Farmaci Antinfiammatori Non-Steroidei (FANS)

(A. Antipiretici, A. Non Narcotici)

– antipiretiche

– uricosuriche (utili nel trattamento della gotta)

– anticoagulanti (utili nella prevenzione delle recidive di ictus e infarto)

I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:I FANS comprendono farmaci con proprietà:

Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS

Un italiano su due soffre di disturbi reumatici (donne > uomini)

I disturbi reumatici sono la prima causa di invalidità

Disturbi Infiammatori Trattati con i FANS

Disturbi ReumaticiDisturbi ReumaticiDisturbi ReumaticiDisturbi Reumatici

Forme di artrite Forme di artrite ad eziologia ignotaad eziologia ignota

Forme di artrite Forme di artrite ad eziologia ignotaad eziologia ignota

Disfunzioni del tessutoDisfunzioni del tessutoconnettivoconnettivo

Disfunzioni del tessutoDisfunzioni del tessutoconnettivoconnettivo

• Artrite reumatoide

• Spondilite anchilosante

• Lupus erimatoso sistemico

• Malattia degenerativa delle giunture (osteoartrite)

FANS: difficoltà di classificazione

FANS +/-adjuvants

Pain persisting or increasing

Opioids for mild to moderate pain +/- FANS +/- adjuvants

Pain persisting or increasing

Opioids for moderateto severe pain +/-FANS +/- adjuvants

FANS: difficoltà di classificazione

4agenti vari

(M)1SNC(N)

2Farmacodinamici

(B)

3chemioterapici

FANS: difficoltà di classificazione

4agenti vari

1SNC

2farmacodinamici

3chemioterapici

FANS

Modificatoriselettivi di

funzionidel SNC

Sedativi

Anestetici generali

Ipnotici

Analgesici

Anticonvulsivanti

Miorilassanti centrali non sedativi

Antiparkinsoniani

Antitussivi

Tranquillanti minori

Tranquillanti maggiori

Normotimizzanti

Antidepressivi

Psicostimolanti

Psicodislettici

Nootropi

Analettici centrali

Stimolanti spinali

ClassificazioneClinico-Terapeutica

Anestetici generali

Ipnotici

Analgesici

Anticonvulsivanti

Miorilassanti centrali non sedativi

Antiparkinsoniani

Antitussivi

Tranquillanti minori

Tranquillanti maggiori

Normotimizzanti

Antidepressivi

Psicostimolanti

Psicodislettici

Nootropi

Analettici centrali

Stimolanti spinali

Analgesici (antalgici, antidolorifici)

A.Narcotici(A. stupefacenti, oppiacei, op-pioidi, A. oppionarcotici, oppio-mimetici, morfinosimili)

Naturali………… Sintetici…………

morfinametadone

A.Antipiretici(antinfiammatori, FANS)

Acidi carbossilici…….

Anilidi……………….Pirazoloni……………Enoli…………………Solfonammidi e bioisost.

acido acetilsalicilico(Aspirina)paracetamolo propifenazonepiroxicamnimesulide

Antiemicranici Naturali……………Sintetici……………

ergotaminasumatriptan

ClassificazioneClinico-Terapeutica

SottoclassificazioneChimica

Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti Infiammazione: reazione di difesa dei tessuti nei confronti di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei di agenti nocivi o a corpi ritenuti estranei all’organismo all’organismo

Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare

1) Fase acuta transitoria Rilascio di mediatori chimici flogogeni, algogeni e anafilattogeni (es.: istamina, bradichinina, serotonina, SRS-A, PG)

2) Fase subacuta

RuborCalorDolorTumor

Proliferazione cellulare e fibrosi

3) Fase cronica

Functio laesa

Elementi figurati

Fosfolipasi A2

ACIDO ARACHIDONICO

STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologiciSTIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici

Fosfolipasi A2

LTBLTB44 LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE4 4

PGDPGD22

PGEPGE22 PGFPGF22

PGIPGI22

TXATXA22

Fosfolipidi

5-HPETE 5-HETE, 5-HPETE 5-HETE, LTALTA44

5-lipossigenasi

PGHPGH22

ciclossigenasi

Fosfolipasi A2

ACIDO ARACHIDONICO

5-lipossigenasi

5-HPETE 5-HETE, 5-HPETE 5-HETE, LTALTA44

PGHPGH22

Fosfolipidi

ciclossigenasi

LTBLTB44 LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE4 4

PGDPGD22

PGEPGE22 PGFPGF22

PGIPGI22

TXATXA22

FansFans

CorticosteroidiCorticosteroidi

STIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologiciSTIMOLI fisiologici, chimici, fisici, farmacologici

