Gestione e opportunità dello “switch” con i biosimilari

nelle IBD

AnnaViola

Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente

Università degli studi di Palermo MESSINA

• Definizionedibiosimilare

• Processoproduttivoedaspettiregolatori

• IbiosimilarinelleIBD:aspettieconomici

• Switch:qualievidenze?

• Efficaciaesicurezzadelloswitch(RemicadeàCT-P13/SB2)

•  Switchmultipliereverseswitch:evidenzeeraccomandazioni

• Conclusioni• 

Biosimilari • WHOdefinition

«…abiotherapeuticproductwhichissimilarintermsofquality,safetyandefficacytoanalreadylicensedreferencebiotherapeuticproduct.»

•  EMAdefinition«…abiologicalmedicinalproductthatcontainsaversionoftheactivesubstance

ofanalreadyauthorizedoriginalbiologicalmedicalproduct»

WHO. Expert committee on biological standardization.

Geneva 19-23 Oct 2009. Guidelines on evaluation of biotherapeutic products.

EMA/940451/2001 “EMA Procedural advice for users of the Centralised Procedure for Similar Biological Medicinal Products applications

Farmaco biologico

Morecomplexthanchemicaldrug

Raffalsetal.ClinicalGastroenterolgyandHepatology2019

Variazioninelprocessoproduttivodelmedicinaleoriginatordopol’approvazione

SchneiderCK.Biosimilarsinrheumatology:thewindofchangeAnnRheumDis2013;72;315-318

TuttigliattualimAbse-ceptproteinedifusioneutilizzatein

reumatologiahannosubitovariazioninelloroprocesso

produttivodopolaloroprimaapprovazione

Numerodivariazioninellaproduzionepost-approvazione

MabThera®(rituximab)

Remicade®(infliximab)

Enbrel®(etanercept)

Humira®(adalimumab)

Orencia®(abatacept)

RoActemra®(tocilizimab)

Simponi®(golimumab)

Cimzia®(certolizumabpegol)

Ilaris®(canakinumab)

Benlysta®(belimumab)

1.  EuropeanMedicinesAgency.CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP).Assessmentreport:Remsima(infliximab);June2013.

1.Comparazionequalità(fisico-chimica)

2.Comparazionenon-clinica(funzionebiologica)

3.Comparazioneclinica

§  Per confrontare la struttura molecolare e la funzionalità delbiosimilareedell’originatore

§  Implicaunacaratterizzazioneanaliticacompleta,studidi legamerecettorialietestbiologici

Percertificarechenonci sianodifferenzedi sicurezzaedefficaciatrailbiosimilareel'originator

Biosimilari nelle IBD §  InfliximabBiosimilars:

§ RemsimaorInflectra(CT-P13,Celltrion)§  Flixabi(SB2,SamsungBioepis)§  Zessly(L04AB02,Sandoz)positiveCHMPopinioninMarch2018

§ AdalimumabBiosimilars:§ ABP-501(Amgevita,Amgen)FDAapprovalinSept2016§ AmgevitaandSolymbic(Amgen)positiveCHMPopinioninJan2017§  Imraldi(SamsungBioepis)positiveCHMPopinioninAug2017§ Cyltezo(BoehringerIngelheim)FDAapprovalinSept2017

§ HumirapatentrunstoOct2018intheEUand2020intheUSA.§ Over20infliximabandadalimumabbiosimilarsindevelopment*

*DaneseS,etal,NatRevGastroenterolHepatol.2016Oct12.doi:10.1038/nrgastro.2016.155.

• Definizionedibiosimilare

• Processoproduttivoedaspettiregolatori

• IbiosimilarinelleIBD:aspettieconomici

• Switch:qualievidenze?

• EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2

•  Switchmultipliereverseswitch:evidenzeeraccomandazioni

• Conclusioni• 

• Ridurreicosti• Maggioredisponibilitàperilpaziente

Vantaggi dei biosimilari

http://lab.express-scripts.com/lab/insights/industry-updates/the-$250-billion-potential-of-biosimilars

Anti-TNFincimaallevenditetraibiologici

IMSMIDAS09/2012Patientfocus,AdaptedfromG.Morelli,IMSHealthRaderRA,Biosimilarsmarkets.BioProcessInternational2013;11(6)suppl:16-23

