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Uso di antibiotici in ambito territoriale e insorgenza di resistenze:

studio caso-controllo nella Provincia Autonoma di Bolzano

Gianluigi Ferrante, Marco Massari, Roberto Da Cas, Verena Moser, Elisabetta Pagani, Richard Aschbacher, Giuseppe Traversa

XXVII Seminario NazionaleLA VALUTAZIONE DELL’USO E DELLA SICUREZZA

DEI FARMACI: ESPERIENZE IN ITALIA

Background• La resistenza agli antibiotici è oggi una delle maggiori minacce per la salute

globale, la sicurezza alimentare e lo sviluppo.• La resistenza agli antibiotici può colpire chiunque, a qualsiasi età, in

qualsiasi paese.• La resistenza agli antibiotici si verifica naturalmente, ma l'uso improprio di

antibiotici negli esseri umani e negli animali sta accelerando il processo.• Un numero crescente di infezioni - come la polmonite, la tubercolosi, la

gonorrea e la salmonellosi - stanno diventando sempre più difficili da trattare poiché gli antibiotici usati per curarli diventano meno efficaci.

• La resistenza agli antibiotici porta a degenze ospedaliere più lunghe, a costi medici più elevati e a un aumento della morbilità e mortalità (Cassini A et al, 2018).

Cassini A et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2018 Nov 5.

Background

• Esistono diverse evidenze in letteratura sulla relazione tra livello d’uso di antibiotici e insorgenza di resistenze batteriche.

• Gli studi condotti ad oggi presentano però alcuni limiti:• studi in ambito ospedaliero• dati su esposizione ad antibiotici raccolti in fase di anamnesi (recall bias)• assenza di informazioni sulla storia prescrittiva di antibiotici

Obiettivo

• Studiare l’associazione tra precedente utilizzo di antibiotici e diagnosi di resistenze clinicamente rilevanti nell’ambito di specifiche coppie germe-antibiotico.

• Due ipotesi di studio:• Ipotesi 1: precedente utilizzo di qualsiasi farmaco della classe J01 (antibiotici)• Ipotesi 2: precedente utilizzo del farmaco J01 della stessa classe ATC (IV

livello) della coppia germe-antibiotico

Precedente utilizzo: prescrizioni nei 5 anni precedenti la diagnosi di resistenza.

Metodi

• Disegno dello studio: studi caso-controllo multipli (uno per coppia germe-antibiotico).

• Popolazione di riferimento: residenti della PA di Bolzano.• Popolazione in studio: soggetti che nel 2016 abbiano avuto almeno

un ricovero per acuti in regime ordinario o diurno presso una delle strutture.

• Definizione di caso: pazienti con resistenza batterica accertata da referto di laboratorio.

• Definizione di controllo: pazienti con referto di laboratorio negativo per resistenza batterica.

Metodi

Database dei laboratori degli ospedali

della PA di Bolzano

Database della prescrizione farmaceutica

Database dei ricoveri ospedalieri

Dati Sistema Informativo Sanitario PA Bolzano

Metodi

• Definizione dell’esposizione: prescrizione di antibiotici (ATC J01) nei 5 anni precedenti il ricovero indice.

• Controllo di potenziali confondenti: • età, sesso;• numero ricoveri ordinari e giorni totali di degenza, numero di interventi

chirurgici, numero di ricoveri per impianto di dispositivi nei 5 anni precedenti;• assunzione di cortisonici nei 5 anni precedenti• diagnosi di condizioni cliniche predisponenti lo sviluppo di una resistenza

(BPCO, diabete, ecc.) nei 5 anni precedenti.

Metodi Coppia BCoppia C

Coppia …

Coppia A

Risultati preliminari

63.222 Isolati

8.304 Campioni

5.117 Pazienti

Anno 2016

IsolatiSensibili 51.771 (81,9%)Resistenti 11.451 (18,1%)

CampioniMedicina 4.195 (50,5%) Chirurgia 3.070 (37,0%) Terapia intensiva/rianimazione 968 (11,7%) Altro 71 (0,9%)

PazientiNumero medio di isolati per soggetto 12Pazienti con almeno un test resistente 2879 (56,3%)Pazienti sensibili a tutti i test 2237 (43,7%)

2.642 (51,6%)

2.475 (48,4%)