PGDPGD22PGDPGD22

PGIPGI22PGIPGI22

PGFPGF22PGFPGF22

Vasodilatazione.Contrazione della muscolatura bronchiale

Vasodilatazione.Contrazione della muscolatura bronchiale

Vasodilatazione, dolore e febbre.Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione dellafunzione renale.Inibizione secrezione acida a livello gastrico eaumento muco a livello gastrico

Vasodilatazione, dolore e febbre.Contrazione e rilassamento muscolatura liscia, gastro-intestinale e bronchiale. Regolazione dellafunzione renale.Inibizione secrezione acida a livello gastrico eaumento muco a livello gastrico

Broncocostrizione e contrazioni del miometrioBroncocostrizione e contrazioni del miometrio

Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazionedella funzione renale.

Vasodilatazione sinergica con istamina e bradichinina.Inibizione della coagulazione; dolore. Regolazionedella funzione renale.

PGEPGE22PGEPGE22

Ruolo delle ProstaglandineRuolo delle Prostaglandine

Ruolo dei Trombossani e delle ProstaciclineAntagonismo Funzionale

TXATXA22TXATXA22

VasocostrizioneInduzione aggregazione piastrinica

VasocostrizioneInduzione aggregazione piastrinica

VasodilatazioneInibizione aggregazione piastrinica

VasodilatazioneInibizione aggregazione piastrinica

PGIPGI22PGIPGI22

PiastrinePiastrine

Celluleendoteliali

Celluleendoteliali

Isoforme della CiclossigenasiIsoforme della Ciclossigenasi

• Produce prostanoidi che mediano l’infiammazione, il dolore e l’aumento della temperatura

• E’ indotta

• E’ localizzata:

– Siti di infiammazione

– Endotelio

– Cervello

– Reni

• Produce prostanoidi che mediano le funzioni omeostatiche

• E’ costitutiva

• E’ localizzata:

– Mucosa gastrica

– Reni

– Piastrine

Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1)Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)Ciclossigenasi-2 (COX-2)

Cascata dell’acido arachidonico Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasie inibizione delle ciclossigenasiCascata dell’acido arachidonico Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle ciclossigenasie inibizione delle ciclossigenasi

COX-1COX-1 COX-2COX-2

Mantenimento Mantenimento meccanismi fisiologicimeccanismi fisiologici• Integrità gastricaIntegrità gastrica• Funzione piastrinicaFunzione piastrinica• Funzione renaleFunzione renale

Dolore Dolore infiammatorioinfiammatorio

Funzione renaleFunzione renale

Tratto da Needleman P et al. Tratto da Needleman P et al. J RheumatolJ Rheumatol. 1997; 24(suppl 49): 6-8.. 1997; 24(suppl 49): 6-8.

X XFANS non FANS non selettiviselettivi

Acido arachidonicoAcido arachidonico

XInibitori Inibitori specifici specifici

della della COX-2COX-2

Pirazoloni

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Ac.Carboss.

Anilidi

EnoliSolfonamm.e bioisost.

salicilati

acidi arilacetici

profeni

fenamati

(pro)pa(ra)cetamolo

fenazoni

pirazolidindioni

oxicam coxib

*

sulidi

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Ac.Carboss.

salicilati

acidi arilacetici

profeni

fenamati

salicilati

O

O

O

OH

ac. acetilsalicilico

sal

M01BAN02BAB01AC

O

O

O

OO

guacetisal(Prontomucil)

Salicilati: storia.

1899 1999~1900

“Tutti i prati, le colline, i monti sono farmacie di Dio”J. W. Goethe

Salicilati: storia. Da Ippocrate (V-IV sec. A.C.) al Rev. Stone (1763)

Salicilati: storia. Dalla Droga (1826) all’Aspirina® (1899)

O O

OH

OHOH

OHOH

salicina(Leroux,1830)

saligenina

salicoside(Piria, 1845)

OH

OH O

ac. salicilico(Piria, 1839)

ONa

OH O

salicilati

O

O

O

OH

ac. acetilsalicilico(Hoffman, 1897)

Salicilati: storia. Seconda giovinezza (dal 1948 ai giorni nostri)

