Diseño, construcción y certificación de

salas limpias en la industria

farmacéutica

Q.F. Ricardo J. Giraldo Ramírez

Aire

Personal

Inicio de la

preparación

del lote

Equipos

Agua

Origen y transmisión de la contaminación

Salas Limpias en la Industria Farmacéutica

Material de

embalaje

VIABLE

Contaminación Microbiológica

NO VIABLE

• Contaminación Física

• Medio de Locomoción del Microorganismo

Se asocia que para cada 3.520 Partículas No Viables,

una es Viable

Partículas Viables y No Viables en el

Aire

Bacterias y partículas que portan las personas

BACTERIAS:

- Manos 100 –1 000/cm2

- Frente 10 000 – 100 000/cm2

- Cuero cabelludo 1 000 000/cm2

- Axila 1 – 10 millones/cm2

- Secreción nasal 10 millones/g

- Saliva 100 millones/g

Bacterias y partículas que portan las personas

PARTICULAS:

- Superficie de la piel 1,75 m2

- Reemplazo de la piel cada 5 días.

- Liberación de partículas mayor a 10 millones

cada día.

VALIDACIÓN

(comprobación de que la realidad es conforme a la idea)

1

Estrategia del

Planeamiento

2

Planeamiento del

Proyecto3

Proyecto

4

Construcción

5

Puesto en Marcha

6

Operación y

Mantenimiento

El Ciclo de Vida del Negocio

La Realización del Proyecto

Traducción de las Ideas para el papel Traducción del papel para la realidad

pre-proyecto

~ $

Proyecto

Básico

~ $

Plan

Maestro

Calificación

del ProyectoCalificación

de la Instalación

Calificación

de la Operación

Calificación

del desempeño

Proyecto

Detallado

~ $

Elaboración

de

URS

Comparación de los diferentes sistemas de

clasificación del aire para áreas limpias:

WHO

(GMP)

United States

(209e)

United States

(customary)

ISO

14644

EEC

(GMP)

Grado A

Grado B

Grado C

Grado D

M 3.5

M 3.5

M 5.5

M 6.5

Grado A

Grado B

Grado C

Grado D

ISO 5

ISO 5

ISO 7

ISO 8Clase 100.000

Clase 10.000

Clase 100

Clase 100

WHO Technical Report Series

Nº 902, 2002

URS

PROYECTO DE INGENIERIA

LISTA DE DOCUMENTOS NECESARIOS

VER ANEXO 1

Es preparada por la industria farmacéutica para

definir los parámetros que serán utilizados en el

Proyecto

Deberá tener lenguaje simple y de fácil

entendimiento

Cada requerimiento deberá ser revisado en cada uno

los requerimientos y probado

URSINFORMACIONES

La URS deberá ser utilizada como parte del contrato con

la empresa del Proyecto

Es importante mencionar las normas seguidas y

obligatorias y los ítems apenas recomendables

La URS será utilizada en la elaboración de los

protocolos de prueba de Performance (PQ)

Deberá ser aprobada por el Comité de Validación

URSINFORMACIONES

CONTENIDO

Parámetros necesarios ( capacidades, turnos de trabajo)

Esquema si es posible

Intervalos y limites aceptación (Temp., HR%, Clasificación

de las salas, tiempos del proceso, etc)

URS

CONTENIDO

Interfaces (hombre, máquina, con otros sistemas, etc.)

Relación con otros documentos (POP´s) y Normas

Planes de Mantenimiento

Cronograma

URS

Verificación formal de que el Proyecto atendió a

todos los requisitos del usuario.

ANÁLISIS DE RIESGOS - verificación de los

aspectos cGMP´s del Proyecto.

PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

CALIFICACIÓN DE PROYECTO

PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

Documento de Base:

Especificaciones del Proyecto (Técnica)

Principales pruebas:

materiales, utilidades, documentación, calibración,

certificado de los materiales utilizados.

CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN

PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

Documento de Base:

Especificaciones Funcionales

Principales pruebas:

Alarmas, displays, informes, sistemas de

control, intertrabados, mensajes de errores,

interface con el operador, etc.

CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN

PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN

Documento de Base:

Requerimientos del Usuario (URS).

Principales pruebas:

Tiempos, eficiencia, sistema trabajando en

situación normal de Operación.

CALIFICACIÓN DE PERFORMANCE

Desarrollo

Especificaciones Técnicas

Especificaciones Funcionales

Requerimientos URS

I Q

O Q

P Qpruebas de PQ

pruebas de OQ

pruebas de IQ

Anexo D (informativo)

D.1 Consideraciones generales

D.1.1 Dimensión

Deberá ser el mínimo necesario, considerando necesidades

futuras.

