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HIV
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
E DISTURBI NEUROPSICHIATRICI
BRAIN-IMMUNE INTERACTION
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Relazione robusta dose-risposta tra livelli più alti di IL-6 nell'infanzia e il successivo rischio
di sintomi psicotici subclinici nella giovane età adulta, che persiste dopo aver preso in
considerazione una serie di potenziali fattori confondenti (sesso, massa corporea aspetti
psicologici e comportamentali)
The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)
14.500 famiglie
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Aumento significativo della densità della microglia nel
cervello dei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli
sani
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Intracerebroventricular administration of HIV-1 Tat induces brain
cytokine and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expression: A
possible mechanism for AIDS comorbid depression
Marcus A. Lawsona, Keith W. Kelleya, Robert Dantzera,
Conclusion. These data demonstrate that
a single exposure to Tat in the brain is
sufficient to induce brain cytokine
signaling that culminates in depressive-like
behavior. The results reveal a potential
role for Tat in the development of
comorbid depression in HIV-infected
individuals.
May 2011
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J Neuropsychiatry Clin Neurosci 22:3, Summer 2010
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DISTURBI
PSICOLOGICI E
PSICHIATRICI
FAMILIARITA’
REAZIONE ALLA MALATTIA
STRUTTURA PERSONALITA’
EFFETTI COLLATERALI DI ALCUNI
FARMACI ANTIRETROVIRALI
LIFE EVENTS
MECCANISMO D’AZIONE
DEL VIRUS HIV
COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI PSICOLOGIA NELLE MALATTIE INFETTIVE
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NEUROAIDS
COMPLICANZE NEUROPSICOLOGICHE
NELL’INFEZIONE DA HIV
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NEUROPATOGENESI DEL DEFICIT COGNITIVO HIV ASSOCIATO
BBB
4. Macrophage
activation
5. Neuronal
dysfunction
Soluble
Factors
(proinflammatory
cytokines )
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Immunodeficit
• Toxoplasmosi cerebrale
• Encefalite da CMV
• Meningite da Criptococco
• Neurosifilide
• LMP
• TB
• Linfomi
HIV
• Meningite, meningoencefalite (infezione acuta)
• Disturbi Neurocognitivi HIV Associati (HAND):
- Demenza HIV Associata (HAD)
- Disturbi Neurocognitivi Minori (MND)
- Compromissione Neurocognitiva Asintomatica (ANI)
• Mielopatia HIV-associata
Altre condizioni
• Encefalopatie dismetaboliche
• Encefalopatie tossiche
HIV e Sistema Nervoso Centrale
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DISTURBI NEUROCOGNITIVI HIV ASSOCIATI
DEFINIZIONI CLINICHE E
CRITERI DIAGNOSTICI
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DEFINIZIONI CLINICHE E CRITERI DIAGNOSTICI HAND
Tappe storiche principali
1983 – Annals of Neurology : descrizione di alcune patologie a carico del SNC in soggetti con AIDS
1991 – American Accademy of Neurology: nuova classificazione dei disturbi neurocognitivi (MCMD e HAD)
2005 – Consensus Conference di Frascati: nuova classificazione dei disturbi neurocognitivi (ANI, MND, HAD)
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ANI(HIV -associated asymptomatic neurocognitive impairment)
Deficit neurocognitivo asintomatico HIV-1 associato
007; 69: 1789-99
1. I deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere
documentati da prestazioni di almeno 1 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici
corretti per età e scolarità. La valutazione neuropsicologica deve valutare le seguenti aree
cognitive: linguaggio; attenzione e memoria di lavoro; ragionamento astratto e funzioni
esecutive; memoria (apprendimento e rievocazione); abilità visuo-costruttive e motorie.