Paziente60Kg I°anno Mantenimento/anno ottimizz

Infliximab,100mg(Remicade)442,93€

10630,32€ 7972,74€ 15945,48€

Infliximab,100mg(Remsima)184,00€

4416,00€ 3312,00€ 6624,00€

Infliximab,100mg(Flixabi)108,20€

2592,00€ 1947,60€ 3895,30€

Adalimumab40mg;(Humira)160€

4160,00€ 3840,00€ 7680,00€

Adalimumab)40mg(Amgevita)78€

2184,00€ 1872,00€ 3744,00€

Vedolizumab300mg(Entyvio)1832,44€

14659,52€ 10994,64€ 29319,04€

Ustekinumab90mg(Stelara)2350,00€

11750,00€* 9400,00€ 14100,00€

Fonte:AssessoratoSaluteprot:95506del31.12.2018

• Pazientinaïve

• Pazientigiàintrattamentoconoriginator Switch

“l’AIFAconsideraibiosimilaricomeprodottiintercambiabiliconi

corrispondentioriginatoridiriferimento.Taleconsiderazionevaletanto

peripazientinaïvequantoperipazientigiàincura.”(SecondopositionpaperAIFAsuifarmacibiosimilari)

• Definizionedibiosimilare

• Processoproduttivoedaspettiregolatori

• Vantaggideifarmacibiosimilari

• Switch:qualievidenze?

• EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2

•  Switchmultipliereverseswitch:evidenzeeraccomandazioni

• Conclusioni• 

Studio Tipodistudio Popolazione Follow-upCambiamentisignificatividioutcome

Cambiamentisignificativi

inEA

TDM/ADAs

Jorgensenetal(NOR-SWITCH)Lancet2017

Trialclinicodinoninferiorità

482(IMID)(155CD,93UC) 52sett

No(noninferiority

study)No No

SmitsetalJCC2016

Prospettico 81(57CD,24UC) 52sett No No No

SieczkowskaetalJCC2016

Prospettico 39(32CD,7UC)

8mesiCD5mesiUC No No No

RazanskaiteetalJCC2017

Prospettico 143IBD 16sett No No No

KolaretalDigDis2017

Prospettico 74(56CD,18UC) 56sett No No No

Striketal(SECUREtrial)LancetGastroenterolHepatol2018

Prospettico 120(61CD,59UC) 16sett No No No

SwitchinIBD:evidenzeIFXvsCT-P13

•  PatientsacrossalladultIMIDindicationsincluded•  Primaryendpoint:occurrenceofdiseaseworseningatWeek52•  Assumptions:

–  30%diseaseworseningintheRemicadearm–  Non-inferioritymargin:15%(absolute)

CT-P13

Remicade

R

Wk0 Wk78Wk52

MainStudy OpenLabelExtension

CT-P13

CT-P13

PtsonstabledoseofRemicade>6mo

Jørgensenetal,Lancet.2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCHtrialTRIALCLINICODINONINFERIORITÀ,PROSPETTICO,RANDOMIZZATO,INDOPPIOCIECO

ENDPOINT:PEGGIORAMENTODIMALATTIA

- Artrite reumatoide - Colite ulcerosa - Spondiloartrite - Malattia di Crohn - Artrite psoriasica - Psoriasi cronica

DiseaseWorseningatWeek52PrimaryandSecondaryEndpoints

Preset15%Non-inferiorityMargin

Jørgensenetal,Lancet2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCH

DiseaseWorseningatWeek52PrimaryandSecondaryEndpoints

Preset15%Non-inferiorityMargin

Jørgensenetal,Lancet2017Jun10;389(10086):2304-2316

NOR-SWITCH

36.5–21.2=15.3%Absolutedifference

MichettiP.Lancet2017Dec2;390(10111):2435

ADAs11%inRemicadevs13%inCT-P13(atanytimepoint)IncidenceofADAs:7%Remicadevs8%CT-P13

PROSITBIO(prolongedfollow-up)Prospettico,osservazionale

810pazientida31centriintuttaItaliaNaΪvetoanti-TNF-α

(N=459)

Previousexposuretobiologic(N=196)

SwitchedfromRemicade(N=155)

CT-P13(24months)

•  Primaryendpoint:SAEs•  Secondaryendpoint:clinicalremission/response,inflammatorybiomarkers,endoscopicfindings.