D.1.2 Organización e instalación del área de trabajo

En el área limpia, la estación crítica de trabajo deberá ubicarse

alejada de las entradas y salidas que puedan afectar el flujo de aire.

D.1.3 Áreas auxiliares y salas limpias adyacentes

Las áreas auxiliares deberán estar con presiones diferenciales

correctas para no poner en riesgo las áreas críticas del trabajo.

Esquema de una instalación

ISO 14644 - 4

D.1 Consideraciones generales

D.1.4 Utilidades y equipos auxiliares

D.1.4.1 General

Las utilidades deberán ser diseñadas e instaladas de tal

forma que no comprometa el área limpia con contaminantes.

D.1.4.2 Equipo de limpieza al vacio

Deberá tener un sistema de filtración de manera que no

comprometa el área limpia.

Esquema de una instalación

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Esquema de una Instalación

D.2 Acceso

D.2.1 General

La entrada y salida de operadores y materiales en el área limpia

deben ser minimizadas.

D.2.2 Airlocks

Para mantener la presión diferencial y la integridad del espacio

controlado durante el ingreso y salida, airlocks o pass-thrus serán

normalmente necesarios.

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

PASSTHROUGH CON UNIÓN ACTIVA

• Empaquetaduras inflables

para mayor hermeticidad;

• Intertrabado de las puertas

Esquema de una instalación

D.2 Acceso

D.2.4 Vestidores

D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor

Para providenciar la protección requerida, algunas

consideraciones deben ser tomadas:

a) Entrada: acceso a las áreas auxiliares apropiadas para

remover y guardar uniformes no permitidos en el

área limpia

b) Zona de transición: donde el uniforme del área limpia

es guardado, colocado y retirado

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Esquema de una Instalación

D.2 Acceso

D.2.4 Vestidores

D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor

c) Zona de acceso: área donde es realizada la inspección

completa de la colocación del uniforme

Las tres zonas funcionales deberán ser separadas.

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Esquema de una instalación

D.2 Acceso

D.2.4 Vestidores

D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor

Los requerimientos abajo deberán ser definidos:

a) procedimiento para el número de personas que pasan

solas o al mismo tiempo

b) procedimiento para cambio de vestimenta

c) frecuencia de reposición de uniformes

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Esquema de una instalación

D.2 Acceso

D.2.4 Vestidores

D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor

Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión

en el vestidor:

a) almacenaje y disposición

b) almacenaje antes del uso, provisión y disposición

de los materiales de consumo y accesorios

c) lavado y secado de las manos u otro proceso de

descontaminación

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Esquema de una instalación

D.2 Acceso

D.2.4 Vestidores

D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor

Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión

en el vestidor:

d) secuencia de colocación de los uniformes con

instrucciones claras

e) espejo para que el operador pueda chequear la correcta

colocación del uniforme

Anexo D (informativo)

ISO 14644 - 4

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.1 Techos, paredes y pisos

E.2.1.3 Paredes

Deberán tener esquinas redondeadas, ser de material

lavable y resistentes al impacto y abrasión.

E.2.1.4 Pisos

No deben ser resbalosos, porosos.

Deben ser resistentes a la abrasión, a la conductividad (si

es necesario) y a los productos químicos utilizados.

Deben ser de fácil limpieza.

Anexo E (informativo)

ISO 14644 - 4

Sala Limpia

Puertas

Revestimiento en chapa de acero liso;

Sistema de cierre por eletro-iman, cierre

eléctrico o mecânico con comando de acceso

por pulsador de presión y lector de tarjeta.

Visor con vidrio doble presurizado con gás

inerte.

Panel

• Vidrio doble sellado con silicona

• Estructura y revestimiento com acero inox 0,8mm;

• Visores presurizados com gás inerte y bandeja de sílica gel que minimiza la posibilidad

de condensación interna.

Panel

Obs.: Visores son ideales para evitar claustrofobia en salas pequeñas

Panel SL

Características:

• Superfícies lisas, impermeables, sin ranuras y

espacios muertos o salientes

•Lavables y de facil limpieza

•Colores claros para reflejar y distribuir mejor la

luz artificial;

Panel SL Utilidades

• Compartimento o ducto para el paso de

tuberias de utilidades em general (aire

comprimido, água purificada y gases en

general)

•Espesura padron de 100mm.

VISOR

Montados con vidrios dobles tipo "cristal transparente", con esquinasredondeadas en 10º, aislación con caucho tipo neopreno y con acabado através de la aplicación de silicona aséptica en el color blanco entre

uniones.

