K le b s ie l la

P s e u d o m o n a s s p

C a n d id a s p p

S .p n e u m o n ia

2 0 1 5 ( n .3 9 5 p a z . ) 2 0 1 6 ( n . 4 3 7 p a z ) 2 0 1 7 ( n . 4 1 1 p a z )

1 4

30

2 9 2 9

1 7 1 9

2 7

1 6

4 1

3 6

1 0 0

0 0 0

1 0

51 0

1 8 1 8

01 02 03 04 05 06 07 08 09 0

1 0 0

A m ik a c in a

C e fo ta x im e

C e fta z id im e

C ip ro f lo x a c in a

E r ta p e n e m

P ip e ra / ta zo

G

2 0 1 5 ( 1 0 7 p a z ) 2 0 1 6 ( 1 2 6 p a z ) 2 0 1 7 ( 1 0 2 p a z )

% Resistenza E. coli isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017

% Resistenza di S.aureus isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017

3 1

3 53 2

3 6

4 0

3 0

9

0

5

0 02 1 1

5

3 23 5

3 3

0 1 20 0

20 0

7

05

1 01 5

2 02 5

3 03 5

4 0

Amoxi/Clav

CiprofloxacinaCloranfenicoloCotrim

ossazoloFosfom

icinaOxacillinaRifam

picinaVancom

icinaTeicop

2 0 1 5 (4 2 p az )

0 0 0

1 0 0 1 0 0 1 0 0

2 9

5 8

1 0 0

0 0 0

1 0 0 1 0 0 1 0 0

3 9

5 8

0 0 0

1 4

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

A m p ic i ll in a

E r i tro m ic in a

G e n ta 5 0 0

L in e zo l id

N o rf lo x a c in a

S tre p to 1 0 0 0

V a n c

2 0 1 5 ( 1 4 p a z ) 2 0 1 6 (1 2 p a z ) 2 0 1 7 ( 7 p a z )

% Resistenza di E. faecalis isolati da emocolture ASL VCO 2015-2016-2017

% K pneumoniae EsBL isolati da tutti i materialiASL VCO

05

1 01 52 02 53 03 54 04 55 0

E S T IN T

Acinetobacter baumanniiun esempio emblematico di evoluzione verso la resistenza

• Inosservato nei laboratori di Microbiologia Clinica sino agli anni ’70• Considerato agente infettivo di basa patogenicità• Resistente allo stress ambientale (denominato Gram‐negative MRSA)• Negli anni ’70 le rare infezioni causate da A. baumannii erano curabili con gentamicina, 

minociclina, acido nalidixico, ampicillina o carbenicillina• Durante gli anni ‘80 una elevata percentuale degli isolati di A. baumannii divenne resistente  

ai suddetti antibiotici• A partire dagli anni ‘90 anche ai carbapenemi, e più recentemente anche alla colistina (isolati 

pan‐resistenti)• Parallelamente, la frequenza delle infezioni causate da A. baumannii è cresciuta nel tempo 

(da 0 a circa 10% delle infezioni ospedaliere)• La maggioranza delle infezioni sono sostenute da solo 4 linee clonali

Escherichia coli: resistenza alle cefalosporine 3G (2006-2016)

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

I t a l i a

EARS-NET 2016

Italia: 29.8%

Figura 3.3

Varese, 16 febbraio 2018

Escherichia coli: resistenza ai fluorochinoloni (2006-2016)

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

I t a l i a

EARS-NET 2016

Italia: 43.4%

Figura 3.2

Varese, 16 febbraio 2018

Escherichia coli: resistenza ai carbapenemiEARS-NET

2016

Italia: 0.3% Figura 3.5

Varese, 16 febbraio 2018

Klebsiella pneumoniae: resistenza ai carbapenemi (2006-2016)

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

I t a l i a

Italia: 33.9%EARS-NET 2016

Figura 3.11

Varese, 16 febbraio 2018

EARS-NET 2015 : % di ceppi di S.aureus resistenti alla meticillina

ITALIA: 34.1%

Pseudomonas aeruginosa: resistenza agli antibiotici (2016)

