GIANNA TEMPERA

DIPARTIMENTO SCIENZE MICROBIOLOGICHE

UNIVERSITA’ DI CATANIA

Epidemiologia, eziologia, Epidemiologia, eziologia, resistenze e terapia resistenze e terapia

antibiotica delle antibiotica delle malattie dell'apparato malattie dell'apparato respiratorio e urinariorespiratorio e urinario

TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE MALATTIE DA

INFEZIONE

MIRATA

EMPIRICA

RUOLO DEL MICROBIOLOGO

CONFERMA DIAGNOSI CLINICA

ISOLAMENTO PATOGENI

ORIENTAMENTO TERAPEUTICO

ANTIBIOGRAMMA

TERAPIA MIRATA

+

Diagnosi eziologica:

raramente effettuabile, anche in ambito ospedaliero

SCELTA TERAPEUTICA:

EMPIRICO-RAGIONATA

Studi epidemiologici

Probabile attualeattuale eziologia.Prevalenza localelocale della antibiotico resistenza

Caratteristiche farmacologiche

TERAPIA EMPIRICA

Considerazioni cliniche (condizioni generali, patologie associate, gravità dell’infezione, età, fattori di rischio, ... )

INFEZIONI RESPIRATORIE:INFEZIONI RESPIRATORIE: attuale etiologia

COMUNITARICOMUNITARIEE

AECBAECB

CAPCAP

NOSOCOMIALINOSOCOMIALI

NAPNAP

VAPVAP

FTFT

FARINGOTONSILLITE

VIRALE (70%)

Rhinovirus Coronavirus Adenovirus Herpes simplex Virus parainfluenzale Coxsackie virus Virus di Epstein-Barr Citomegalovirus

BATTERICA (30%)

S. pyogenes (principale responsabile)

Antibiotico betalattamico

Eziologia della faringotonsilliteEziologia della faringotonsillite

Agente Incidenza stimata %

Batteri classici 30

Batteri atipici eintracellulari*

15

Virus 40

Sconosciuto 15

* M. pneumoniae, C. pneumoniae

Schito G.C. et al, GIMMOC 1999

• Assenza di parete (solo membrana lipoproteica)• Extracellulare (adeso alla parete cellulare dell’ospite)

Mycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniaeCaratteristicheCaratteristiche

Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniaeCaratteristicheCaratteristiche

Intracellulare obbligatoIntracellulare obbligato

Debolmente gram negativoDebolmente gram negativo

Due forme cellulari : Due forme cellulari : corpo elementarecorpo elementare : forma di sopravvivenza : forma di sopravvivenza

extracellulare, infettanteextracellulare, infettante corpo reticolarecorpo reticolare : forma replicativa, intracellulare : forma replicativa, intracellulare

PATOGENI INTRACELLULARI e ATIPICIPATOGENI INTRACELLULARI e ATIPICI

Metodologia Metodologia diagnostica diagnostica non adeguatanon adeguata

Poco conosciutiPoco conosciutiConsiderati Considerati

come agenti come agenti eziologici solo eziologici solo per le polmoniti per le polmoniti acquisite in acquisite in comunitàcomunità

IERI OGGI

•Nuove metodiche Nuove metodiche diagnostiche (es. diagnostiche (es. PCR) PCR)

•Maggiore Maggiore conoscenzaconoscenza

•Coinvolti in tutte Coinvolti in tutte le più importanti le più importanti patologie patologie respiratorierespiratorie

ATIPICI ed INTRACELLULARIATIPICI ed INTRACELLULARI

Patologie correlatePatologie correlate

Infezioni delle vie aeree superioriInfezioni delle vie aeree superioriFaringiteFaringiteOtiteOtite

InfezioniInfezioni delle vie aeree inferioridelle vie aeree inferioriPolmonitePolmoniteAECBAECB

INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE: “TRIO INFERNALE”

S.pneumoniaeH.influenzaeM.catarrhalis

CAP : Incidenza di microrganismi

Microrganismi Incidenza nelle infezioni (%)

Sconosciuti 50

S. pneumoniae 20-60

H. influenzae 3-10

S. aureus, K. pneumoniae, altri bacilli 3-10

Gram-neg., M. catarrhalis

M. pneumoniae 5-50

C. pneumoniae 5-15

Vengono isolati anche S. pyogenes, N. meningitidis, Legionella, C. psittaci, C. burnetii, anaerobi, F. tularensis