1988: L’FDA approva l’aspirina come potenziale farmaco salva-vita

“An Aspirin a Day”(L. Craven, 1948)

L’acetilazione della ciclossigenasiase

è alla base dell’inattivazione

permanente dell’enzima

Roth & Majerus1975-1978

Vane, 1971

Acido Arachidonico

PGE2, PGF2

Aspirina

Meccanismo d’azione dell’AspirinaMeccanismo d’azione dell’Aspirina

Hamberg & Samuelsson1973-1975

PGH2

Aspirina

PGG2

TXA2

AcidoArachidonico

PGE2, PGF2

Aspirina Salicylic Acid

Ser 530–OCOCH3

COX-1 inattivata

Ser 530–OH

COOH

OCOCH3

COOH

OH

COOH

COX-1

PGG2

COOH o

o

Acido ArachidonicoOOH

Meccanismo d’azione dell’AspirinaMeccanismo d’azione dell’Aspirina

25

Meccanismo d’Azione dell’AspirinaMeccanismo d’Azione dell’Aspirina

NH

O

O

H3C

O

COOH

O

OH3C

NH

HO

O

Aspirina

+

COOH

OH

Acido salicilico

Inibizione irreversibile della ciclossigenasi per acilazione di una Ser nel sito catalitco

L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca

catalitica

L’acetilazione della Ser-530 ostruisce il canale della COX-1 proprio sotto la tasca

catalitica

Arg-120

Ser-530

SITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASISITO RECETTORIALE DELLA CICLOSSIGENASI

CC

29

Salicilati: Effetti CollateraliSalicilati: Effetti Collaterali

• Disturbi gastro-intestinali:Disturbi gastro-intestinali:

– Nausea e vomito

– Bruciore di stomaco

– Ulcerazioni gastriche

– Emorragia gastro-intestinale

• Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai Il meccanismo di tali danni può essere dovuto ai seguenti fattori:seguenti fattori:

– acidità gastrica

– capacità di danneggiare la normale barriera mucosa che protegge contro la diffusione dei protoni

– inibizione della formazione di PG

– inibizione dell’aggregazione piastrinica

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Ac.Carboss.

salicilati

acidi arilacetici

profeni

fenamati

-ac-metacina

M01ABM02AA

N

O

O

OH

ketorolac

N

O

O OH

Cl

O

indometacina

NH

OO

OHetodolac

NH

O F

Cl

OH

CH3

lumiracoxib(Prexige)

acidi arilacetici

31

• Il gruppo N- p-clorobenzoilico è lontano dal metile in posizione 2 (è, cioè, in posizione cis rispetto al metossifenile del nucleo indolico)

Indometacina: Relazioni Struttura-AttivitàIndometacina: Relazioni Struttura-Attività

cis

• Il gruppo N- p-clorobenzoilico risulta non coplanare con l’indolo a causa dell’ingombro sterico (con metile in 2 e idrogeno in 7).

32

• L’azoto indolico non è strettamente necessario: gli analoghi 1-benzilidenindenici (sulindac) sono ugualmente attivi

N

O

CH3

COOH

H3CO

Cl

Indometacina

N

O

CH3

COOH

H3CO

Cl

Indometacina

Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’Indometacina : Relazioni Struttura-Attivita’

H

CH3

COOH

F

S

O

H3C

Sulindac

H

CH3

COOH

F

S

O

H3C

Sulindacindometacina sulindac

33

Nabumetone Nabumetone (M01AX)(M01AX)

• E’ un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo (6MNA)

O

O

nabumetone

OH

OO

6MNA

• Efficacia minore rispetto agli altri FANS a funzione carbossilica

• Minori effetti gastrolesivi diretti e indiretti

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Ac.Carboss.

salicilati

acidi arilacetici

profeni

fenamati

-profene

M01AEM02AA

profeni

O

F

OH

O

OH

flurbiprofene(Ansaid)

ibuprofene

In vitro: S > RIn vivo: S R

O

F

OH

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Ac.Carboss.

salicilati

acidi arilacetici

profeni

fenamati

-fenamatoac. -fenamico

M01AGM02AA

NH

OCl

OH

Cl

meclofenamato

NH2

O OH

ac. antranilico

OH

O OH

ac. salicilico

fenamati

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Anilidi (pro)pa(ra)cetamolo

NH

O

acetanilide(Antifebbrina)