Italia: 24.7%

FQ

AGCAZ

TZP

Italia: 30.7%

Italia: 23.0% Italia: 19.1%

Pseudomonas aeruginosa: resistenza agli aminoglicosidi

Italia: 19.1%

EARS-NET 2016

Nota beneAmikacina: 11.7%

Figura 3.14

Pseudomonas aeruginosa: resistenza ai carbapenemi

Italia: 23.5%

EARS-NET 2016

Figura 3.15

Metodi di contenimento delle Resistenze

Prevenzione della diffusione

• Isolamento

• Lavaggio mani

• Igiene ambientale

Stewardship• Sorveglianza

• Politiche antibiotiche

• Linee guida

• Controllo prescriz.

Riduzione• Controllo utilizzo• Uso appropriato:

uominianimaliambiente

International Federation of Infection Control (IFIC) 2011

• Richiesta motivata

• Consulenza infettivologo

• Antimicrobial Stewardship

SPESA OSPEDALIERA ASL VCO ATC: J01

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 20170

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

GRUPPI TERAPEUTICI

• Penicilline –J01A• Cefalosporine -J01DD• Carbapenemi –J01DH• Macrolidi –J01F• Chinolonici –J01M

• Glicopeptidi• Linezolid• Tigeciclina• Daptomicina

DDD = DOSE DEFINITA DIELa DDD è la dose media giornaliera per l’indicazione

principale di un farmaco in un paziente adulto.• Unità di misura standard internazionale per la prescrizione dei farmaci.• Permette di esprimere i consumi dei farmaci in modo indipendente dal dosaggio

unitario e dal confezionamento.• Non rappresenta né una media statistica, né una posologia raccomandata, né la

dose prescritta dai medici.

STANDARD DI MISURA DEI CONSUMI FARMACEUTICI

% DI PAZIENTI CHE HANNO RICEVUTO IN TERAPIA L’ANTIBIOTICO CONSIDERATO

Grammi di antibiotico consumatiDDD% = --------------------------------------------------------- x 100

DDD x giornate di degenza

ANNO 2017 CONSUMO ANTIBIOTICI TERRITORIO(DDD/1000abitanti/DIE)

REGIONE PIEMONTE 1,4% 1,4% 1,4%

45,6%

7,4%11,8%

13,7%

ASLVCO 1,4% 1,2% 1,4%

40,7%

5,8%8,2%

15,6%

J01C ANTIBATTERICI BETA-LATTAMICI- P J01F MACROLIDI- LINCOSAMIDI E STREPT J01M ANTIBATTERICI CHINOLONICI J01D ALTRI ANTIBATTERICI BETA-LATTAM J01E SULFONAMIDI E TRIMETOPRIM J01A TETRACICLINE J01X ALTRI ANTIBATTERICI

ITALIA 1,8% 1,5% 1,5%

53,3%

10,1%

13,9%

17,9%

Stato dell’arte

Piano Nazionale di Contrasto all’antimicrobico resistenza (PNCAR) 2017-2020Novembre 2017

Necessità di una azione coordinata e multidisciplinare in Italia (Marzo 2015)

Approccio compatibile con le iniziative internazionaliCoordinamento delle iniziative già esistentiSviluppo di un piano nazionale di contrasto all’Antibiotico resistenza  con il coordinamento del Ministero della Salute Direzione Generale della Prevenzione Sanitaria

La visione «ministeriale» della situazione italiana sulla AMR

• Abbiamo–Buona sorveglianza nazionale dell’AMR–Ottime esperienze in alcune regioni–Ottime capacità nei laboratori–Una assistenza sanitaria capillare–Nessun antibiotico OTC, (tranne instillazione oculare)

–Sorveglianza del consumo di antibiotici (comunitario e ospedaliero)

–“Advocacy” degli stakeholders (instituzioni, società scientifiche, associazioni cittadini, aziende farmaceutiche) su uso prudente degli antibiotici

–Approccio OneHealth in MoH e ISS levels

• Ci manca– Consapevolezza della cogenza della sorveglianza e delle altre azioni di contrasto 