CANTO RODADO SANITARIO

Fabricado en perfil de aluminio anonizado para acabado redondeado en

techo, paredes, sócalo y esquinas de divisorias. La aislación es efectuada

con aplicación de silicona aséptica blanca.

FORRO AUTOPORTANTE

Construido a través de cuadros en perfiltubular de aluminio anonizado con llenadointerno en poliuretano expandidoinyectado.

Acabado en plancha de acero carbonopintado en epóxi.

La fijación del forro será a través de perfil"T" tubular fijados por barras ajustadascon pernos en la estructura existente.

El acabado entre uniones de placas será através de aplicación de silicona fungicidablanco.

El forro fue proyectado para soportarcarga no permanente de hasta 150 kgf/m2.

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.2 Sistemas de tratamiento de aire

Todos los componentes de la Instalación deberán ser capaces de no

retener ni emitir contaminantes.

E.2.3 Mobiliario de los airlocks

El mobiliario de los airlocks y vestidores, deberán tener la

menor superficie horizontal posible.

Anexo E (informativo)

ISO 14644 - 4

Construcción y materiales

E.2 Consideraciones para componentes específicos

E.2.4 Áreas auxiliares

No debe tener conexión directa con el área limpia, excepto

en una salida de emergencia.

Anexo E (informativo)

ISO 14644 - 4

Filtro HEPA

Flujo

unidireccional

horizontal

Manómetro

Flujo

unidireccional

Cabina de

pesaje

1. INTRODUCCIÓN

Calentamiento, ventilación y aire acondicionado

(HVAC) forman un conjunto importante que asegura

la calidad de la manufactura de los productos

farmacéuticos.

WHO 961,2011

GMP MANUFACTURING

ENVIRONMENT

PRODUCT

PROTECTION

PERSONNEL

PROTECTION

ENVIRONMENT

PROTECTION

Protect from product

cross-contamination

Correct temperature &

humidity

Prevent Contact

with dust

Prevent contact with

fumes

Acceptable comfort

conditions

SYSTEMS

Contamination

(products & staff)

SYSTEM VALIDATION

Avoid dust

discharge

Avoid fume

discharge

Avoid effluent

discharge

WHO 961,2011

4. PROTECCIÓN

4.1 Producto y personal

4.1.3 ...criterios que deben ser considerados

• acabados y estructura de la Construcción

• filtrado del aire

• renovación del aire por hora

• presión diferencial

• localización de los difusores terminales y dirección del flujo de aire

• temperatura

• humedad

• flujo de material

• flujo de personal

• movimiento de los equipos

• proceso a ser realizado

• condiciones externas

• ocupación (espacio)

• tipo de producto

WHO 961,2011

4. PROTECCIÓN

4.1 Producto y personal

4.1.6 El número de renovaciones de aire normalmente varia entre 6 y

20 cambios/hora y son normalmente determinados por las

consideraciones siguientes:

• nivel de protección requerida

• calidad y filtrado del abastecimiento de aire

• partículas generadas por el proceso de fabricación

• partículas generadas por los operadores

• configuración de la sala, suministro de aire y localización de los

captores de filtración

• aire suficiente para alcanzar el efecto de contención

• aire suficiente para compensar la carga térmica generada en la sala

• aire suficiente para mantener la presión requerida de la sala

WHO 961,2011

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.3 … Criterios para ser considerados

- Acabados de la estructura.

- Filtración de aire.

- Presión diferencial.

- Localización de los difusores y direcciónde flujo del aire.

- Temperatura.

- Humedad.

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.3 … Criterios para ser considerados

- Flujo de materiales

- Flujo de personal

- Mantenimiento de los equipamientos

- Procesos a ser realizados

- Condiciones externar

- Espacio

- Tipo de producto

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.6 … Número de renovaciones deaire normalmente varia entre 6 a 20 ydeben ser determinadas por lassiguientes condiciones a seguir:

- Nivel de protección requerida.

- La calidad y filtración del aire inyectado.

- Partículas generados por el proceso defabricación.

- Partículas generados por los operadores

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.6 … Número de renovaciones de airenormalmente varia entre 6 a 20 y deben serdeterminadas por las siguientes condicionesa seguir:

- Configuración de la sala y localización delinyector y extractor de aire.

- Aire suficiente para lograr el efecto decontención.

- Aire suficiente para compensar la carga térmicagenerada en la sala.

- Aire suficiente para mantener la presiónrequerida en la sala.