1886

NH

O

O

fenacetina1887

NH

O

OH

paracetamolo(1893) 1953

NH

O

O

ON

propacetamolo(Pro-Efferalgan)

N02BE(pro)pa(ra)cetamolo

NHO

OH

NHO

OS

O

O

OH

O

HOH

OHOH

CO2H

NHO

O

NO

O

5%

via N-ossidazione oper ossidazione diretta

NH

NH

S

O

O

O

O

OH

NH2

OH

NHO

OH

NHO

OH

proteine epatiche

NHO

OH

NHS

H

OOH

O

N-acetilCys

fenazoni

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Enoli Solfonamm.e bioisost.

pirazolidindioni

oxicam coxib

-azone

N02BBN02BE

NN

O

propifenazone

fenazone

NN

S

N

O

O-

OO

metamizolo(noramminofenazone metansolfonato sodico)

Na+

fenazoni

sulidi

Pirazoloni

fenazoni

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Enoli Solfonamm.e bioisost.

pirazolidindioni

oxicam coxib

-icam

M01ACM02AA

sulidi

Pirazoloni

oxicam

SN

OH

O O

NH

O

N

piroxicam(Feldene)

SN

OH

O O

NH

O S

N

meloxicam(Mobic)

fenazoni

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Enoli Solfonamm.e bioisost.

pirazolidindioni

oxicam coxib

-coxib

M01AH

sulidi

Pirazoloni

coxibsulidi

O

S

O

O

O

rofecoxib(Vioxx)

S

O

ONH2

O

N

valdecoxib(Bextre)

lumiracoxib(Prexige)

NH

O F

Cl

OH

CH3

SN+

NH

O-O

O

O

O

nimesulideM01AX

44

COX-1COX-1COX-1COX-1

““Tasca idrofilica”Tasca idrofilica”lateralelaterale

COX-2COX-2 COX-2COX-2

Sito attivoSito attivo

CanaleCanaleIdrofobicoIdrofobico

Canale Canale IdrofobicoIdrofobico

Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Sito attivoSito attivo

Arg120Arg120

Arg120Arg120

Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi

45

COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2

Sito attivoSito attivo

Canale Canale IdrofobicoIdrofobico

Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Sito attivoSito attivo

Arg120Arg120

Arg120Arg120

Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi

Acido A

rachid

onico

NN

S

O

O

NH2F

F

F

celecoxib(Celebrex)

Arg 513 Arg 513 e His 90 His 90 formano legami idrogeno con l’ossigeno nella catena solfonammidica

47

COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2

Sito attivoSito attivo

Val523Val523 apreapreuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Sito attivoSito attivo

Arg120Arg120Arg120Arg120

Ile523Ile523 chiudechiudeuna “tasca una “tasca idrofilica”idrofilica”lateralelaterale

Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi

Acido A

rachid

onico

O

F

OH

flurbiprofene(Ansaid)

Acido A

rachid

onico

48

COX-1COX-1COX-1COX-1 COX-2COX-2 COX-2COX-2

Le Due Isoforme della CiclossigenasiLe Due Isoforme della Ciclossigenasi

fenazoni

non selettivi(COX-1 + COX-2)

analgesici antipiretici antinfiammatoriFANS

selettivi(COX-2)

Enoli Solfonamm.e bioisost.

pirazolidindioni

oxicam coxib

-coxib

M01AH

sulidi

Pirazoloni

coxibsulidi

S

O

ONH2

O

N

valdecoxib(Bextre)

parecoxib sodico(Dynastat)

S

O

ON-

O

N

O

Na+

“La salute dei pazienti viene prima di tutto”Raymond V. Gilmartin

Presidente e amministratore della Merck

Ottobre 2004

Ritiro del rofecoxib (Vioxx)

APPROVe (2000-02)(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx)

RCT versus placebo

VIGOR (1999-00)(VIoxx Gastrointestinal Outcomes Research)

RCT versus naproxene

1999 Il rofecoxib (Vioxx) entra in commercio in USA

Orientamenti attuali nell’uso delle ‘super-aspirine’ (prescrizione a carico del SSN):

- pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore;

- controindicati in pazienti sottoposti ad intervento di by-pass aorto-coronarico.

Orientamenti attualiConsumer Reports Best Buy Drugs: ibuprofene, naproxene e salsalato hanno il miglior rapporto benefici/costo ( www.CRBestBuyDrugs.org )