TANDEM 2020

Genetica Umana e Medica

Alberto Turco

3.2.2020

Eredità non tradizionale:

EpigeneticaImprinting genomico

Disomia uniparentale

Aspetto fenotipico (quadro clinico). Primo esempio………

Qyuadro clinico: secondo esempio

Ipotonia muscolare

Macroglossia = lingua grossa

Alimentazione! Respirazione!

(Thompson & Thompson, 2016)

BWS: Beckwith-Wiedemann syndrome

Malattie dell’imprinting genomico. B-WS

EREDITA’ NON TRADIZIONALE (ATIPICA)

ALCUNE ECCEZIONI AL MENDELISMO

- Caratteri complessi (diversi geni coinvolti + ambiente)

- Penetranza incompleta (es ectrodattilia, polidattilia)

- Espressività variabile

- Eredità mitocondriale (materna)

- EPIGENETICA

- Imprinting genomico

- Disomia uniparentale

(Pritchard, Korf, 2013)

GENE EXPRESSION

Espressione genica: a summary………

La “regola” dell’eredità mendeliana:gli alleli M e P sono (funzionalmente) equivalenti

….non sempre…..

Il genoma paterno e materno anche se geneticamente quasi identici, si comportano

in modo diverso. Solo gli oociti in cui vengono combinati un genoma paterno e un

genoma materno danno origine a un embrione normale

NON EQUIVALENZA TRA GENOMA MATERNO E PATERNO

(Trapianto pronucleare e imprinting parentale)

EPIGENETICA

L'epigenetica è una recente branca

della genetica che si occupa dei

cambiamenti (reversibili) che

influenzano il fenotipo (espressione

genica) senza alterare il genotipo

(cioè la sequenza del DNA).

Studia tutte le modificazioni

ereditabili che variano l'espressione

genica pur non alterando la

sequenza del DNA. (Wikipedia)

Metilazione isole CpG (CpG islands)Raggruppamenti di dinucleotidi C e G [p = fosfato] nel promotore

Acetilazione/Deacetilazione Istoni

Rimodellamento della cromatina: importante meccanismo

(epigenetico) di REGOLAZIONE dell’espressione genica

Acetilazione/Deacetilazione Istonica

(Lewis, 2015)

EPIGENETICA

Genome Res 2009

Sorpresa…..!

DNA: le basi nascoste…

La basi azotate del DNA non sono (più) 4 ma (per ora….) 6……..

1. Adenina

2. Guanina

3. Timina

4. Citosina

5. MetilCitosina (5-mC)

6. IdrossiMetilCitosina (5-hmC)

Un nuovo tipo di eredità………….. EPIGENETICA

(Lewis, 2015)

Epigenetica – Malnutrizione e schizofrenia

Imprinting genetico (gametico, genomico)

Espressione differenziale di materiale genetico a

seconda che esso sia stato trasmesso dal padre o dalla

madre. I geni soggetti a imprinting sono presenti in

duplice copia, ma di essi viene espressa una sola copia

Espressione monoallelica di geni biallelici

«Reversibilità» dell’imprinting genomico

(Strachan, 2015)

…..aCGH:

microdeletion found……..

…..Methylation testing: abnormal

Diagnosi citogenetica molecolare in sospetta PWS (FISH)

Sindromi di Prader-Willi e di Angelman

(Thompson & Thompson, 2016)

Sindromi da difetto dell’imprinting: PWS e AS

PWS e AS: funzione dei geni coinvolti

Ricerca di cose difficili su OMIM!

SNURF – OMIM/ snoRNA HBII

….brain-specific mRNA splicing…..

Meccanismi genomici responsabili delle sindromi di PW e di Angelman

(Thompson & Thompson, 2016)

OMIM Search: BWS

Regioni sottoposte a imprinting in 11p15.5

Gene IGF2 e imprinting

BWS SRS = S.Silver-Russel

Ritardo di crescita, asimmetria emisomi,

iposomia, fronte bombata, viso triangolare.

Difetto di IGF2 (ridotta crescita)

Delezione 11p15.5 paterna, mUPD11……

PMA (Procreazione Medicalmente Assistita)

e Imprinting genetico

Malattie da difetto dell’imprinting(Imprinting disorders): tre esempi

PWS (Prader-Willi): ipotonia, obesità, ID

AS (Angelman): ID grave, autismo,

convulsioni, mancanza linguaggio

BWS (Beckwith-Wiedemann): macrosomia,

macroglossia, onfalocele,tumore renale

DISOMIA UNIPARENTALE

Disomia Uniparentale (UPD: UniParental Disomy

ETERO e OMO(ISO)DISOMIA

UPD – Se la non-disgiunzione avviene in I meiosi

si ha una eterodisomia uniparentale (cioè la presenza di

entrambi gli omologhi)……….

….se avviene in II meiosi si ha una isodisomia uniparentale

(omodisomia) (presenza di due cromatidi identici)

Possibili conseguenze di UPD (isodisomia) in assenza di geni “imprinted”:

Comparsa di una malattia autosomica recessiva……

(Lewis, 2015)