Armuzzietal.InflammBowelDis,2018

Endpointprimario:SAEs

Armuzzietal.InflammBowelDis,2018

• TotalSAEs:19%• Infusionreactionsanddrugwithdrawal8,7%and12,7%

Endpointsecondario:efficacy

• Thewholeeffectivenessat12monthsofabout71%innaiveand82%afterswitch• PFeLOR(6,4%and25,6%)inlinewithpreviousexperiencewithIFX• GroupC(switch)lessorcomparableSAEsandsignificantlylowerrateofLORascomparedwithAandB

Armuzzietal.InflammBowelDis,2018

•  46pazienticonUCe42conCD•  IBDinRemissioneclinica•  Trattamentoconoriginatorperpiùdi30sett•  SwitchaCTP-13,follow-up16sett•  LivellisiericiIFXa0,8e16sett•  Endpointprimario:concentrazionesiericadiifxa16settimane•  Endopointsecondario:ASAs•  Marginedinoninferiorità:15%

StriketalLancetGastroenterolHepatol2018

SECUREtrial

TRIALCLINICODINONINFERIORITÀ,PROSPETTICO,MULTICENTRICO,OPEN-LABEL,FASE413CENTRITRABELGIOEOLANDA

Endpointprimario

medianserumconcentrationof infliximabwas3·6µg/mL (IQR 1·5–5·1) at baseline and 3·6 µg/mL(IQR1·9–5·0)atweek16

median infliximab concentration was 3·5 µg/mL(IQR1·8–5·2)atbaselineand4·0µg/mL(IQR1·9–5·4)atweek16

StriketalLancetGastroenterolHepatol2018

Endpointsecondario:ADAs

Persistentpositivitywasnotassociatedwithlossofclinicalresponse

StriketalLancetGastroenterolHepatol2018

SB2inAR

SmolenJSAnnRheumDis2018

STUDIODITRANSIZIONEDIFASEIII,RANDOMIZZATO,DOPPIOCIECO.SAFETY,IMMUNOGENICITA’EDEFFICACIADELLOSWITCHTRAIFXSB2

Comparableefficay,safetyandimmunogenicityupto78weeksofSB2afterswitchfromifxoriginator

N=201SB2/SB2

N=94IFX/SB2

N=101IFX/IFX

• Datipreliminari(primi6mesi)• Endpointprimario:SAE• Endpointsecondario:efficacy• 77IBD(39CDe38UC)

SAE7patients(9.1%)-IR49.3per100person-yearsEfficacy48.6%steroidfreeremission22.8%partialresponse28.6%noresponse

•  Definizionedibiosimilare

•  Processoproduttivoedaspettiregolatori

•  Vantaggideifarmacibiosimilari

•  Switch:qualievidenze?

•  EfficaciaesicurezzadelloswitchRemicadeàCT-P13/SB2

•  Switchmultipliereverseswitch:evidenzeeraccomandazioni

•  Conclusioni• 

Reverseswitch

IliasAetal.ClinGastroenterolHepatol.2019

136CD,38UCCTP-13àRemicadeFollow-up24settimane

Nosignificantchangesinclinicalremissionrates,drugTLsorADAstatusafterreverse

switchduringa24-weeksfollow-up

ECCOpositiononbiosimilars

SwitchingfromtheoriginatortoabiosimilarinpatientswithIBDisacceptable.Studiesofswitchingcanprovidevaluableevidenceforsafetyandefficacy.

Scientificandclinicalevidenceislackingregardingreverseswitching,multipleswitching,andcross-switchingamongbiosimilarsinIBDpatients

Switchingfromoriginatortoabiosimilarshouldbeperformedfollowingappropriatediscussionbetweenphysicians,nurses,pharmacists,andpatients,andaccordingto

nationalrecommendation.

IG-IBDpositiononbiosimilars

Switchingfromoriginatortoabiosimilarisacceptable,becausethisapproachisissafe,efficaciousandledstoasignificantcostreductionforthehealthcaresystem.Untilsupportiveclinicalevidencebecomesavailable,crossswitchingormultiple

switchingamongbiosimilarsisNOTRECOMMENDED.

Conclusioni•  Ibiosimilarihannoridottoicostideltrattamentobiologico

migliorandol’accessibilitàalpaziente.

•  Studidireal-lifesuggerisconoefficaciaesicurezzadelloswitchdaoriginatorabiosimilare.

•  Pochidatisulcross-switchingereverseswitching

•  Necessitàdimaggiorievidenze(popolazionepiùnumerosa,follow-

upprolungati)

•  Adoggiladecisionerimanedipertinenzadelclinico

Grazieperl’attenzione