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Uso di antibiotici in ambito territoriale e insorgenza di resistenze: studio caso-controllo nella Provincia Autonoma di Bolzano Gianluigi Ferrante, Marco Massari, Roberto Da Cas, Verena Moser, Elisabetta Pagani, Richard Aschbacher, Giuseppe Traversa XXVII Seminario Nazionale LA VALUTAZIONE DELL’USO E DELLA SICUREZZA DEI FARMACI: ESPERIENZE IN ITALIA

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Uso di antibiotici in ambito territoriale e insorgenza di resistenze:

studio caso-controllo nella Provincia Autonoma di Bolzano

Gianluigi Ferrante, Marco Massari, Roberto Da Cas, Verena Moser, Elisabetta Pagani, Richard Aschbacher, Giuseppe Traversa

XXVII Seminario NazionaleLA VALUTAZIONE DELL’USO E DELLA SICUREZZA

DEI FARMACI: ESPERIENZE IN ITALIA

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Background• La resistenza agli antibiotici è oggi una delle maggiori minacce per la salute

globale, la sicurezza alimentare e lo sviluppo.• La resistenza agli antibiotici può colpire chiunque, a qualsiasi età, in

qualsiasi paese.• La resistenza agli antibiotici si verifica naturalmente, ma l'uso improprio di

antibiotici negli esseri umani e negli animali sta accelerando il processo.• Un numero crescente di infezioni - come la polmonite, la tubercolosi, la

gonorrea e la salmonellosi - stanno diventando sempre più difficili da trattare poiché gli antibiotici usati per curarli diventano meno efficaci.

• La resistenza agli antibiotici porta a degenze ospedaliere più lunghe, a costi medici più elevati e a un aumento della morbilità e mortalità (Cassini A et al, 2018).

Cassini A et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2018 Nov 5.

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Background

• Esistono diverse evidenze in letteratura sulla relazione tra livello d’uso di antibiotici e insorgenza di resistenze batteriche.

• Gli studi condotti ad oggi presentano però alcuni limiti:• studi in ambito ospedaliero• dati su esposizione ad antibiotici raccolti in fase di anamnesi (recall bias)• assenza di informazioni sulla storia prescrittiva di antibiotici

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Obiettivo

• Studiare l’associazione tra precedente utilizzo di antibiotici e diagnosi di resistenze clinicamente rilevanti nell’ambito di specifiche coppie germe-antibiotico.

• Due ipotesi di studio:• Ipotesi 1: precedente utilizzo di qualsiasi farmaco della classe J01 (antibiotici)• Ipotesi 2: precedente utilizzo del farmaco J01 della stessa classe ATC (IV

livello) della coppia germe-antibiotico

Precedente utilizzo: prescrizioni nei 5 anni precedenti la diagnosi di resistenza.

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Metodi

• Disegno dello studio: studi caso-controllo multipli (uno per coppia germe-antibiotico).

• Popolazione di riferimento: residenti della PA di Bolzano.• Popolazione in studio: soggetti che nel 2016 abbiano avuto almeno

un ricovero per acuti in regime ordinario o diurno presso una delle strutture.

• Definizione di caso: pazienti con resistenza batterica accertata da referto di laboratorio.

• Definizione di controllo: pazienti con referto di laboratorio negativo per resistenza batterica.

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Metodi

Database dei laboratori degli ospedali

della PA di Bolzano

Database della prescrizione farmaceutica

Database dei ricoveri ospedalieri

Dati Sistema Informativo Sanitario PA Bolzano

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Metodi

• Definizione dell’esposizione: prescrizione di antibiotici (ATC J01) nei 5 anni precedenti il ricovero indice.

• Controllo di potenziali confondenti: • età, sesso;• numero ricoveri ordinari e giorni totali di degenza, numero di interventi

chirurgici, numero di ricoveri per impianto di dispositivi nei 5 anni precedenti;• assunzione di cortisonici nei 5 anni precedenti• diagnosi di condizioni cliniche predisponenti lo sviluppo di una resistenza

(BPCO, diabete, ecc.) nei 5 anni precedenti.