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.7 Los ensayos de Clasificación de las áreas deberán serrealizados de acuerdo con los siguientes estados:

4. Protección

Como

construidoEn

descanso

En

operación

WHO 937, 2006

4.1. Producto

y personal

4.1.13 La

Contaminación

externa debe

ser removida

por filtración

efectiva antes

que el aire sea

inyectado.

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1.14 Contaminación interna debe ser controladapor dilución o por flujo de aire, por ejemplo:

4. Protección

Tipos de flujo de aire

WHO 937, 2006

4.1. Producto y personal

4.1.16 El Nivel de protección y limpiezadel aire para diferentes áreas deberá serdeterminado de acuerdo con el productoa ser fabricado, el proceso utilizado y lasusceptibilidad de degradación delproducto

4. Protección

WHO 937, 2006

4.1.16 El Nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas deberá ser determinado de acuerdo con el producto a ser fabricado, el proceso utilizado y la susceptibilidad de degradación del producto

4. Protección

Área con una normal limpieza y mantenimiento, ejem. Almacenamiento y Empaque secundario.

Área en que medidas son tomadas para proteger de la contaminación o degradación a las materias primas o productos expuestos, ejem. Manufactura, Empaque primario, Dispensación.

Nivel

Área en que condiciones ambientales especiales son definidos, controlados y monitoreados para prevenir contaminación o degradación de las materias primas o productos.

Ejemplo de áreaCondición

General

Protegida

Controlada

Nivel 1

Nivel 2

Nivel 3

WHO 937, 20064.2 Filtración del aire

Solo Filtro primario (EN779 filtro G4)

(30 % ASHRAE)

Operación del sistema a perdida de aire al 100%, filtro primario y filtro secundario

(EN779 filtro G4 plus Filtro F8)

(30% y 90 % ASHRAE)

Nivel de protección Filtración recomendada

Nivel 1

Nivel 2 y 3

Nivel 2 y 3

Operación del sistema a recirculación, donde

existe un potencial riesgo de contaminación

cruzada, filtro primario, filtro secundario y filtro

terciario (EN779 filtro G4 plus Filtro F8 plus,

EN1822 filtro H13)

(30 %, 90 % y 99.97 % ASHRAE)

WHO 937, 2006

Comparación

de diferentes

estándar de

filtros

Esta Figura da

una comparación

aproximada entre

los diferentes

estándares de

filtros.

DIFUSORES DE AIRE WHO 937, 2006

Difusor de alta

inducción

(evitar)

Difusor de baja

inducción

(recomendable)

WHO 937, 2006

4.1. Producto

y personal

4.1.13 La

Contaminació

n externa debe

ser removida

por filtración

efectiva antes

que el aire sea

inyectado.

4. Protección

4. Protección

4.3. Flujo Unidireccional

4.3.6 Las partículas

generadas en la estación

de pesaje son

inmediatamente extraídas

a través de una mesa

perforada, protegiendo de

esta manera al operador y

al mismo tiempo al

producto de la

contaminación del

operador por el flujo

vertical.

WHO 937, 2006

4. Protección

4.3.FlujoUnidireccional

4.3.8 La posición deloperador en relación ala fuente de liberaciónde polvo y el flujo deaire, debe asegurarque el operador noeste influenciando enel flujo de aire o quepudiera contaminar elproducto

WHO 937, 2006

4. Protección

4.3.Flujo

Unidireccional

4.3.10 La figura

muestra el uso

incorrecto de un

proceso de pesaje en

una balanza de piso.

La estructura de la

balanza no debe

bloquear el retorno

del aire

WHO 937, 2006

4. ProtecciónWHO 937, 2006

4.3. FlujoUnidireccional

4.3.10 La figurailustra una mesa detrabajo sólida sinperforación,pudiendo causar unrebote del flujoverticalunidireccional. Unaposible soluciónpodría ser dejar unespacio de 10 cm dela pared.

4. ProtecciónWHO 937, 2006

4.3.Flujo

Unidireccional

4.3.10 La selección

del modelo de flujo

unidireccional

(vertical o

horizontal) deberá

ser hecha de tal

forma que de una

mayor protección al

operador y al

producto.

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

4.5.1 Fig - 18 Donde diferentes productos son manipulados al mismo tiempo, en

diferentes salas en un proceso múltiple de manufactura, las medidas deberán ser

tomadas para evitar que el polvo no se traslade de una sala para otra.

4.5.3 El pasillo deberá ser mantenido con una presión mayor que las salas, y las salas

con las presiones mayores que la atmosfera.

4.5.6 Los productos altamente potentes deberán ser manipulados con régimen de

presión negativa en relación a la atmosfera.

