Il dolore neuropatico centrale

Elisabetta Capello

Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia, Genetica e Materno InfantileUniversità degli studi di Genova

Azienda Ospedaliera – Universitaria S. Martino - IST

9 febbraio 2013

Il dolore

• Ogni anno si stima che il 15-20% della popolazione soffra di dolori acuti e il 25-30% soffra di dolori cronici

• Il 50-66% dei pazienti afflitti da dolori cronici è parzialmente o totalmente invalido, alcuni per periodi di giorni, altri per settimane o mesi, altri permanentemente.

La genesi delle sensazioni dolorose

• Teoria della specificità (von Frey)• Teoria della sommazione

(Goldscheider)• Dolore protopatico e dolore epicritico• Melzack e Wall 1965: “gate control”

La via del doloreDalla periferia al midollo

• I segnali algici sono trasmessi dalla periferia al midollo spinale tramite fibre A (mieliniche) e tramite piccole fibre C (amieliniche).

• Le fibre A trasmettono dolore puntorio.• Le fibre C trasmettono il dolore urente

ed il dolore sordo.

La via del doloreDal midollo al talamo

• Le fibre del dolore entrano nel midollo attraverso le radici posteriori e terminano nei corni posteriori della sostanza grigia.

• A questo livello parte il neurone di II ordine che si porta fino al cervello (via spino-talamica).

La via del doloreDal talamo alla corteccia cerebrale

• Il neurone di III ordine risiede nel talamo e si proietta alla corteccia cerebrale.

• La percezione del dolore avviene già a livello talamico.

• La corteccia svolge un ruolo nell’interpretazione delle caratteristiche qualitative del dolore.

Vie di modulazione centrale del dolore nel sistema nervoso

Tipi di dolore

DOLORE NOCICETTIVO

Risposta appropriata a stimoli dolorosiEspressione della fisiologica attivazione dei nocicettori

Tipi di dolore

DOLORE NEUROPATICO

Fenomeno non appropriato, secondario a disfunzione o lesione nervosa: deriva dalla stimolazione diretta delle fibre nervose o da modificazioni sinaptiche di tipo eccitatorio

IL DOLORE NEUROPATICO

Dolore dovuto a una lesione o ad una disfunzione del sistema nervoso (EFNS panel on neuropathic pain, EJN, 2004).Dovuto a lesione o disfunzione a livello dei nervi periferici o della via spino-talamica (EFNS panel on neuropathic pain, EJN, 2004).

Il dolore neuropatico

• Origina direttamente da un danno al sistema nervoso senza l’attivazione dei recettori nocicettivi

• E’ spontaneo ovvero insorge senza uno stimolo

• È ectopico, non è innescato da una scarica dei nocicettori (insorge in sede anomala)

Dolore spontaneo, indipendente da stimoli(Sintomi descritti dal paziente)

Sintomi del dolore neuropatico

dolore bruciante continuo

parossisticourente

dolore intermittente lancinante, a fittadolore a scossa elettrica

alcune parestesie/disestesie

Iperalgesia & Allodinia

Iperalgesia

Una risposta dolorosa

incrementata e sproporzionata verso stimoli

dolorosi

Allodinia

Una risposta dolorosa

conseguente a stimoli non dolorosi

Il dolore neuropatico nella pratica clinica

Il dolore neuropatico puo’ essere da causa centrale o periferica

Il dolore neuropatico da causa periferica si osserva nelle neuropatie periferiche (diabete ad es.), nella nevralgia posterpetica, nella

nevralgia del trigemino, nelle neuropatie da intrappolamento etc

Il dolore neuropatico da cause centrali si osserva negli esiti dell’ictus, nella sclerosi multipla, nella malattia di Parkinson etc

Meccanismi del dolore neuropatico: causa centrale

Sensibilizzazione centrale

Alterazione delle risposte a livello dei neuroni del tratto spino-talamico.