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Metodi Coppia BCoppia C

Coppia …

Coppia A

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Risultati preliminari

63.222 Isolati

8.304 Campioni

5.117 Pazienti

Anno 2016

IsolatiSensibili 51.771 (81,9%)Resistenti 11.451 (18,1%)

CampioniMedicina 4.195 (50,5%) Chirurgia 3.070 (37,0%) Terapia intensiva/rianimazione 968 (11,7%) Altro 71 (0,9%)

PazientiNumero medio di isolati per soggetto 12Pazienti con almeno un test resistente 2879 (56,3%)Pazienti sensibili a tutti i test 2237 (43,7%)

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Risultati preliminari

2.642 (51,6%)

2.475 (48,4%)

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Risultati preliminariCoppie con numero di casi appaiati >=50 Casi Controlli Totale Controlli/Casi

1 ESCHERICHIA COLI-PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO 432 478 910 1.12 ESCHERICHIA COLI-FLUOROCHINOLONI 409 933 1342 2.33 ESCHERICHIA COLI-ASSOCIAZIONI DI SULFONAMIDI CON TRIMETOPRIM, INCL. DERIVATI 289 854 1143 34 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE 241 1553 1794 6.45 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE 236 1124 1360 4.86 ESCHERICHIA COLI-ASSOCIAZ.DI PENICILLINE, INCL.INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI 203 1610 1813 7.97 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE 161 1095 1256 6.88 ESCHERICHIA COLI-CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE 149 738 887 59 ESCHERICHIA COLI-TRIMETOPRIM E DERIVATI 147 476 623 3.2

10 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ALTRI AMINOGLICOSIDI 130 162 292 1.211 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-MACROLIDI 128 130 258 112 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-FLUOROCHINOLONI 123 123 246 113 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-MACROLIDI 118 372 490 3.214 ESCHERICHIA COLI-ALTRI AMINOGLICOSIDI 112 1250 1362 11.215 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-PENICILLINE SENSIBILI ALLE BETA-LATTAMASI 110 110 220 116 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-ALTRI AMINOGLICOSIDI 110 214 324 1.917 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-STREPTOMICINE 102 219 321 2.118 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-LINCOSAMIDI 99 192 291 1.919 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-LINCOSAMIDI 93 395 488 4.220 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ANTIBATTERICI STEROIDEI 89 150 239 1.721 ENTEROCOCCUS FAECALIS (GRUPPO D)-FLUOROCHINOLONI 83 230 313 2.822 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-CARBAPENEMI 79 210 289 2.723 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-FLUOROCHINOLONI 74 411 485 5.624 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI 74 74 148 125 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-FLUOROCHINOLONI 70 141 211 226 PSEUDOMONAS AERUGINOSA-ALTRI AMINOGLICOSIDI 69 229 298 3.327 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-ANTIBATTERICI GLICOPEPTIDICI 69 193 262 2.828 KLEBSIELLA PNEUMONIAE-CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE 62 137 199 2.229 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-PENICILLINE RESISTENTI ALLE BETA-LATTAMASI 55 335 390 6.130 STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS-TETRACICLINE 54 315 369 5.831 STAPHYLOCOCCUS AUREUS-ALTRI AMINOGLICOSIDI 52 416 468 832 STAPHYLOCOCCUS HOMINISI-ALTRI ANTIBATTERICI 52 52 104 1

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Risultati preliminari

Casi (n=409) Controlli (n=933) Crude ORs MH p-value

Sesso

Uomini vs donne (%) 176 (43.0) 291 (31.2) 1.70 <0.001

Età (%)

1° terzile [0,68) 99 (24.2) 328 (35.2) 1.00

2° terzile [68,82) 156 (38.1) 305 (32.7) 1.66 <0.001

3° terzile [82,100] 154 (37.7) 300 (32.2) 1.70 <0.001

Antibiotico resistenza per età, sesso (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

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Risultati preliminari

Casi (n=409) Controlli (n=933)

Crude ORsMH

p-value

Dosi totali di farmaci J01 (%)

Nessuna 65 (15.9) 251 (26.9) 1.00

< mediana* [1,30) 124 (30.3) 388 (41.6) 1.23 0.23

>= mediana e < 3° quartile* [30,60) 96 (23.5) 160 (17.1) 2.39 <0.001

>= 3° quartile* [60,860] 124 (30.3) 134 (14.4) 3.69 <0.001

Dosi totali Fluorochinoloni (%)

Nessuna [0,1) 137 (33.5) 561 (60.1) 1.00

< mediana* [1,10.5) 109 (26.7) 210 (22.5) 2.27 <0.001

>= mediana* [10.5,479] 163 (39.9) 162 (17.4) 3.98 <0.001

Antibiotico resistenza per farmaci J01 e Fluorochinoloni (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.