4.5.15 Nota: La presión diferencial más utilizada para alcanzar la contención entre dos

áreas adyacentes es de 15Pa, sin embargo, la presión diferencial entre 5Pa y 20Pa es

aceptable. Cuando la presión del Proyecto es muy baja, y las tolerancias están en los

extremos opuestos, podrá ocurrir un flujo invertido.

Por ejemplo: donde la tolerancia de control especificada es ± 3Pa. La implicación de la

tolerancia superior e inferior de contención deberán ser evaluadas.

WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación

Cruzada

4.5.22 Airlocks con diferentes

regímenes de cascada de

presión incluyen los tipos:

cascada en el airlock, airlock

drenaje y airlock burbuja.

• Fig. 19 - Cascada en el

airlock: alta presión en un lado

en el airlock y baja presión en

el otro lado.

4.5.23 La puertas deberán

abrir para el lado de mayor

presión.

WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

• Fig. 20 - Airlock drenaje:

baja presión en el interior

y alta presión en ambos

lados externos.

WHO 937,2006

• Fig. 21 - Airlock burbuja:

alta presión en el interior y

baja presión en ambos

lados externos.

WHO 937,2006

4. PROTECCIÓN

4.5 Contaminación Cruzada

5. CONTROL DE CONTAMINACIÓN

5.12 Fig. 22 - Cuando el trabajo es con

exposición de productos tales como hormonas

o productos contaminantes, los operadores

deberán utilizar vestimenta totalmente cerrada

donde se suministre aire.

WHO 937,2006

6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 filtración de polvo

6.1.2 Cuando el producto no es contaminante, el filtro final

del sistema de filtración podrá ser un F9 EN 779 (F3 NBR

6401)

6.1.3 Cuando la substancia es peligrosa, tal como

penicilina, hormona, polvos tóxicos, enzimas, el filtro

terminal del sistema de filtración deberá ser del tipo HEPA

en el mínimo H12 EN 1822 (A1 NBR 6401)

6.1.5 Cuando la manipulación de componentes peligrosos

es necesaria, en el cambio de los filtros, deberá ser

instalado un sistema llamado bag-in-bag-out .

WHO 937,2006

6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE

6.1 Filtración de polvo ( bag in bag out)

WHO 937,2006

7. HVAC sistemas y componentes

Nota: El grado de limpieza para la mayoría

de las producciones de sólidos orales podrá

ser normalmente alcanzado sin el uso de

filtro HEPA cuando el aire no es recirculado.

La producción de sólidos orales de la

manera “abierta” deberá ser capaz de

alcanzar el ISO 14644-1 clase 8 en la

condición “descanso” para partículas de 0.5

m y 5m.

WHO 937,2006

UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE

VISTA INTERNA DE LA UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE

Diseño sistemas de aire clase 10 000

Retorno de aire AREA ASEPTICA

extractor

de aire

Inyector de

airePrefiltros

PrefiltrosSerpentin de

calentamiento y

enfriamiento

Filtro HEPA

Propósito de un Sistema de Manejo del Aire

Sistema de

manejo del aire

Área deProducción

con

Requerimientos

Definidos

Suministro

de aire

Aire

de salida

Sistemas de Tratamiento de Aire

Subsistemas Principales

+

Production Room

Exhaust air treatment

Central air handling unit

Terminal air treatment

at production room level

Fresh air treatment

(make-up air)

FilterSilencer

Terminal filter

Weather louvre Control damper

FanFlow rate controller

Humidifier

Heating

coil

Cooling coil

with droplet

separator

Production Room

+

Prefilter

Exhaust Air Grille

Heater

Secondary Filter

Re-circulated air

Sistemas de Tratamiento de Aire

Visión General de los Componentes

Humidifier Silencer Heating and cooling units

Venecianas con tela

Silenciador

Controlador del flujo de aire

Damper de control

Para prevenir la entrada de insectos, hojas, suciedad y lluvia.

Para reducir el ruido causado por la circulación del aire.

Ajuste automático de volumen de aire (día y noche, control de presión).

Ajuste fijo de volumen de aire.