– Un piano strategico– Azioni di contrasto coordinate a livello nazionali

– Un uso responsabile degli antibiotici– Linee guida nazionali– Risorse per campagne di comunicazione – Una visione One Health a tutti i livelli– Individuazione di indicatori specifici tra i LEA

F.D’Ancona,Ufficio Prevenzione delle Malattie Trasmissibili e 

Profilassi Internazionale

Una delegazione di esperti (Direttore ed altri componenti apicali) del Centro Europeo per la Prevenzione e il Controllo delle Malattie (ECDC –Stoccolma) ha effettuato una «Country visit» in Italia e precisamente in 3 regioni (Emilia‐Romagna, Lazio, Campania), che rispecchiano realtà differenti: 

– visita di ospedali, – colloqui con esperti  – rappresentanti delle istituzioni regionali.

I delegati ECDC, hanno fornito al Ministero della Salute una serie di «raccomandazioni preliminari» utili anche per messa a punto del PNCAR

«Country Visit» dell’ECDC in Italia  dal 9 al 13 Gennaio 2017 sulla gestione della sorveglianza e controllo delle 

infezioni 

Considerazioni dell’ECDC sulla situazione italiana relativa alla sorveglianza e controllo delle infezioni‐

«Country Visit» dal 9 al 13 Gennaio 2017• La situazione dell’AMR nelle regioni e negli ospedali italiani rappresenta una grave minaccia per la salute 

pubblica del Paese; infatti, gli enterobatteri resistenti ai carbapenemi e l’ Acinetobacter baumannii hanno raggiunto livelli di iper‐endemia e, insieme allo Stafilococco aureo resistente alla meticillina, fanno dell’Italia uno dei Paesi in Europa con il più alto tasso di resistenza agli antibiotici.

• Sembra che i dati relativi all’AMR siano accettati e considerati ineluttabili.• Manca un reale coordinamento a tutti i livelli e tra i livelli.• Se il fenomeno dell’AMR non sarà limitato, nel breve futuro alcuni interventi chirurgici chiave saranno 

compromessi.• Rafforzare il sistema attuale, introdurre misure appropriate per ridurre l’uso di antimicrobici in ospedale e 

comunità, implementare gli interventi per il controllo delle infezioni, rappresentano le prime azioni per contrastare l’AMR dilagante. Questi interventi devono essere realizzati a livello nazionale, regionale e locale.

• Mancano procedure di supervisione e audit, per verificare i progressi delle regioni, soprattutto quelle con quadri più critici.

• Sono presenti ottime esperienze e buone pratiche a livello regionale, che è necessario esportare nel resto del Paese, attraverso un’azione di promozione e coordinamento centrale.

La «filosofia» del Piano secondo il Ministero dela Salute

L’approccio OneHealth del PNCAR Coinvolgimento di tutti gli ambiti (umano, veterinario, alimenti, agricoltura, ambiente)Azione basata sulle evidenzePrevenzione e controllo delle infezioniFacile accesso a farmaci efficaci ma non eccessoSostenibilità e visione a lungo termineObiettivi incrementali di facile raggiungimento

F

Il significato di OneHealth nel PNCARPerché le stesse classi di antibiotici sono usati in vari settori umani, veterinari, agricoltura, preparazione/conservazione alimentiViene così favorita la selezione tra i batteri e la circolazione solo di quelli resistenti.I batteri resistenti e i geni per la trasmissione di queste resistenze non riconoscono né barriere geografiche né ecologiche.