Bartlett et al., CID, 2000;Mandell, CID, 2000

Eziologia della CAP in funzione dell’età

Patogeno Età (anni)

17-44 45-54 55-64 65-74 >75

S. pneumoniae 40,7 % 48,7% 29,6% 49,6% 57,8%

M. pneumoniae 43,2% 38,5% 14,8% 13,0% 4,4%

C. pneumoniae 12,9% 12,8% 24,1% 28,3% 34,4%

Legionella spp. 17,9% 20,5% 14,8% 15,2% 8,8%

H. influenzae 4,9% 2,6% 11,1% 4,3% 4,4%

Dati israeliani e svedesi Lieberman, 1996

“Un evento nel corso naturale della

malattia caratterizzato da un

peggioramento della dispnea, della tosse

e/o dell’espettorato al di là della

variabilità giornaliera sufficiente a

richiedere una modifica del

trattamento”.

Definizione di riacutizzazione di BPCO

(AECB)

Celli et al., Eur.Resp.J. 2004ATS/ERS COPD STANDARDS GUIDELINES

AECBfattori di rischio

Inquinamento ambientale

FUMO

Allergeni

Microorganismi

…

….

Mandell, 2004

Malattie genetiche

Microrganismi responsabili di AECBMicrorganismi responsabili di AECB

Haemophilus spp 54,2%

M. catarrhalis 3,1%

28,1%Altri Gram-negativi 7,3%

Atipici 4,2%

Non determinati 3,1%

Streptococcus pneumoniae

Market Measures Inc. Oral Antibiotic Study, XVI, 1995

AECB : gravità e patogeni associatiAECB : gravità e patogeni associati

GRAVITA’ BACKGROUND DEFINIZIONE PATOGENI

Stadio 1 Semplice ipersecrezione Bronchite acuta comunementemucosa in soggetti virus

prevalentemente saniStadio 2 Bronchite cronica Acuto aumento della H. influenzae;

dispnea, quantità M. catarrhalis;e purulenza dello S. pneumoniae;espettorato Atipici

Stadio 3 Bronchite cronica Come nello stadio 2 M. catarrhalis; complicata + S. pneumoniae;

a) > 4 AECB / anno Enterobacter.b) comorbidità Pseudomonasc) > 10 anni di bronchite Atipici cronica

Ball P. Chest. 1998; 113; 1995 - 2045

Eziologia batterica delle AECB 30-50%30-50%

H.influenzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae

10-15%10-15%

P.aeruginosa, Enterobacteriaceae ed altri bacilli Gram-

S.aureus ed altri cocchi Gram+

<5-15%<5-15% Batteri “atipici”

C.pneumoniae, M.pneumoniae

Dever et al, Expert Opin Invest Drugs 2002, 11: 911-25

MycoplasmaChlamydiaLegionella

IntracellulariIntracellulari e atipicie atipici

PolmonitePolmoniteBronchite ac.Bronchite ac.BronchioliteBronchiolite

WheezingWheezing

S. pneumoniaeH. influenzaeM. catarrhalis

Patogeni Patogeni extracellulariextracellulari

Otite MediaOtite MediaSinusiteSinusite

PolmonitePolmonite

Infezioni respiratorie: patogeni intracellulari contro extracellulari

betalattamico

M.pneumoniae

C.pneumoniae

Assenza di parete cellulare

Mycoplasma Mycoplasma pneumoniaepneumoniae

Resistenza a tutti i

betalattamici

Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae

Intracellulare obbligato

Obiettivi della terapia delle Obiettivi della terapia delle infezioni da patogeni infezioni da patogeni intracellulari e atipiciintracellulari e atipiciGuarigione clinica - Guarigione clinica - EradicazioneEradicazione

Complicanze:Complicanze:

• AterosclerosiAterosclerosi

• Asma Asma bronchialebronchiale

Asma

• 10% delle riacutizzazioni asmatiche nell’adulto sono sostenute da C. pneumoniae

• C. pneumoniae isolata dal 11% dei bambini con wheezing vs 4.9% dei controlli

Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniae

isolato dal 24.7%

dei pazienti con asma vs

5.7% dei controlli

Chlamydia pneumoniae: ATEROSCLEROSI

• Studi sieroepidemiologici associano l’infezione da C. pneumoniae e l’aterosclerosi.

• La presenza di C. pneumoniae è stata dimostrata in arterie aterosclerotiche.

• Infezioni sperimentali con C. pneumoniae possono provocare lesioni di tipo aterosclerotico.