2. I disturbi cognitivi non devono interferire con le attività della vita quotidiana
3. I disturbi cognitivi non devono soddisfare i criteri per psicosi o demenza
4. Non vi devono essere altre cause che giustifichino ANI
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MND(HIV-associated mild neurocognitive disorder)
Disturbo neurocognitivo lieve HIV-1 associato
2007; 69: 1789-99
1. I deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere
documentati da prestazioni di almeno 1 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici
corretti per età e scolarità. La valutazione neuropsicologica deve valutare le seguenti aree
cognitive: linguaggio; attenzione e memoria di lavoro; ragionamento astratto e funzioni
esecutive; memoria (apprendimento e rievocazione); abilità visuo-costruttive e motorie.
2. I deficit cognitivi devono interferire moderatamente con le attività della vita quotidiana e
soddisfare almeno una delle seguenti condizioni: riduzione delle abilità mentali; difficoltà
lavorative; difficoltà nelle attività domestiche o nelle abilità sociali riferite dal paziente o da
un diretto conoscente.
3. I deficit cognitivi non devono soddisfare i criteri per psicosi o demenza.
4. Non vi devono essere altre cause che giustifichino MND.
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HAD(HIV -associated dementia)
Demenza HIV-1 associata
Neurology 2007; 69: 1789-99
1. Marcati deficit cognitivi devono coinvolgere almeno due aree cognitive; solitamente i
deficit sono multipli e riguardano specialmente l’apprendimento di nuove informazioni,
rallentamento nella velocità dei processi mentali e difficoltà di attenzione concentrazione. I
deficit cognitivi devono interessare almeno due aree cognitive e devono essere documentati
da prestazioni di almeno 2 SD al di sotto della media nei test neuropsicologici corretti per
età e scolarità.
2. I deficit cognitivi devono interferire fortemente con le attività della vita quotidiana
(lavoro, vita domestica, abilità sociali).
3. Il pattern della compromissione cognitiva non deve soddisfare i criteri per la psicosi o se la
psicosi è presente i criteri per la diagnosi di demenza devono essere antecedenti alla stessa.
4. Non devono sussistere altre cause che giustifichino la demenza
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Funzioni cognitive
Funzioni esecutive
e di controllo
MemoriaAttenzione
flessibilità cognitiva
problem solving
MBT /
MLT
Prassie
ideomotoria e
ideativa
visuo-costruttiva
Linguaggio
fluenza verbale
comprensione
Working memory
velocità di esec. manuale
divisa
selettiva
sostenuta
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Incidentale
Comorbidità che potrebbe avere effetti lievi sulla performance
neurocognitiva.
Verosimilmente non in grado di causare una compromissione
neurocognitiva.
Non preclude la diagnosi di HAND.
ContribuenteComorbidità che potrebbe avere effetti almeno moderati sulla
performance neurocognitiva.
Non in grado di spiegare da sola interamente la
compromissione neurocognitiva.
Non preclude la diagnosi di HAND.
ConfondenteComorbidità con effetti moderati o gravi sulla performance
neurocognitiva.
In grado di spiegare da sola interamente la compromissione
neurocognitiva.
Preclude la diagnosi di HAND.