Il PNCAR è articolato in 76 pagine di testo, frutto di vari contributi dei componenti la commissione ministeriale

Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico – Resistenza (PNCAR)

Il PNCAR è articolato in introduzione e 8 sezioni:

• Gli obiettivi della strategia nazionale• Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR• Sorveglianza per monitorare il fenomeno dell’AMR e l’efficacia delle azioni 

intraprese• Prevenzione e controllo delle infezioni da microrganismi resistenti• Uso corretto degli antibiotici• Comunicazione e Informazione• Formazione• Ricerca e innovazione

Contenuti e struttura del PNCAR

In ogni sezione del PNCAR è indicata: 

• premessa • stato dell’arte • obiettivi: 

1. generali2. a breve termine3. a lungo termine

• azioni: 1. livello nazionale 2. livello regionale

• indicatori e standard di processo: 1. livello nazionale 2. livello regionale

Contenuti e struttura del PNCAR

Sezione 2‐ Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR: pag.25‐26

Sezione 3 ‐Sorveglianza per monitorare il fenomeno dell’AR e l’efficacia delle azioni intraprese: pag.27‐44

Sezione 5‐ Uso corretto degli antibiotici: pag. 54‐59

Elementi più rilevanti di 3 sezioni del PNCAR

Sezione 2 ‐Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR

Sezione 2 ‐ Governo della strategia nazionale di contrasto dell’AMR

Sezione 3 ‐ Gli obiettivi: sorveglianza AMR in ambito umano

Sezione 3 ‐ Le azioni: la sorveglianza AMR in ambito umano

Sezione 3 ‐ Le azioni: la sorveglianza AMR in ambito umano

Sezione 3 ‐ Indicatori: la sorveglianza AMR in ambito umano

Sezione 3 ‐ Indicatori: sorveglianza dell’AMR in ambito umano

Sezione 3 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): della strategia nazionale. 

Sezione 3 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): resistenze antimicrobiche

Sezione 5 ‐Gli obiettivi : uso corretto degli antibiotici

Sezione 5‐ Le azioni: uso corretto antibiotici

Sezione 5 ‐ Le azioni: uso corretto antibiotici

Sezione 5 ‐ Indicatori: uso corretto antibiotici

Sezione 5 ‐ Indicatori sintetici (solo parte umana): consumo di antibiotici

Uso corretto degli antibiotici in ambito umanoStato dell’arte – Pag 56 del PNCAR

Gli elementi essenziali di programmi di antimicrobial stewardship sono:

• il coinvolgimento di tutte le competenze e servizi essenziali al programma, in particolare gli specialisti infettivologi, la microbiologia clinica ed i farmacisti sia ospedalieri sia territoriali. Gli specialisti infettivologi esercitano un ruolo di indirizzo clinico terapeutico sulla migliore gestione degli antibiotici sia a livello delle specifiche Unità Operative che consulenziale presso tutti i reparti clinici; partecipano attivamente alle riunioni dei CIO e svolgono un fondamentale ruolo nella informazione, formazione e aggiornamento dei clinici sul buon uso degli antibiotici.

Il PNCAR: libro dei sogni o nuova opportunità?

Il PNCAR è molto difficile da realizzare per la frammentazione sia nazionale che regionale delle competenze ed una mancanza di attribuzioni legislative per un coordinamento che, almeno per alcuni aspetti, dovrebbe centralizzato tale da renderlo operativo al 100%. 

Risorse economiche da erogare per la realizzazione: non quantificabili e dipendenti dai DEF annuali. Ripartizione delle risorse secondo competenze nazionali, regionali o entrambe: non ben definite

In molte parti è ripetitivo e pleonastico. Molte delle azioni da realizzare necessitano di interventi di molteplici attori (rappresentanti di varie istituzioni nazionali, regionali e delle società scientifiche) che rendono difficile e lenta l’attuazione dei Piani applicativi previsti dal PNCAR(raccomandazioni nazionali e regionali, piani di intervento, aggiornamenti di linee guida, ecc.)

Conclusioni ‐ 1

• Contrastare la resistenza agli antimicrobici è una assoluta priorità per la salute dei cittadini 

• L’approccio multi settoriale (one health) va verso questa direzione ma bisogna dare la priorità a pochi e misurati obiettivi del PNCAR, adatti al contesto italiano.

• Il piano non dovrà rimanere solo come «buone intenzioni» o «esercizio cartaceo» ma necessiterà di sforzi a tutti i livelli. 

• I risultati non saranno immediati, ma esperienze europee mostrano che gli interventi hanno comunque un impatto positivo

Conclusioni 2 I buoni esempi……………………