Gupta S et al Drugs Aging 1998, Blasi F et al Clin Microbiol Infect 1998

Blasi F et al, Clin Microbiol Infect 1998

Ciclo di vita di Ciclo di vita di Chlamydia pneumoniaeChlamydia pneumoniae

Corpo elementare Cellula ospite

Endocitosi

adesione

Corpo reticolare

ReplicazioneDifferenziazione

Persistenza

Lisi cellulare

Forme aberranti

Aterosclerosi eAterosclerosi e Chlamydia pneumoniae Chlamydia pneumoniaeIpotesi patogenetica

Infezione polmonare

Infezione dei macrofagi

ArteriaArterie con

ateroma

Fattori di rischio dell’aterosclerosi

Infezione persistente

Accelerazione del processoateromatosoInduzione del processo

ateromatoso

Infezione persistente

Macrolidi

20%

Penicilline

12%Cefalosp.os

12%Altro orale

2%

Altro iniett.

3%

Cefalosp.

iniett.

29%

Chinoloni

22%

Prescrizione di antibiotici per laterapia delle AECB riacutizzate in

Italia

Paradisi F., ACTA Highlihts, 2004

POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA

•Diagnosi eziologica errata•Batterio resistente•Non adeguata farmacocinetica

•Fattori inerenti il paziente•Modalità d’impiego errate•Assenza di compliance

Ruolo della microbiologia nel fornire

una guida terapeutica nelle RTI

-lattamine

Eritromicina

ClaritromicinaAzitromicina

Chinoloni

S. pn H. inflS. pn H. infl M. cat C. pn M. cat C. pn M. pn M. pn

* Non indicati in pediatria. * * Nuovi fluorchinoloni

PUO’ IL DATO IN VITRO DI

SENSIBILITA’ O DI RESISTENZA

ESSERE UN INDICE DI ASSOLUTA

PREDITTIVITA’ SE TRASFERITO IN VIVO ??

PENICILLINA E FARINGOTONSILLITE

ALLA ECCELLENTE ATTIVITA’ “IN VITRO” NON CORRISPONDE UN’ALTRETTANTA

CAPACITA’ DI ERADICARE.CIRCA IL 20 % DI S.PYOGENES NON VIENE

ERADICATO DALLA TERAPIA CON PENICILLINA.

Tutti i ceppi di S.pyogenes sono sensibili “in vitro”alla

penicillina

POSSIBILI SPIEGAZIONI DEL POSSIBILI SPIEGAZIONI DEL FALLIMENTO MICROBIOLOGICOFALLIMENTO MICROBIOLOGICO

S.pyogenes e geneS.pyogenes e gene prt Fprt F11

Sopravvive fine a 7 gg. in cellule Sopravvive fine a 7 gg. in cellule epiteliali umane dell’apparato epiteliali umane dell’apparato respiratorio coltivate in presenza di respiratorio coltivate in presenza di antibiotico antibiotico ed esternalizza dopo la ed esternalizza dopo la rimozione dell’antibiotico dal terreno rimozione dell’antibiotico dal terreno di colturadi coltura

E’ stato evidenziato all’interno di E’ stato evidenziato all’interno di cellule epiteliali faringee in pazienti cellule epiteliali faringee in pazienti con tonsillite acuta ed con tonsillite acuta ed all’interno di all’interno di cellule epiteliali di tonsille di portatori cellule epiteliali di tonsille di portatori asintomaticiasintomatici

Laryngoscope 1997 May;107(5)

Intracellular reservoir of Streptococcus pyogenes in vivo: a possible explanation for recurrent pharyngotonsillitis.

Osterlund A, Popa R, Nikkila T, Scheynius A, Engstrand LDepartment of Clinical Microbiology, University Hospital, Uppsala, Sweden.

FUOROCHINOLONIFUOROCHINOLONIStreptococcus pyogenes

Chlamydia pneumoniae

Streptococcus pyogenes con prt F1

Legionella

Micoplasmi

H. influenzaeM. catarrhalisS. pneumoniae

BETALATTAMICIBETALATTAMICI

non-typeable H.influenzae

Gram-negativo Presente nelle alte vie

respiratorie (3/4 adulti sani)

Colonizza le basse vie respiratorie dei soggetti adulti con BC e BPCO

E’ capace di internalizzare nelle cellule epiteliari

Sethi CMR, 2001Sethi CMR, 2001

H. influenzaePenetrazione nelle cellule

epiteliari del polmone

Control

Adesione alla superficie

delle cellule

dopo 2 h. dalla

infezione

Localizzazione intracellulare e tra le

cellule dopo 24 h.