Dis-regolazione dei canali del sodio

Perdita della inibizione afferente, perdita della inibizione discendente, ipersensibilità da de-afferentazione

La complessità della SM: dalle lesioni focali alla sofferenza diffusa

Lassmann et al 2007

Il dolore nella SMIl dolore è molto comune nella Sclerosi Multipla (30-75% dei casi) e correla, con età, durata della malattia, scala di invalidità espansa (EDSS), ma non con il sesso. Il dolore risulta inoltre più frequente nelle forme PP e SP rispetto alle forme RR. Le varie sintomatologie dolorose che si possono riscontrare nella malattia sono: •nevralgia trigeminale (2% dei casi), •segno di Lhermitte (9%), •dolore disestestico (18,1%),• dolore dorso-lombare (16,4%) •spasmi tonici (11%).

Dolore nella sclerosi multipla

Pazienti con almeno 1 sintomo.717 (42.8%)

Pazienti in terapia per dolore neuropatico: 157 (9.4%)

Solaro et al 2004

La misurazione del dolore neuropatico

Quantitative sensory testing

Studi elettrodiagnostici standard

Microneurografia

Riflessi nocicettivi

Potenziali laser evocati

Biospia cutanea

Dolore e SM: prevalenza

Autore n %

Clifford et al (1984) 317 29Svendsen et al (2003) 771 79Beiske et al (2004) 142 73.9Solaro et al (2004) 1672 42.8Osterberg et al (2005) 364 57.5Ehde et al (2006) 180 66Hadjimichael et al (2007) 10176 74.5Grasso et al (2008) 128 47%

Dolore e SM:correlazioni

Dolore nel 42.8% dei casi di SM

Il dolore correla con l’età, l’EDSS e la durata della malattia, non con il sesso.

Piu’ frequente nel decorso SP o PP rispetto ai casi a RR

Solaro et al 2004

Dolore e SM:correlazioni

Beiske et al (2004; n=142): nessuna relazione con sesso, età, disabilità, decorso clinico e durata malattia

Osterberg et al (2005; n=364): non relazione con età, durata malattia e disabilità

Ehde et al (2006; n=180): relazione con EDSS, condizioni generali di salute piu’ compromesse, problemi psicologici

Hadjimichael et al (2007;n=10176): piu’ frequente nel sesso femminile, relazione con disabilità, decorso clinico a RR e depressione

Dolore e SM:qualità di vita

Archibald et al (1994;n= 85) riporta problematiche psicologiche e sociali

Svendsen et al (2005; n=498) riporta bassi punteggi al SF-36 che misura la qualità della vita. Non relazione con EDSS. Il dolore di per sè e non la disabilità contribuisce a una bassa qualità della vita

Khan e Pallant(2007;n=94) evidenziano problemi psicologici e bassa qualità di vita

Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta una evidente relazione fra dolore qualità di vita, rapporti sociali e attività lavorativa

Svendsen et al, Pain, 2007

Health related quality of life, SF-36

Dolore e SM:intensità del dolore

Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta:

Dolore moderato (frequentemente interferisce con le attività, piu’ volte a settimana) nel 17.2% dei casi esaminati

Dolore grave (ogni giorno interferisce con le attività) nel 10.6% dei casi esaminati

Dolore totalmente disabilitante (impedisce giornalmente di compiere le usuali attività) nel 2.6% dei casi esaminati

Dolore e SM

Dolore nel 42.8% dei casi di SM

Dolore disestesico 18.1%Nevralgia trigeminale: 2%

Segno di Lhermitte 9%

Dolore dorso lombare (back pain) 16.4%Spasmi tonici 11%

Solaro et al 2004

Dolore e SM:tipo di dolore

Osterberg et al (2005; n=364): 57% con dolore; 23.6% con dolore neuropatico e 20.9% con dolore nocicettivo

Svendesen et al (2005; n=498): il 58% dei pazienti con dolore aveva un dolore neuropatico

Khan e Pallant (2007;n=94): 64% avevano dolore. Il 60% di questi aveva dolore neuropatico disestesico

Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico

Dolore disestesicoNevralgia trigeminale

Neurite otticaSegno di Lhermitte

Dolore acuto radicolare

Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi

Dolore lombosacrale (low back pain)

Dolore psicogeno e depressione

Dolore neuropatico nella SM

Piu’ frequentemente localizzato agli arti inferiori e distalmente (dolore disestesico agli arti inferiori). Raramente puo’ essere sintomo di esordio (Marchettini et al 2006). In genere all’esame neurologico si evidenziano turbe sensitive. Frequenti (ma non costanti) i classici segni del dolore neuropatico (iperalgesia e allodinia).

Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico

Dolore disestesicoNevralgia trigeminale

Neurite otticaSegno di Lhermitte

Dolore acuto radicolare

Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi

Dolore lombosacrale (low back pain)

Dolore psicogeno e depressione

NEVRALGIA TRIGEMINALEDolore parossistico al volto, presenza di punti

trigger, assenza (frequentemente) di deficit sensitivi

Età di insorgenza piu’ precoce rispetto alla forma idiopatica (< 50aa, De Simone et al 2005)

Prevalenza: 2% circa dei casi con SM (Hooge et al 1995)

Il 2-4% dei casi con nevralgia trigeminale hanno una SM (Jensen et al 1982)

A Gass et al: Neurology, 49(4), 1997:1142-1144Trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: Lesion localization with magnetic resonance

imaging.

I potenziali evocati trigeminali precoci si ottengono 1) stimolando il n infraorbitario (il piu' facile) tramite 2 aghi isolati eccetto che in punta2) Registrando dallo scalpo delle onde precoci (far field)

Leandri et al. Early evoked potentials detected from the scalp of man following infraorbital nerve stimulation. Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1985, 62: 99-107.

TEPs nella sclerosi multipla (con o senza nevralgia trigeminale)

M. Leandri, 2005

Dolore e SM: tipo di dolore

Dolore neuropaticoDolore disestesico

Nevralgia trigeminaleNeurite ottica

Segno di LhermitteDolore acuto radicolare

Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi

Dolore lombosacrale (low back pain)

Dolore psicogeno e depressione

Dolore in corso di neurite ottica

Spesso precede il calo visivoAumenta coi movimenti oculari

Piu’ frequente nei casi con interessamento del segmento orbitale

del ON (Fazzone et al 2003)Causato, forse, dallo stiramento delle

meningi che ricoprono il ON

Optic NeuritisT1 post-contrast with fat

saturation

Optic Neuritis Coronal T2 with fat/sat

Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico

Dolore disestesicoNevralgia trigeminale

Neurite otticaSegno di Lhermitte

Dolore acuto radicolare

Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi

Dolore lombosacrale (low back pain)

Dolore psicogeno e depressione

Spinal Cord MRI in MS

• No cord swelling• Unequivocal

hyperintense T2 or Gd enhancing; focal lesions (not diffuse)

• ≥ 3 mm in size < 2 vertebral segments long

• Occupying only part of cord cross-section

Segno di Lhermitte

Molto caratteristico della SM ma non totalmente specifico

Dolore e SM: tipo di doloreDolore neuropatico

Dolore disestesicoNevralgia trigeminale

Neurite otticaSegno di Lhermitte

Dolore acuto radicolare

Dolore nocicettivoSpasmi tonici dolorosi

Dolore lombosacrale (low back pain)

Dolore psicogeno e depressione

Dolore acuto radicolare

Raro, dovuto a una placca midollare, specie a livello lombare (Ramirez-

Lassepas1992)

SPASMI TONICI DOLOROSI

Sia in flessione che in estensione, in genere descritti come crampi, spesso scatenati dal movimento o da stimoli sensitivi; frequente insorgenza notturna; associati a spasticità.

Circa l’11% dei casi con SM (Solaro et al 2004)

Il dolore origina dai muscoli, anche se la lesione trigger è nel SNC

Il dolore neuropatico nella pratica clinica

Il dolore neuropatico e’ associato a numerose comorbidità, come i disturbi del sonno e dell’umore

Depressione e dolore

La depressione abbassa la soglia del dolore con una aumentata attenzione al sé

Depressione come reazione al dolore cronico

Dolore cronico e depressione sono manifestazioni correlate da comuni meccanismi

Dolore e terapia

Non piu’ di un terzo dei pazienti con SM e dolore sono trattati (Beiske et al 2004,

Solaro et al 2007). Risultati modesti delle terapie e presenza di effetti

collaterali

Nevralgia trigeminale:terapia chirurgica

Decompressione microvascolare (?)