Componentes (1)

Sistemas de Tratamiento de Aire

Componentes

Unidad de calentamiento

Unidad de resfriamiento / deshumidificador

Humidificador

Filtros

Ductos

Calentar el aire para unatemperatura apropiada

Enfriar el aire para una temperaturarequerida o para remover mescla delaire

Para traer el aire para una humedadapropiada, si está muy baja

Para eliminar partículas dedimensiones determinadas y / omicro organismos

Para transportar el aire

Sistemas de Tratamiento de Aire

ComponentesComponentes (2)

Filtro terminal AHU con filtro final

Sala de

producción

+

Sala de

producción

Filtro HEPA

Filtro HEPA

Sistemas de Tratamiento de Aire

Posición de los filtros

Unidad de tratamiento

de aire central

Aire de retorno

Unidad de filtración

Sistemas de Tratamiento de Ar

Ventilación con recirculación de aire + make up del aire

W

Lavador de aire (opcional)

Unidad de tratamiento de aire central

Salas de producción

Unidad de filtración

Sistemas de Tratamiento de Aire

Ventilación con 100% de aire externo

(sin circulación de aire)

12.24. Para minimizar el riesgo de contaminación cruzadapor parte de medicamentos peligrosos, se debe contarcon instalaciones disponibles para la producción de estosproductos, tales como principios activos sensibilizantes(penicilinas) o preparaciones biológicas (microorganismosvivos). La producción de otros productos activos talescomo antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicos yciertos productos no farmacéuticos no debe serfabricados en las misma instalación. En casosexcepcionales, el trabajo en campaña en las mismasinstalaciones puede ser aceptada teniendo lasprecauciones necesarias (Incluyendo la Validación deLimpieza) …

OMS Informe Técnico N° 37, 2003

El aire filtrado que entra a un área de producción puede

ser

expulsado 100% o recirculado en una proporción

aspecto de BPM

razones económicas

Recirculación del aire

Difusores de aire tipo remolino con filtros

terminales

1 Filtro

2 Marco de tensión

3 Registrador de salida

4 Tornillo de fijación para el

registrador

1

2

3

4

FILTROS

Panel de filtro primario

Filtro secundario

Filtro HEPA o terciario

Control de Polución

Donde quiera que sea posible el polvo yvapores contaminantes debe ser removido. Un punto de extracción debe serinstalado.

Se puede instalar un punto fijo deextracción puede de alta velocidad o unacapilla movible con brazos articulador ouna campana de extracción fija.

Control de Polución

El ducto de extracción debe ser diseñado

con suficiente velocidad que asegure la

eliminación de la polución y no quede en

los ductos.

El requerimiento de Velocidad debe ser

determinada: Esto depende de la

densidad del polvo ( de 15 – 20 m/s es

recomendado).

Calificación de salas

limpias

Q.F. Ricardo Giraldo Ramírez

Desarrollo

Especificaciones Técnicas

Especificaciones Funcionales

Requerimientos URS

I Q

O Q

P Qpruebas de PQ

pruebas de OQ

pruebas de IQ

Objetivo

Se busca controlar la contaminación y generarconfort y comodidad.

En la industria farmacéutica es usual que losproductos se fabriquen en ambientes de altalimpieza, por lo que los filtros son el corazón delsistema de HVAC.

Área blanca o área limpia

Es un recinto compuesto por una o varias salascuyos niveles de calidad ambiental (limpieza delaire), presión diferencial, temperatura y otrosparámetros ambientales como pueden serhumedad relativa y niveles sonoros y luminosos,tienen que mantenerse dentro de unos limitesconcretos. La monitorización de estosparámetros es imprescindible para poderdisponer de la información necesaria para sucorrecto control.

“Real Farmacopea Española”

Controles a realizar a las instalaciones

Para verificar el cumplimiento de losparámetros que definen y sobre los que fuerondiseñadas este tipo de instalaciones esnecesario realizar una serie de controles ypruebas para demostrar el grado decumplimiento de la norma.

Controles físicos. Las pruebas a realizar son: Integridad y fugas de los filtros absolutos

Caudales de impulsión de aire

Presión diferencial

Concentración de partículas“Real Farmacopea Española”

Controles a realizar a las instalaciones

Temperatura

Humedad relativa

Visualización de la distribución del aire

Recuperación de clase.

Controles microbiológicos: Las pruebas arealizar son:

Contaminación microbiana ambiental

Contaminación microbiana de superficies.

“Real Farmacopea Española”

Periocidad de los controles

La norma ISO 14644 nos indica los intervalos máximos en losque deben de llevarse a cabo las pruebas que determinan losparámetros de idoneidad anteriormente definidos. Laperiodicidad varia en función del tipo de prueba y de laclasificación ambiental de la instalación.

PERIOCIDAD DE LOS CONTROLES

PruebaGrados A y B Grados C y D

Frecuencia Frecuencia

Concentración de partículas Semestral Anual

Integridad y fugas de filtros Anual bianual

Caudales de Impulsión de aire Anual Anual

Presión diferencial Anual Anual

Pruebas opcionales Bianual Bianual

Contaminación microbiana ambiental Semestral Anual

Contaminación microbiana superficial Semestral Anual

Observaciones

Si alguno de los resultados obtenidos se encuentra fuera de los

limites establecidos, la instalación se sitúa fuera de condicionesoperativas. En estas circunstancias, se exige tomar medidascorrectivas apropiadas encaminadas a alcanzar nuevamente lascondiciones establecidas de funcionamiento.