dalla infezione

Protezione da:

•Anticorpi

•Alcuni antibiotici

SERBATOIO INFEZIONE

• Sfintere

•Forza getto

urinario

•Muco

La protezione delle vie urinarie è assicurata da

Sfintere

Vescica

Reni

Uretere

Uretra

Valvola uretrale

I batteri possono raggiungere la vescica per via

ascendente attraverso l’uretra

Invasione batterica delle vie urinarie inferiori

Infezione ascendente

Colonizzazione batterica

I batteri raggiungono la vescica

La colonizzazione vescicale evolve in UTI quando....

....uropatogeno aderisce all’epitelio vescicale provocando una risposta infiammatoria.

.... con conseguente rilascio di citochine

comparsa di sintomatologia

.... ed inizio della migrazione leucocitaria verso il sito di invasione.

Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

UTI e risposta infiammatoria

I leucociti migrano attraverso la strato epiteliare.

I linfociti B iniziano a produrre IgA che vengono escrete nelle urine dopo il legame con i batteri

Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

UTI e risposta infiammatoria

Nelle urine, le IgA ricoperte da batteri vengono legate dai leucociti ed eliminate con la minzione

.... pyuria

I batteri che avevano invaso lo strato epiteliare vengono fagocitati ed eliminati....

... l’episodio di cistite si esaurisce

Uehling et al. 1999. World J Urol. 17:351

In alcuni casi i microrganismi possono raggiungere le vie urinarie superiori per via ascendente (95%) o per via ematogena

via ascendente

Invasione batterica delle vie renali superiori

via ematogena

Uretra

Vescica

Uretere

Rene

Le infezioni urinarie (UTI) vengono classificate in relazione al sito di infezione

Vie urinarie inferiori (Cistite)

Vie urinarie superiori (Pielonefrite)

• Una più recente classificazione delle

UTI divide i pazienti in gruppi in

relazione alla presenza di determinati

fattori clinici e al loro impatto sulla

morbosità e trattamento

• Tale classificazione si è dimostrata più

utile clinicamente

Infezioni che avvengono in

pazienti con vie urinarie

anatomicamente e funzionalmente

integre, in assenza di manovre

strumentali invasive

Infezioni urinarie non complicate

Infezioni urinarie complicate

Reflusso vescico-ureterale

Infezioni che

avvengono in

pazienti con

anomalie strutturali

o funzionali delle vie

urinarie o in pazienti

sottoposti a manovre

strumentali

invasive

Per il trattamento di tali Per il trattamento di tali patologie sono disponibili patologie sono disponibili

un un gran numero di gran numero di antibioticiantibiotici

INFEZIONI URINARIE

Razionale per una Terapia Empirica

INFEZIONI URINARIE

Razionale per una Terapia Empirica

Spettro ristretto di uropatogeni

Conoscenza della antibiotico resistenza

Spettro ristretto di uropatogeni

Conoscenza della antibiotico resistenza

Le IVU nella maggior parte dei casi sono dovute alla presenza di germi

di provenienza fecale:

Escherichia coliEscherichia coli

Altri patogeni responsabili di IVU sono:

Klebsiella(Gram- negativo)

Staphylococcus epidermis(Gram- positivo)

Staphilococcus saprophyticus

(Gram- positivo)

Proteus mirabilis

(Gram- negativo)

Enterococcus faecium(Gram- positivo)

Enterococcus faecalis (Gran- positivo)

Pseudomonas aeruginosa

( Gram negativo)

Agenti eziologici di infezioni urinarieAgenti eziologici di infezioni urinarie

5

20

15

60

6

7

3,2

9,2

9,7

80

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Altri

Staphylococcussaprophyticus

Enterococcus sp.

Enterobacter sp.

Klebsiella sp.