Confounder e diagnosi HAND
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1. Depressione maggiore
2. Psicosi ed altre patologie psichiatriche gravi
3. Infezioni opportunistiche o tumori del SNC
4. Demenze primarie
5. Demenze secondarie
6. Encefalopatie (dismetaboliche,tossiche, ecc.)
7. Uso di stupefacenti (attuale)
8. Trattamento con oppiodi
9. Abuso di psicofarmaci
10. Etilismo
11. Compromissione del visus
12. Deficit motorio della mano dominante
13. Artefatti comportamentali
14. Ritardo mentale
15. Mancata padronanza della lingua italiana
16. Svantaggio culturale
Alcuni possibili fattori confondenti
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CONFOUNDER
FATTORI DI CONFONDIMENTO GESTIONE DIAGNOSI
EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE Diagnosi rimandata ad un esame successivo
• Con significative limitazioni funzionali condotto in fase di remissione del disturbo
• Con manifestazioni psicotiche depressivo maggiore
DIPENDENZA DA SOSTANZE Diagnosi rimandata ad una fase successiva
• Con uso attivo condotto dopo almeno un mese dalla
sospensione dell’uso di sostanze
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Batteria di test neuropsicologici (1)
• Funzioni esecutive e di controllo
Trail Making A
Digit span (ripetizione diretta)
Digit symbol
Test dei cubi di Corsi
• Flessibilità cognitiva
Trail Making B
Test di Stroop (interferenza colori-parole)
Digit span (ripetizione inversa)
Fluenza verbale (categorie fonemiche)
Prove di astrazione e generalizzazione dei concetti
• Memoria e apprendimento
Test della Lista di parole di Rey
Test della Figura Complessa di Rey (rievocazione)
Test di memoria di prosa (ripetizione immediata e differita)
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• Abilità fini motorie (velocità di esecuzione)
Grooved pegboard test (mano dominante)
Grooved pegboard test (mano non dominante)
• Abiltà visuospaziali e costruttive
Test della Figura Complessa di Rey (copia)
Test dell’orologio
• Linguaggio
Fluenza verbale (FAS)
Prove di comprensione, lettura, scrittura
Batteria di test neuropsicologici (2)
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Dilley JW, et al. The decline of incident cases of HIV-associated neurological disorders in San
Francisco, 1991-2003. AIDS 2005; 19:634-5.
HAD
PML
Toxo
Crypto
Lymph
All CNS
AIDS
events
Introduzione
HAART
INCIDENZA PATOLOGIE NEUROLOGICHE HIV-ASSOCIATE
HAART
Highly Active Anti-Retroviral Therapy
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m
Modicifato da Ellis et al. Nat Rev Neurosci 2007 e Grant et al., CROI 2009
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COMPONENTI PATOLOGICHE A CARICO DEL SNC NEI SOGGETTI HIV
Effetto HIV
correlato
Invecchiamento
cerebrale età
correlato
Alterazioni
metaboliche
HAART Età
correlate correlate
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*ALGORITMO PER LA DIAGNOSI, LA TERAPIA E IL MONITORAGGIO DEI DISTURBI
COGNITIVI HIV-CORRELATI (HAND)
*Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV. Luglio 2010
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HIV senza diagnosi di HAND
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Normal Cognitive Status
HIV+ vs HIV-
HIV+ HIV-
� Interessamento precoce del SNC
dopo il contagio
� Esposizione cronica all’infezione da HIV
� Age-related comorbidity burden
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Fattori di Rischio per il declino
cognitivo in HIV
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CSF PLASMA
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Fattori di Rischio Cardiovascolare
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Table 2. Results from the logistic regression model predicting
vascular events at a median of 2.5 years follow-up
CAIDE risk score predicts atherosclerosis and vascular events in HIV patients. Preliminary data from the Italian multicentre cohort of CARdiovascular and late-life Dementia risk in HIV (CARDH) Study
Vadini F, Mazzotta E, Sozio F, Tontodonati M, Madeddu G, Ursini T, Polilli E, Calella G, Santilli F, Parruti G.
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Fattori associati a CAIDE risk score
nella popolazione HIV+Rischio di demenza a 20 anni (CAIDE Risk Level ≥ 7.4 %)
Vadini et al. CISAI 2015
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� Descrive le differenze tra gli individui nell’abilità di compensare i cambiamenti cerebrali legati all’età o alla patologia.
� Descrive le differenze individuali nei processi che permettono di
sostenere il danno cerebrale e di mantenere l’adeguato funzionamento.
� Descrive le differenze individuali nella capacità di ottimizzare o massimizzare le prestazioni attraverso il reclutamento differenziale
di reti cerebrali e / o strategie cognitive alternative.
Cognitive Reserve
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Cognitive
Reserve
Education
LeisureTime
WorkingActivity
Cognitive Reserve Factors
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LA BASSA RISERVA COGNITIVA
AUMENTA IL RISCHIO DI DEMENZA
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