Adicionalmente y siempre que se produzca alguna de lascircunstancias descritas a continuación, la instalación deberá ser denuevo controlada. Estas circunstancias son:

Al finalizar las acciones correctivas después de una no conformidad

Después de un cambio de especificaciones de la instalación

Después de un periodo prolongado de inoperatividad de la instalación

Después de una acción de mantenimiento, como puede ser uncambio de filtros absolutos.

“Real Farmacopea Española”

Documentación

Los resultados de las pruebas de control de las instalaciones deben deser documentados y archivados.

Estos documentos deben contener los siguientes datos:

Nombre y dirección de la empresa que realiza las pruebas

Identificación de los técnicos implicados en las pruebas y fechas delos días en los que se efectuaron.

Referencias de las normativas aplicadas.

Identificación física de la instalación comprobada y de los puntos demuestreo

Descripción de los procedimientos normalizados de trabajo ycriterios de aceptación para la realización de las pruebas.

Listado de los equipos de medida utilizados y certificados de sucalibración.

Resultados de las pruebas, incluyendo los obtenidos para cada unode los puntos de muestreo.

“Real Farmacopea Española”

Controles ambientales

Temperatura ambiental

Humedad relativa

Presión diferencial

Número de partículas en el ambiente

Velocidad de aire en las cabinas de flujo laminar

Otros controles ambientales

Cambio de aire por hora

Prueba de Hermeticidad de Filtros Absolutos

HEPA.

Temperatura ambiental

Se tiene confort del personal

Estabilidad del producto

Altas temperaturas aumenta la transpiración y

liberación de partículas

Pone en riesgo el producto

Especificaciones recomendadas: 20 ºC - 25 ºC (ISPE)

Humedad relativa

Humedad elevada:

Produce transpiración y liberación de partículas.

Pone en riesgo el producto

Humedad baja:

Ayuda a prevenir crecimiento de hongos

Estabilidad del producto

Recomendaciones

- Máximo 50 %, Federal estándar

- 30 % - 50 % , ISPE

Presión diferencial

Área de productos estériles

Área de productos No estériles

Esclusa Área de productos

estérilesEsclusa Área de productos

No estériles

Presión diferencial

Presión diferencial positiva se diseña para prevenir contaminación por entrada de aire menos limpio.

Especificaciones Mínimo 0,05 pulgadas de columna de

agua para áreas asépticas

Presión diferencial

Presión diferencial negativa se diseña para prevenir contaminación de otras áreas por salida de aire cargado con partículas de polvo.

Especificaciones

Mínimo 0,02 pulgadas de columna de agua para áreas no

asépticas.

Número de partículas en el ambiente

- Es un indicador que el área no está limpia.

- Las partículas que flotan en el ambiente son

empleados como transporte por los

contaminantes de origen microbiano.

Recuento de partículas no viables

Criterio de aceptación:

GRADO

EN REPOSO EN OPERACIÓN

N° máximo de partículaspermitidas/m3

N° máximo de partículaspermitidas/m3

0,5 – 5,0 um > 5,0 um 0,5 – 5,0 um > 5,0 um

A 3500 0 3500 0

B 3500 0 350000 2000

C 350000 2000 3500000 20000

D 3500000 20000 No definido No definido

Determinación número mínimo de puntos

de toma de muestra

El número mínimo de puntos de toma demuestras o locaciones se calcula en funciónde la superficie en metros cuadrados del área

N = A

N: Número de locaciones

A: área superficial en m2

ISO 14644-1:1999

Determinación número mínimo de

puntos de toma de muestra

La ubicación de los puntos de toma de

muestra debe ser a la altura de trabajo y

simétrica en toda la superficie del área.

El dispositivo de toma de muestra se ha de

colocar en dirección al flujo de aire. Si la

dirección del flujo de aire no está controlada,

el dispositivo de toma de muestra se ha de

colocar en posición vertical hacia arriba.

ISO 14644-1:1999

Tiempo mínimo de toma de muestra

tiempo de muestreo por locación se realizaráde acuerdo a la clasificación del área.

Caudal de muestreo de aire: 1 pie3/min.