Proteus mirabilis

Escherichia coli

Primo episodio o recidiva

Reinfezione

UTI acuta

UTI ricorrente

80

7

6

4

3

40

3

11

25

16

5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Escherichia coli

Staphylococcussaprophyticus

Proteus mirabilis

KES e Pseudomonas

Enterococcus faecalis

Candida

Pazienti ambulatoriali Pazienti nosocomiali

Principali agenti eziologici di infezioni Principali agenti eziologici di infezioni urinarieurinarie

Metodologia dello studioMetodologia dello studio

Sono stati coinvolti 9 Centri Sono stati coinvolti 9 Centri di Microbiologia clinica che di Microbiologia clinica che in un periodo non superiore in un periodo non superiore a 4 mesi dovevano a 4 mesi dovevano raccogliere per centro e raccogliere per centro e consecutivamente 200 consecutivamente 200 uropatogeni da pazienti uropatogeni da pazienti ospedalizzati in reparti di:ospedalizzati in reparti di:

1.1. Urologia (pazienti con IVU Urologia (pazienti con IVU complicate)complicate)

2.2. Medicina/Chirurgia/ICU Medicina/Chirurgia/ICU (pazienti con (pazienti con IVUnosocomiali)IVUnosocomiali)

3.3. Ambulatori < 20% (IVU non Ambulatori < 20% (IVU non complicate)complicate)

MONITORAGGIO DELLA SITUAZIONE EPIDEMIOLOGICA IN ITALIA DEI PATOGENI RESPONSABILI DI INFEZIONI URINARIE: STUDIO MULTICENTRICO 2004

Distribuzione dei 1066 microrganismi isolati da IVU nosocomiali

MICRORGANISMI N (%) MICRORGANISMI N (%) E. coli 398 (37,0) C. freundii 5 (0,5) E. faecalis 185 (17,3) S. haemolyticus 4 (0,4) P. aeruginosa 130 (12,2) E. aerogenes 3 (0,3) P. mirabilis 87 (8,2) S. maltophilia 3 (0,3) K. pneumoniae 84 (7,9) A. calcoaceticus 3 (0,3) E. faecium 25 (2,3) C. koserii 2 (0,2) A. baumannii 22 (2,1) E. casselliflavus 2 (0,2) E. cloacae 22 (2,1) A. haemolyticus 1 (0,1) P. stuartii 16 (1,5) K. ozaenae 1 (0,1) S. aureus 17 (1,6) K. planticola 1 (0,1) K. oxytoca 13 (1,2) S. liquefaciens 1 (0,1) S. epidermidis 8 (0,8) S. hominis 1 (0,1) M. morganii 8 (0,8) S. warnerii 1 (0,1) S. marcescens 7 (0,7) E. avium 1 (0,1) S. agalactiae 7 (0,7) E. taylorae 1 (0,1) P. vulgaris 6 (0,6) S. bovis 1 (0,1)

Distribuzione ( % ) dei 1066 Distribuzione ( % ) dei 1066 microrganismi da IVU nosocomialimicrorganismi da IVU nosocomiali

37,0%

12,2%7,9% 8,2% 2,1%

8,7%

17,3%

1,6%

2,3%

2,4%

E. coli

P. aeruginosa

K. pneumoniae

P. mirabilis

A. baumannii

Altri Gram -

E. faecalis

S. aureus

E. faecium

Altri Gram+

Distribuzione ( % ) dei 358 Distribuzione ( % ) dei 358 microrganismi da IVU complicatemicrorganismi da IVU complicate

39,7%

8,4%7,5% 6,2%

3,9%

2,5%

6,2%

20,1%

5,6%

E. coli

P. aeruginosa

K. pneumoniae

P. mirabilis

E. cloacae

C. koserii

Altri Gram-

E. faecalis

Altri Gram+

39.7%

Distribuzione ( % ) dei 411 microrganismi da Distribuzione ( % ) dei 411 microrganismi da IVU ambulatorialiIVU ambulatoriali

62,5%

2,7% 8,3%6,1%

5,4%

8,0%

2,0%

1,5%

1,5%

2,2%

E. coli

P. aeruginosa

K. pneumoniae

P. mirabilis

Altri Gram-

E. faecalis

S. agalactiae

S. epidermidis

S. aureus

Altri Gram+

62.5%

INFEZIONI URINARIE

Razionale per una Terapia Empirica

INFEZIONI URINARIE

Razionale per una Terapia Empirica

• Spettro ristretto di uropatogeni

• Conoscenza della antibiotico resistenza

• Spettro ristretto di uropatogeni

• Conoscenza della antibiotico resistenza

RESISTENZE BATTERICHE

•ABUSO DI ANTIBIOTICI

•NON CORRETTO USO DI ANTIBIOTICI

•USO MASSICCIO DI ANTIBIOTICI IN CAMPO ALIMENTARE

E. ColiE. Coli: : trendtrend temporale della temporale della resistenza in USA resistenza in USA

E. ColiE. Coli: : trendtrend temporale della temporale della resistenza in USA resistenza in USA

Gupta K. Gupta K. JAMA 1999JAMA 1999;281(8):736-738;281(8):736-738

•ampicillinaampicillina e e cefalotina cefalotina non non possono essere usatepossono essere usate

