Genetica e occhio: il punto di vista del genetista

T. Mattina (Catania)

Corso diaggiornamento teorico-pratico dioftalmologia pediatrica16-17 Marzo 2007

Nel 2005 Banerjee e 138 studenti del Molecular Biology Institute, University of

California, Los Angeles, identificavano nella Drosophila melanogaster 501 geni

responsabili di replicazione, riparazione e morte delle cellule dell'occhio durante lo

sviluppo.

L’occhio composto è eccellente per rilevare il movimento

L’occhio umano

ey/Pax6/PAX6

• Molti geni sono implicati nello sviluppo dell’occhio

• Ma un solo gene mette in moto i meccanismi necessari per attivare la cascata di geni necessari

ey/pax6/PAX6

• Il gene ey/pax6/PAX6 si è mantenuto nell’arco di milioni di anni di evoluzione indipendente

• Mantiene il suo ruolo nel determinare la posizione e la funzione dell’occhio

• La struttura dell’occhio si è evoluta in maniera divergente nelle diverse specie

PAX6 è il gene maestro nel controllo delle sviluppo oculare

ey pax6 PAX6

drosofila topo uomo

ey = pax6 = PAX6

Drosofila ey

Pax6

• Si esprime nell’occhio• Nel SNC e bulbo olfattorio• Nella corteccia • Nell’ipofisi ed epifisi• Pancreas endocrino

Glaser 1994

Anoftalmia

Atresia coanale

Microcefalia

Malformazioni cerebrali

Cataratta

IpovisioneAniridia

PAX6/wildPAX6/wild

PAX6/PAX6

PAX2 pax2

• Coloboma retinico

• Malformazione renale

PAX2

Coloboma ottico

Ipoplasia renale

Reflusso ves.ureterale

Coloboma ottico

Ipoplasia renale

Reflusso ves.ureterale

Coloboma ottico

Ipoplasia renale

Reflusso ves.ureterale

Coloboma ottico

Disfunzione renale

PAX3

• Waardenburg WSI

• Klein Waardenburg WSIII

• Sindrome con malformazioni craniofacciali della mano e sordità

Nei vertebrati superiori

• Nove componenti della famiglia di geni Pax sono stati isolati

• Classificati in 4 gruppi paraloghi

Famiglia PAX

•78 Pax factors nel database TRANSFAC

Pax (paired box)

• Codificano fattori nucleari di trascrizione altamente conservati nell’evoluzione classe helix turn helix

• Hanno un ruolo nella formazione dei più precoci pattern strutturali e nell’organogenesi

• Sono down-regolati nell’adulto• La loro espressione è limitata nel tempo e nello spazio al

periodo di sviluppo del CNS e vari organi• Sono geni maestri nel controllo dello sviluppo• Sono protoncogeni

PAXIl dominio paired ha due sub domini (PAI e RED) ciascuno consiste in 3 alfa eliche. Inoltre alcune proteine PAX comprendono una paired type homeo domain ed un octapeptide.

PAX

Il loro target è costituito da geni dello sviluppo riguardanti:• Proliferazione• Differenziazione• Regolazione ormonale• Organogenesi• Adesione • Migrazione cellulare

PAX

• Sono geni maestri • Agiscono a monte di molti altri geni• Non si conoscono i targets naturali• I siti di legame naturali ed i fattori interagenti

sono listati nel database TRANSFAC • Tutti i targets sono geni concernenti processi di

sviluppo (proliferazione, differenziazione, regolazione ormonale, organogenesi, adesione e migrazion cellulare

601205 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; SIX1 Gene map locus 14q23

604994SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; SIX2Gene map locus 2p16-p15

603714SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 3; SIX3Gene map locus 2p21

*606342 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 4; SIX4Gene map locus 14q23

600963SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 5; SIX5Gene map locus 19q13.3

*606326 SINE OCULIS HOMEOBOX, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 6; SIX6Gene map locus 14q23

*601653EYES ABSENT 1; EYA1Gene map locus 8q13.3

OTX e SOX

*600036ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; OTX1Gene map locus 2p13

*600037ORTHODENTICLE, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; OTX2 Gene map locus 14q21-q22

SOX family proteins are characterized by a unique DNA-binding domain, a high mobility group (HMG) box which shows at least 50% sequence similarity with SRY (480000), the sex-determining factor. Members of this family have been shown to be conserved during evolution and to play key roles during animal development

Il genetista e l’occhio

• Anomalie oculari genetiche

• Anomalie genetiche con interessamento oculare

Aniridia AN2 #106200• Aniridia• Cataratta• Lussazione del cristallino• Displasia foveale• Ipoplasia nervo ottico• Nistagmo • Glaucoma

WAGR (O)

WAGR(O) del11p13

• Wilms tumore WT#1194070

• Aniridia AN2 #106200

• Genitali ambigui

• Ritardo mentale

• Obesità

• Deficit di catalasi

Anomalie oculari

• Dismorfie • Malformazioni

• Anomalie di funzione

Aree interessate

• Sopraciglia• Ciglia• Palpebre• Globi oculari• Segmento anteriore: cornea cristallino

congiuntiva sclere iridi pupille• Segmento posteriore: retina, nervo

ottico, vasi retinici

Aree interessate

• Forma• Folte/rade• Lunghezza • Direzione• Colore

Sopraciglia

–Lunghe/corte–Doppia fila/mancanti–Forma–Direzione

Ciglia