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Risultati preliminari

Casi (n=409) Controlli (n=933)

Crude ORsMH

p-value

Dosi totali di cortisonici (%)Almeno una 59 (14.4) 74 ( 7.9) 1.96 <0.001

Numero di ricoveri ordinari (%)Nessuno 58 (14.2) 286 (30.7) 1.00< mediana* [1,4) 109 (26.7) 359 (38.5) 1.52 0.0224>= mediana* [4,33] 242 (59.2) 288 (30.9) 4.31 <0.001

Giorni di degenza ordinaria (%)Nessuno 58 (14.2) 286 (30.7) 1.00< mediana* [1,33) 115 (28.1) 382 (40.9) 1.48 0.0342>= mediana* [33,645] 236 (57.7) 265 (28.4) 4.28 <0.001

Numero di ricoveri con interventi chirurgici (%)Nessuno 203 (49.6) 563 (60.3) 1.00< mediana* [1,2) 59 (14.4) 148 (15.9) 1.09 0.639>= mediana* [2,14] 147 (35.9) 222 (23.8) 1.84 <0.001

Antibiotico resistenza per uso di cortisonici e precedenti ricoveri del paziente (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.

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Risultati preliminari

Casi (n=409) Controlli (n=933)

Crude ORsMH

p-value

Ricoveri:

almeno uno con dispositivi impiantabili (%) 44 (10.8) 65 ( 7.0) 1.57 0.0286

almeno uno con trapianto (%) 9 ( 2.2) 18 ( 1.9) 1.19 0.673

Diagnosi di:

tumore (%) 90 (22.0) 155 (16.6) 1.46 0.016

BPCO (%) 166 (40.6) 244 (26.2) 2.01 <0.001

diabete (%) 108 (26.4) 146 (15.6) 1.90 <0.001

Emodialisi (%)

Sì 10 ( 2.4) 15 ( 1.6) 1.67 0.213

Antibiotico resistenza per per condizioni cliniche del paziente (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

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Risultati preliminari

Dosi totali di farmaci J01 Crude ORMH

AdjORMH**

IC 95% inf

IC 95% sup p-value

Nessuna 1.00 1.00

< mediana* [1,30) 1.23 0.94 0.65 1.37 0.763

>= mediana e < 3° quartile* [30,60) 2.39 1.43 0.94 2.19 0.093

>= 3° quartile* [60,860] 3.69 2.03 1.32 3.12 0.001

Antibiotico resistenza e precedente uso di farmaci J01 (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.** Modello aggiustato per età, sesso, numero ricoveri ordinari, giorni totali di degenza, interventi chirurgici, dosi totali di cortisonici, diagnosi di BPCO e diagnosi di diabete nei 5 anni precedenti la data indice.

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Risultati preliminari

Dosi totali di Fluorochinoloni Crude ORMH

AdjORMH**

IC 95% inf

IC 95% sup p-value

Nessuna [0,1) 1.00 1.00

< mediana* [1,10.5) 2.27 1.64 1.16 2.31 0.005

>= mediana* [10.5,479] 3.98 2.72 1.97 3.75 <0.001

Antibiotico resistenza e precedente uso di Fluorochinoloni (coppia Escherichia Coli-Fluorochinoloni)

* I percentili sono calcolati su osservazioni con valori >0.** Modello aggiustato per età, sesso, numero ricoveri ordinari, giorni totali di degenza, interventi chirurgici, diagnosi di BPCO e diagnosi di diabete nei 5 anni precedenti la data indice.

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Limiti dello studio

• L’associazione tra consumo di antibiotici e resistenza potrebbe essere interpretata in duplice modo:

• a) l’elevato livello d’uso di antibiotici induce una resistenza del germe; • b) l’elevato livello d’uso di antibiotici è una conseguenza della mancata

risposta alla terapia antibiotica in soggetti già resistenti.

• Non abbiamo informazioni sull’acquisto privato di antibiotici.• L’analisi non tiene conto del consumo di antibiotici presenti in carni e

verdure.• Esiste la possibilità di acquisire germi resistenti per contagio per via

aerea o alimentare.

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Punti di forza dello studio

• Possibilità di misurare l’esposizione agli antibiotici senza rischio di recall bias e relativi a periodi temporali che risalgono ad anni precedenti.

• Possibilità di studiare l’associazione tra uso di antibiotici e diagnosi di resistenza per molteplici coppie germe-antibiotico.

• Studio estremamente economico ed efficiente perché fa uso dei dati dei Sitemi Informativi Sanitari (SIS) regionali.

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Conclusioni

• Nella coppia E. Coli-Fluorochinoloni, osserviamo che al crescere delle dosi di antibiotici assunti aumenta il rischio di insorgenza di resistenza.

• Il nostro studio conferma l’associazione tra precedente consumo di antibiotici e insorgenza di resistenza anche in un’area a bassa prevalenza d’uso.

• Futuri sviluppi di questo lavoro riguarderanno:• analisi su altre coppie germe-antibiotico rilevanti in termini di morbilità e mortalità;• analisi pooled• studio della multiresistenza• analisi su specifiche categorie di pazienti (es. diabetici)

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Grazie per l’attenzioneEmail di contatto: [email protected]


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