• la resistenza a la resistenza a TMP-TMP-SMXSMX, in netto , in netto aumento, ne limita aumento, ne limita l’impiego nella terapia l’impiego nella terapia empiricaempirica

• nitrofurantoinanitrofurantoina e e ciprofloxacinaciprofloxacina mostrano il migliore mostrano il migliore profilo di attivita’ profilo di attivita’ in in vitrovitro

E. coliE. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area antimicrobial resistance (%) by geographical area

27.0 1.8 2.2

AmpicillinCo-amoxyclavCefadroxil

23.1 0.9 1.3

41.13.71.6

16.82.94.0

22.21.44.2

54.30.03.3

14.6 30.1 13.7

TrimethoprimSulphamethoxazoleCo-trimoxazole

15.030.313.7

16.736.215.0

11.017.9

8.7

13.920.812.5

33.754.334.8

E. coliE. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area antimicrobial resistance (%) by geographical area

4.4 2.2 0.0

Nalidixic acidCiprofloxacinFosfomycin

6.42.60.4

2.01.20.4

2.90.00.6

6.92.81.4

35.919.6

0.0

E. coliE. coli antimicrobial resistance (%) by geographical area antimicrobial resistance (%) by geographical area

Bosisio et al Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, 2003

86.2%

Resistenza in ceppi uropatogeni di E.coliResistenza in ceppi uropatogeni di E.coli ( Italy 2001)( Italy 2001)

G. Tempera,G. Tempera, J Chemother. 2004 J Chemother. 2004

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Fosfomycin Co-amoxiclav Ciprofloxacin Norfloxacin Co-trimoxazole

Nitrofurantoin

LIVELLI DI RESISTENZA E TERAPIA EMPIRICA

RECENTI LINEE GUIDA RECENTI LINEE GUIDA RACCOMANDANO DI RACCOMANDANO DI NON USARENON USARE

ANTIBIOTICI I CUI LIVELLI DI ANTIBIOTICI I CUI LIVELLI DI RESISTENZA NEI PATOGENI RESISTENZA NEI PATOGENI COMUNITARI SUPERANO LA COMUNITARI SUPERANO LA

SOGLIA DEL 10 – 20 %SOGLIA DEL 10 – 20 %

Warren, CID 1999, Lee, CID 2001, Nicolle, 2002

Sensibilità agli antibiotici dei principali batteri delle cistiti acute non complicate nella donna in I talia

P. mirabilisK. pneumoniaeE. coli

Antibiotici orali

0

100

80

40

60

20

Sensi

bili

tà (

%)

FOS

81,8

AMX/ C

95,9

NIT

77,2

NOR

98,8

LEV

98,8

CIP

98,8

COT

75,0

Studio ICEA2, SIM 2003

Isolati clinici e loro sensibilità

Attività comparativia di ciprofloxacina e Attività comparativia di ciprofloxacina e levofloxacina sui levofloxacina sui germi atipici urinari:germi atipici urinari: valori valori

di MIC50 e MIC90 di di MIC50 e MIC90 di C. trachomatisC. trachomatis

Attività comparativa di ciprofloxacina e levofloxacina sui Attività comparativa di ciprofloxacina e levofloxacina sui germi atipici urinari: valori di MIC50 e MIC90 di germi atipici urinari: valori di MIC50 e MIC90 di U. urealyticum U. urealyticum

ee M. hominis M. hominis

U. Urealyticum (n=56)U. Urealyticum (n=56)

MIC (mg/L)MIC (mg/L)M. Hominis (n=57)M. Hominis (n=57)

MIC (mg/L)MIC (mg/L)

RangeRange 50%50% 90%90% RangeRange 50%50% 90%90%

LevofloxacinaLevofloxacina 0.06-10.06-1 0.50.5 11 0.25-10.25-1 0.50.5 11

CiprofloxacinaCiprofloxacina </= </= 0.03-40.03-4

22 44 0.5-40.5-4 11 44

“Levofloxacina mostra un’attività superiore su ceppi di U. urealyticum e M. hominis rispetto agli altri antibiotici testati.”