Clasificación zona limpia Tiempo mínimo de muestreo

Clase A y B (Clase 100) *

Clase C (Clase 10 000) 1 min

Clase D (Clase 100 000) 1 min

ISO 14644-1:1999

Tratamiento estadístico de datos

mstXLSC /%95 95,0

95% LSC : 95 % de límite superior de confianza

X : Promedio de las lecturas encontradas

S : Desviación estándar del promedio de las

lecturas encontradas

m : Número de locaciones

T0,95 : Representa el 95% de la distribución t,

con m-1 grados de libertad

ISO 14644-1:1999

Tratamiento estadístico de datos

Distribución t Student para el 95 % de límite

superiorde confianza.

Número de

locaciones

(m)

2 3 4 5 6 7-9

t 6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9

ISO 14644-1:1999

Cambio de aire por hora

- Recambio de un volumen de aire contenido en

un determinado espacio en 1 hora.

- Se realiza midiendo el caudal del aire de

inyección, y luego dividiéndolo entre el volumen

del área del ambiente.

Cambio de aire por hora

Medir volúmenes de los cuartos.

Realizar las mediciones de suministro.

Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60) o (m3 * 3600)Volumen del cuarto

Comparamos con las recomendaciones

de numero de cambios.

Cambio de aire por hora

Realizar las mediciones de suministro.

Medir volúmenes de loscuartos.

Volumen =

del cuarto

ancho * largo * alto

Recomendaciones para la medición de

caudalCaperuza de tamaño

similar a la rejillaCaperuza mayor que

la rejilla

Equipo centrado Equipo No centrado

La función principal del sistema de

ventilación

Proveer suficiente capacidad para aseguraruna dilución adecuada en los niveles decontaminantes.

Recirculando el aire en las áreas deproducción a través de rejillas de retorno en elpiso o en las paredes.

Pasando el aire recirculado a través de unaserie de filtros.

Este concepto se define como “Cambios deaire por hora” o el “porcentaje de recirculación”.

Especificaciones

Según las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios porhora.

Los diseñadores recomiendan de acuerdo con la calidad del airerequerido: Clase 10 000 40-50 cambios

Clase 100 000 Líquidos no estéril 30 cambios.

Clase 100 000 Sólidos 20-25 cambios

Revisión de 1997 de EEC-GMP. Para alcanzar los grados de aireB, C y D, el numero de renovaciones de aire debe estar relacionadocon la dimensión de la sala, los equipos y personal presentes enella.

En la guia de ISPE “Oral Solid Dosage Forms (1998), Volumen 2,Pharmaceutical Engineering guides for new and renovatedFacilities, First Edition”, indica de 4 a 20 cambios de aire por hora.

En el Anexo 3, Informe 40 Organización Mundial de la Salud, 2006,“formas de dosaje no estéril” indica 6-20.

orma Mexicana para formas de dosaje no estéril: > 10

Prueba Hermeticidad de Filtros HEPA

Se realiza con la finalidad de verificar la

integridad de los filtros absolutos.

Esta reteniendo las partículas

adecuadamente.

No existe fugas en las uniones del filtro con

el ducto.

FOTOMETRO

Filtro HEPA

DOP Aerosol100%

<0,03%

GENERADOR DE

AEROSOLES

Teste de Estanqueidade e Integridade com PAO

Especificaciones

Federal Standard 209B. No se deben detectar

fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. Si

existen, estas deben obturarse para cumplir con

la prueba de integridad.

Documento NEBB. (National Enviroment

Balancing Bureau). Las fugas obturadas no

pueden exceder el 5,0 % de la superficie

expuesta en el filtro, y una obturación no debe

ser mayor de 1,5 Pulgadas por lado.

Cabinas Flujo laminar

(Clase 100)

Están provistos de filtros HEPA para obtener

aire limpio de alta calidad.

Presenta dos características principales

- Velocidad

- Laminaridad

Flujo laminar (Clase 100)

La Velocidad del aire garantiza que las

partículas sean arrastradas.

La Laminaridad del aire garantiza que no exista

turbulencia.

El personal deberá tener un comportamiento

adecuado en los flujos laminares.

Mesa de trabajo (vertical) Cabina/ caseta Techo

Patrones de flujo del aire

Control microbiológico

Propósito :

Determinar que el nivel de concentración de

organismos viables suspendidos en el aire en

cada una de las salas de fabricación de la

planta se encuentran dentro de los límites

establecidos

Control microbiológico

Equipo:

Muestreador de aire calibrado.

Criterios de aceptación

GRADOMáximo N° de

microorganismos viables permitidos por m3

Clasificación según patrón Fed. U.S. 209 E

A (Estación de trabajo de aire con flujo laminar)

Menos de 1 (3) Clase 100

B 5 Clase 100

C 100 Clase 10 000

D 500 Clase 100 000