Risultati preliminariCoppie con numero di casi appaiati >=50 Casi Controlli Totale Controlli/Casi

1 ESCHERICHIA COLI-PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO 432 478 910 1.12 ESCHERICHIA COLI-FLUOROCHINOLONI 409 933 1342 2.33 ESCHERICHIA COLI-ASSOCIAZIONI DI SULFONAMIDI CON TRIMETOPRIM, INCL. DERIVATI 289 854 1143 34 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE 241 1553 1794 6.45 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE 236 1124 1360 4.86 ESCHERICHIA COLI-ASSOCIAZ.DI PENICILLINE, INCL.INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI 203 1610 1813 7.97 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE 161 1095 1256 6.88 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE 149 738 887 59 ESCHERICHIA COLI-TRIMETOPRIM E DERIVATI 147 476 623 3.2

10 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ALTRI AMINOGLICOSIDI 130 162 292 1.211 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-MACROLIDI 128 130 258 112 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-FLUOROCHINOLONI 123 123 246 113 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-MACROLIDI 118 372 490 3.214 ESCHERICHIA COLI-ALTRI AMINOGLICOSIDI 112 1250 1362 11.215 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-PENICILLINE SENSIBILI ALLE BETA-LATTAMASI 110 110 220 116 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-ALTRI AMINOGLICOSIDI 110 214 324 1.917 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-STREPTOMICINE 102 219 321 2.118 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-LINCOSAMIDI 99 192 291 1.919 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-LINCOSAMIDI 93 395 488 4.220 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ANTIBATTERICI STEROIDEI 89 150 239 1.721 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-FLUOROCHINOLONI 83 230 313 2.822 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-CARBAPENEMI 79 210 289 2.723 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-FLUOROCHINOLONI 74 411 485 5.624 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI 74 74 148 125 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-FLUOROCHINOLONI 70 141 211 226 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-ALTRI AMINOGLICOSIDI 69 229 298 3.327 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ANTIBATTERICI GLICOPEPTIDICI 69 193 262 2.828 KLEBSIELLA PNEUMONIAE-CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE 62 137 199 2.229 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI 55 335 390 6.130 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-TETRACICLINE 54 315 369 5.831 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-ALTRI AMINOGLICOSIDI 52 416 468 832 STAPHYLOCOCCUS HOMINISI-ALTRI ANTIBATTERICI 52 52 104 1

Casi (n=409) Controlli (n=933) Crude ORs MH p-value

Uomini vs donne (%) 176 (43.0) 291 (31.2) 1.70 <0.001

Età (%)

1° terzile [0,68) 99 (24.2) 328 (35.2) 1.00

2° terzile [68,82) 156 (38.1) 305 (32.7) 1.66 <0.001

3° terzile [82,100] 154 (37.7) 300 (32.2) 1.70 <0.001

Antibiotico resistenza per età, sesso (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

Casi (n=409) Controlli (n=933)

Crude ORsMH

p-value

Dosi totali di farmaci J01 (%)

Nessuna 65 (15.9) 251 (26.9) 1.00

< mediana* [1,30) 124 (30.3) 388 (41.6) 1.23 0.23

>= mediana e < 3° quartile* [30,60) 96 (23.5) 160 (17.1) 2.39 <0.001

>= 3° quartile* [60,860] 124 (30.3) 134 (14.4) 3.69 <0.001

Dosi totali Fluorochinoloni (%)

Nessuna [0,1) 137 (33.5) 561 (60.1) 1.00

< mediana* [1,10.5) 109 (26.7) 210 (22.5) 2.27 <0.001

>= mediana* [10.5,479] 163 (39.9) 162 (17.4) 3.98 <0.001

Antibiotico resistenza per farmaci J01 e Fluorochinoloni (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.

Crude ORsMH

p-value

Dosi totali di cortisonici (%)Almeno una 59 (14.4) 74 ( 7.9) 1.96 <0.001

Numero di ricoveri ordinari (%)Nessuno 58 (14.2) 286 (30.7) 1.00< mediana* [1,4) 109 (26.7) 359 (38.5) 1.52 0.0224>= mediana* [4,33] 242 (59.2) 288 (30.9) 4.31 <0.001

Giorni di degenza ordinaria (%)Nessuno 58 (14.2) 286 (30.7) 1.00< mediana* [1,33) 115 (28.1) 382 (40.9) 1.48 0.0342>= mediana* [33,645] 236 (57.7) 265 (28.4) 4.28 <0.001

Numero di ricoveri con interventi chirurgici (%)Nessuno 203 (49.6) 563 (60.3) 1.00< mediana* [1,2) 59 (14.4) 148 (15.9) 1.09 0.639>= mediana* [2,14] 147 (35.9) 222 (23.8) 1.84 <0.001

Antibiotico resistenza per uso di cortisonici e precedenti ricoveri del paziente (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.