“In conclusione i risultati di quetso studio suggerisono che levofloxacina può essere impiegata nella terapia delle infezioni genitali da mycoplasma”

Ulmann U et al JAC 1999; 43(SupplC):33-36

Attività su Attività su P. aeruginosaP. aeruginosa: % di ceppi sensibili isolati in : % di ceppi sensibili isolati in Italia da vari studi e varie sedi di infezioniItalia da vari studi e varie sedi di infezioni

Marchetti F Viale P J Chemother 2003

conclusioniconclusioni nei germi patogeni urinari, principalmente nei germi patogeni urinari, principalmente

E. coliE. coli, la resistenza a co-trimossazolo è > , la resistenza a co-trimossazolo è > 20%, mentre per i FQ è inferiore al 5-10%20%, mentre per i FQ è inferiore al 5-10%

cipro e levo esplicano pari attività anche cipro e levo esplicano pari attività anche nei confronti di nei confronti di P. aeruginosaP. aeruginosa (70%) (70%)

Tra i batteri Tra i batteri atipiciatipici urinari non si evidenzia urinari non si evidenzia resistenza acquisita, ma alcuni FQ (es resistenza acquisita, ma alcuni FQ (es levofloxacina) mostrano maggiore attività levofloxacina) mostrano maggiore attività di altri (es ciprofloxacina)di altri (es ciprofloxacina)

Oltre all’azione antibatterica in senso

stretto, alcuni antibiotici hanno

messo in evidenza, in questi ultimi anni,

Caratteristiche “non convenzionali” che

influiscono positivamente nel rapporto ospite-

parassita

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica

STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI

1.Importanza ecosistema vaginale

( nelle UTI della donna)

UTI nella donna

Il rischio di insorgenza di una infezione urinaria

nella donna è strettamente

correlato all’equilibrio dell’

ecosistemecosistema vaginalea vaginale

Fattori predisponenti l’alterazione

dell’ecosistema vaginale e la

colonizzazione uretrale di

uropatogeni rappresentano fattori

di rischio di insorgenza di UTIs

ANTIBIOTICI: USO APPROPRIATO

Herthelius et al. 1989. Pediatr Nephrol. 3:443

“Amoxicillin promotes vaginal colonization with adhering Escherichia coli present in

faeces.”

E’ indubbio che la sommistrazione di antibiotici rimane il “gold standard” della terapia delle UTIs....ma nella scelta dell’antibiotico è importante considerare molti fattori

Interferenza degli antibiotici con l’ecosistema vaginale

Tempera, 2005

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

PRULI

CLINDA

CEFAZ

DOXI

CLA

AMC

AMCCLADOXICEFAZCLINDAPRULI

Lattobacilli vaginali isolati da donne sane

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica

STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI

1. Importanza ecosistema vaginale

( nelle UTI della donna)

2. Interferenza con Interferenza con l’adesivitàl’adesività

Adesività di Adesività di E.ColiE.Coli a tessuti a tessuti uroepitelialiuroepiteliali

Adesività di Adesività di E.ColiE.Coli a tessuti a tessuti uroepitelialiuroepiteliali

Scansione al microscopio elettronico di cellule Scansione al microscopio elettronico di cellule dell’epitelio urinario incubate con dell’epitelio urinario incubate con E.ColiE.Coli. .

[a] Senza [a] Senza farmaco farmaco

[b] Con 0.25 X MIC di levofloxacina [b] Con 0.25 X MIC di levofloxacina

[c] Con 0.125 X MIC di levofloxacina[c] Con 0.125 X MIC di levofloxacinaDrago L. Drago L. J Antimicrob ChemotherJ Antimicrob Chemother 2001 2001;48:37-45;48:37-45

a bc

Ruolo del microbiologo clinico nella scelta terapeutica

STUDIO DEI MECCANISMI DI PATOGENICITA’ NEI BATTERI RESPONSABILI DI INFEZIONI

1. Importanza ecosistema vaginale

( nelle UTI della donna)