Blocco perifericoTermorizotomia tradizionale

Termorizotomia con controllo dei PETRizotomia chimica

Rizotomia compressivaRadiochirurgia con Gamma kinfe

Superfici registranti

stimolo

Termorizotomia guidata dai TEPs: esempio di neurofisiologia interventistica

Da: M. Leandri, 2005

Possibili nuovi trattamenti ?

• Tra i nuovi farmaci naturali vi è una sostanza endogena la Palmitoiletanolamide (PEA),appartenente alla classe delle fatty acid amides e chimicamente nota come come N-(2idrossietil)esadecanamide.

Meccanismo d’azione 1

• PEA antagonizza la iper-degranulazione mastocitaria

• La iperdegranulazione mastocitaria si riscontra in molti altri disturbi dei nervi periferici quali mononeuropatie, polineuropatia diabetica, tunnel carpale, sindromi neuro-degenerative periferiche associate all’invecchiamento e neuropatia periferica da neurotossicità (chemioterapici).

Meccanismo d’azione 2• In patologie infiammatorie croniche o ricorrenti del

sistema nervoso, la produzione endogena di PEA non è sufficiente a coprire il fabbisogno locale ed è stata riscontrata inoltre una diminuzione dei livelli di PEA dopo induzione sperimentale di sofferenza nervosa.

• Oltre all’azione sul mastocita, probabilmente questa sostanza agirebbe sui recettori CB per gli endocannabinoidi espressi in varie aree del cervello e anche nei neuroni dei gangli delle radici dorsali del midollo spinale e nei tessuti periferici.

Studi sperimentali• Recentemente e’ stata dimostrata l’utilità del PEA in un

modello animale di SM indotta da virus, nel ridurre la componente infiammatoria della malattia e la progressione della disabilità (Loria F et al 2008).

• È stato quindi condotto uno studio aperto osservazionale su 20 pazienti affetti da SM con dolore neuropatico disestesico agli arti inferiori, ai quali è stata somministrato PEA per un periodo di 2 mesi alla dose di 600 mg al giorno; tale studio ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa del dolore neuropatico utilizzando una scala soggettiva del dolore (VAS, Visual Analogue Scale) (Mancardi GL , Capello E Infante MT,. 2009).

Studi in corso

• È in corso uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco con PEA verso placebo per il trattamento del dolore neuropatico disestesico agli arti inferiori in pazienti affetti da sclerosi multipla.

• Sono stati arruolati 60 pazienti con SM di tipo RR, SP o PP di età compresa tra 18 e 70 anni e con EDSS compreso tra 2 e 7

Disegno dello studio 1

• È stata somministrata PEA al dosaggio di 1200 mg/die (o placebo) per un periodo di 3 mesi.

• Ai pazienti è stato chiesto di quantificare soggettivamente il dolore attraverso la scala NRS (Numerical Rating Scale) e la NPSI (Neuropatic Symptoms Inventory) prima, durante e dopo sospensione della terapia.

Disegno dello studio 2

• Inoltre sono stati valutati:• la spasticità secondo la scala di Asworth;• la qualità della vita con il questionario SM

QoL e il questionario BDI (Beck Depression Inventory).

• I risultati finali di questo studio saranno disponibili tra alcuni mesi.

Conclusioni 1

Il dolore e’ frequente nella SM. Frequentemente trascurato.

Il dolore sia neuropatico che nocicettivo sono spesso presenti contemporaneamente. La terapia non e’ in

genere facile, richiede tempo e attenzione, necessario evitare effetti collaterali che possono

peggiorare alcuni sintomi

Conclusioni 2

Necessario migliorare le nostre conoscenze sulle cause del dolore nella SM

Necessario avere delle scale di valutazione adeguate

Necessario avere evidenze certe, mediante studi randomizzati controllati, della efficacia dei farmaci