Crude ORsMH

p-value

Ricoveri:

almeno uno con dispositivi impiantabili (%) 44 (10.8) 65 ( 7.0) 1.57 0.0286

almeno uno con trapianto (%) 9 ( 2.2) 18 ( 1.9) 1.19 0.673

Diagnosi di:

tumore (%) 90 (22.0) 155 (16.6) 1.46 0.016

BPCO (%) 166 (40.6) 244 (26.2) 2.01 <0.001

diabete (%) 108 (26.4) 146 (15.6) 1.90 <0.001

Emodialisi (%)

Sì 10 ( 2.4) 15 ( 1.6) 1.67 0.213

Antibiotico resistenza per per condizioni cliniche del paziente (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

Dosi totali di farmaci J01 Crude ORMH

AdjORMH**

IC 95% inf

IC 95% sup p-value

Nessuna 1.00 1.00

< mediana* [1,30) 1.23 0.94 0.65 1.37 0.763

>= mediana e < 3° quartile* [30,60) 2.39 1.43 0.94 2.19 0.093

>= 3° quartile* [60,860] 3.69 2.03 1.32 3.12 0.001

Antibiotico resistenza e precedente uso di farmaci J01 (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.** Modello aggiustato per età, sesso, numero ricoveri ordinari, giorni totali di degenza, interventi chirurgici, dosi totali di cortisonici, diagnosi di BPCO e diagnosi di diabete nei 5 anni precedenti la data indice.

Dosi totali di Fluorochinoloni Crude ORMH

AdjORMH**

IC 95% inf

IC 95% sup p-value

Nessuna [0,1) 1.00 1.00

< mediana* [1,10.5) 2.27 1.64 1.16 2.31 0.005

>= mediana* [10.5,479] 3.98 2.72 1.97 3.75 <0.001

Antibiotico resistenza e precedente uso di Fluorochinoloni (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.** Modello aggiustato per età, sesso, numero ricoveri ordinari, giorni totali di degenza, interventi chirurgici, diagnosi di BPCO e diagnosi di diabete nei 5 anni precedenti la data indice.

Limiti dello studio

• L’associazione tra consumo di antibiotici e resistenza potrebbe essere interpretata in duplice modo:

• a) l’elevato livello d’uso di antibiotici induce una resistenza del germe; • b) l’elevato livello d’uso di antibiotici è una conseguenza della mancata

risposta alla terapia antibiotica in soggetti già resistenti.

• Non abbiamo informazioni sull’acquisto privato di antibiotici.• L’analisi non tiene conto del consumo di antibiotici presenti in carni e

verdure.• Esiste la possibilità di acquisire germi resistenti per contagio per via

aerea o alimentare.

Punti di forza dello studio

• Possibilità di misurare l’esposizione agli antibiotici senza rischio di recall bias e relativi a periodi temporali che risalgono ad anni precedenti.

• Possibilità di studiare l’associazione tra uso di antibiotici e diagnosi di resistenza per molteplici coppie germe-antibiotico.

• Studio estremamente economico ed efficiente perché fa uso dei dati dei Sitemi Informativi Sanitari (SIS) regionali.

Conclusioni

• Nella coppia E. Coli-Fluorochinoloni, osserviamo che al crescere delle dosi di antibiotici assunti aumenta il rischio di insorgenza di resistenza.

• Il nostro studio conferma l’associazione tra precedente consumo di antibiotici e insorgenza di resistenza anche in un’area a bassa prevalenza d’uso.

• Futuri sviluppi di questo lavoro riguarderanno:• analisi su altre coppie germe-antibiotico rilevanti in termini di morbilità e mortalità;• analisi pooled• studio della multiresistenza• analisi su specifiche categorie di pazienti (es. diabetici)

Grazie per l’attenzioneEmail di contatto: gianluigi.ferrante@iss.it

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