2. Interferenza con l’adesività

3. Biofilm3. Biofilm

Biofilms: definizione

Comunità di microorganismi

racchiusi in una matrice polimerica

prodotta dalle stesse cellule e

aderente in modo irreversibile ad una superficie inerte o vitale

Dunne et al., Clin. Microbiol. Rev, 2002

OGGI SI RITIENE CHE LA

FORMAZIONE DI BIOFILM

SIA IMPLICATA ALMENO NEL 60%

DI TUTTE LE INFEZIONI

CRONICHE E/O RECIDIVANTI

Costerton et al., Science, 1999; Potera Science, 1999

I Biofilm batterici e la patologia umana

Costerton et al., Science, 1999

• PNEUMOLOGIAPNEUMOLOGIA:: FIBROSI CISTICA, BPCO,VAP• CARDIOLOGIACARDIOLOGIA: ENDOCARDITI• UROLOGIAUROLOGIA: PROSTATITI, URETRITI, CISTITI• ORLORL: OTITI, SINUSITI, TONSILLITI• CONTAMINAZIONE DICONTAMINAZIONE DI: CATETERI, VALVOLE CARDIACHE, PROTESI, LENTI A CONTATTO

BIOFILM: sviluppo della BIOFILM: sviluppo della popolazione battericapopolazione batterica

stato sessilestato sessile tri-dimensionaletri-dimensionaleinterattivointerattivosocialesociale

stato planctonicostato planctonico uni-dimensionaleuni-dimensionalemeccanicomeccanicoindividualisticoindividualistico

Biofilm microbico

Schema ad opera di Peg Dirckx, Center for Biofilm Engineering, MSU, MT, USA

Adesione batterica Maturazione del biofilm

Distacco di batteri

Infezioni batteriche altamente resistenti

Formazione di biofilm da Ps.aeruginosa (catetere di Teflon )

Goto et al 1999

Goto et al 1999

Modello di infezione associata a catetere

BIOFILM nelle UTI complicate / nosocomiali

Time-kill Courses of Piperacillin and Ceftazidime Against Biofilm Cells of P.

aeruginosa in Artificial Urine109

108

107

106

105

104

103

102

101

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

hours

Piperacillin

Via

ble

cel

l cou

nts

PIPC 128 MBCPIPC 32 MBCPIPC 4 MBCPIPC 1 MBC

109

108

107

106

105

104

103

102

101

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

hours

Ceftazidime

CAZ 64 MBCCAZ 32 MBCCAZ 16 MBCCAZ 4 MBCCAZ 1 MBC

Via

ble

cel

l cou

nts

Goto et al 1999

Time-kill Courses of Ciprofloxacin and Time-kill Courses of Ciprofloxacin and Levofloxacin Against Biofilm Cells of Levofloxacin Against Biofilm Cells of P. P.

aeruginosaaeruginosa in Artificial Urine in Artificial Urine109

108

107

106

105

104

103

102

101

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

hours

Ciprofloxacin

Via

ble

cel

l cou

nts

CPFX 64 MBCCPFX 32 MBCCPFX 16 MBCCPFX 8 MBC

CPFX 4 MBCCPFX 1 MBCCPFX 0.5 MBC

109

108

107

106

105

104

103

102

101

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

hours

Levofloxacin

LVFX 32 MBCLVFX 16 MBCLVFX 4 MBCLVFX 1 MBCLVFX 0.5 MBC

Via

ble

cel

l cou

nts

Goto et al 1999

Formazione di biofilm sull’epitelio respiratorio

Hoiby, JL Memorial Lecture; 1998 http://www.ecfsoc.org/pa

I batteri all’interno dei biofilms sono protetti

dall’attacco :

Sistema immune dell’ospite

Alcuni antibiotici

↓

Serbatoio di infezione

Recenti studi hanno evidenziato che E. coli può formare biofilm, anche in corso di

cistiti acute

BIOFILM nelle UTI

determinando una resistenza fenotipica a molti antibiotici

RTI e UTI: ANTIBIOTICO “IDEALE”RTI e UTI: ANTIBIOTICO “IDEALE”

•Interferenza con formazione del biofilm•Non interferenza con l’ecosistema vaginale•Intereferenza con fattori di patogenicità (aderenza)

Nella terapia empirica:

•attività nei confronti dei principali

patogeni

•percentuali di resistenza non superiori

al 10 -20%

Famiglia di farmaci efficaci contro le

infezioni:

•Respiratorie

•Urinarie

Fluorochinoloni:

Scegliere il cavallo giusto…Scegliere il cavallo giusto… Non chiederesti mai Non chiederesti mai

ad un antibiotico di fare ad un antibiotico di fare tuttotutto

Quanti antibiotici hai nel Quanti antibiotici hai nel tuo prontuario?tuo prontuario?

Non tutti i FQs sono ugualiNon tutti i FQs sono uguali

Una scelta terapeutica Una scelta terapeutica appropriata preserverà appropriata preserverà l’intera classel’intera classe

Ruolo del clinico