Diseño, construcción y certificación de salas limpias en ...
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Diseño, construcción y certificación de
salas limpias en la industria
farmacéutica
Q.F. Ricardo J. Giraldo Ramírez
Aire
Personal
Inicio de la
preparación
del lote
Equipos
Agua
Origen y transmisión de la contaminación
Salas Limpias en la Industria Farmacéutica
Material de
embalaje
VIABLE
Contaminación Microbiológica
NO VIABLE
• Contaminación Física
• Medio de Locomoción del Microorganismo
Se asocia que para cada 3.520 Partículas No Viables,
una es Viable
Partículas Viables y No Viables en el
Aire
Bacterias y partículas que portan las personas
BACTERIAS:
- Manos 100 –1 000/cm2
- Frente 10 000 – 100 000/cm2
- Cuero cabelludo 1 000 000/cm2
- Axila 1 – 10 millones/cm2
- Secreción nasal 10 millones/g
- Saliva 100 millones/g
Bacterias y partículas que portan las personas
PARTICULAS:
- Superficie de la piel 1,75 m2
- Reemplazo de la piel cada 5 días.
- Liberación de partículas mayor a 10 millones
cada día.
VALIDACIÓN
(comprobación de que la realidad es conforme a la idea)
1
Estrategia del
Planeamiento
2
Planeamiento del
Proyecto3
Proyecto
4
Construcción
5
Puesto en Marcha
6
Operación y
Mantenimiento
El Ciclo de Vida del Negocio
La Realización del Proyecto
Traducción de las Ideas para el papel Traducción del papel para la realidad
pre-proyecto
~ $
Proyecto
Básico
~ $
Plan
Maestro
Calificación
del ProyectoCalificación
de la Instalación
Calificación
de la Operación
Calificación
del desempeño
Proyecto
Detallado
~ $
Elaboración
de
URS
Comparación de los diferentes sistemas de
clasificación del aire para áreas limpias:
WHO
(GMP)
United States
(209e)
United States
(customary)
ISO
14644
EEC
(GMP)
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
M 3.5
M 3.5
M 5.5
M 6.5
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
ISO 5
ISO 5
ISO 7
ISO 8Clase 100.000
Clase 10.000
Clase 100
Clase 100
WHO Technical Report Series
Nº 902, 2002
URS
PROYECTO DE INGENIERIA
LISTA DE DOCUMENTOS NECESARIOS
VER ANEXO 1
Es preparada por la industria farmacéutica para
definir los parámetros que serán utilizados en el
Proyecto
Deberá tener lenguaje simple y de fácil
entendimiento
Cada requerimiento deberá ser revisado en cada uno
los requerimientos y probado
URSINFORMACIONES
La URS deberá ser utilizada como parte del contrato con
la empresa del Proyecto
Es importante mencionar las normas seguidas y
obligatorias y los ítems apenas recomendables
La URS será utilizada en la elaboración de los
protocolos de prueba de Performance (PQ)
Deberá ser aprobada por el Comité de Validación
URSINFORMACIONES
CONTENIDO
Parámetros necesarios ( capacidades, turnos de trabajo)
Esquema si es posible
Intervalos y limites aceptación (Temp., HR%, Clasificación
de las salas, tiempos del proceso, etc)
URS
CONTENIDO
Interfaces (hombre, máquina, con otros sistemas, etc.)
Relación con otros documentos (POP´s) y Normas
Planes de Mantenimiento
Cronograma
URS
Verificación formal de que el Proyecto atendió a
todos los requisitos del usuario.
ANÁLISIS DE RIESGOS - verificación de los
aspectos cGMP´s del Proyecto.
PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
CALIFICACIÓN DE PROYECTO
PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
Documento de Base:
Especificaciones del Proyecto (Técnica)
Principales pruebas:
materiales, utilidades, documentación, calibración,
certificado de los materiales utilizados.
CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN
PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
Documento de Base:
Especificaciones Funcionales
Principales pruebas:
Alarmas, displays, informes, sistemas de
control, intertrabados, mensajes de errores,
interface con el operador, etc.
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
PROTOCOLOS DE VALIDACIÓN
Documento de Base:
Requerimientos del Usuario (URS).
Principales pruebas:
Tiempos, eficiencia, sistema trabajando en
situación normal de Operación.
CALIFICACIÓN DE PERFORMANCE
Desarrollo
Especificaciones Técnicas
Especificaciones Funcionales
Requerimientos URS
I Q
O Q
P Qpruebas de PQ
pruebas de OQ
pruebas de IQ
Anexo D (informativo)
D.1 Consideraciones generales
D.1.1 Dimensión
Deberá ser el mínimo necesario, considerando necesidades
futuras.
D.1.2 Organización e instalación del área de trabajo
En el área limpia, la estación crítica de trabajo deberá ubicarse
alejada de las entradas y salidas que puedan afectar el flujo de aire.
D.1.3 Áreas auxiliares y salas limpias adyacentes
Las áreas auxiliares deberán estar con presiones diferenciales
correctas para no poner en riesgo las áreas críticas del trabajo.
Esquema de una instalación
ISO 14644 - 4
D.1 Consideraciones generales
D.1.4 Utilidades y equipos auxiliares
D.1.4.1 General
Las utilidades deberán ser diseñadas e instaladas de tal
forma que no comprometa el área limpia con contaminantes.
D.1.4.2 Equipo de limpieza al vacio
Deberá tener un sistema de filtración de manera que no
comprometa el área limpia.
Esquema de una instalación
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Esquema de una Instalación
D.2 Acceso
D.2.1 General
La entrada y salida de operadores y materiales en el área limpia
deben ser minimizadas.
D.2.2 Airlocks
Para mantener la presión diferencial y la integridad del espacio
controlado durante el ingreso y salida, airlocks o pass-thrus serán
normalmente necesarios.
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
PASSTHROUGH CON UNIÓN ACTIVA
• Empaquetaduras inflables
para mayor hermeticidad;
• Intertrabado de las puertas
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor
Para providenciar la protección requerida, algunas
consideraciones deben ser tomadas:
a) Entrada: acceso a las áreas auxiliares apropiadas para
remover y guardar uniformes no permitidos en el
área limpia
b) Zona de transición: donde el uniforme del área limpia
es guardado, colocado y retirado
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Esquema de una Instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.1 Control y configuración del vestidor
c) Zona de acceso: área donde es realizada la inspección
completa de la colocación del uniforme
Las tres zonas funcionales deberán ser separadas.
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Los requerimientos abajo deberán ser definidos:
a) procedimiento para el número de personas que pasan
solas o al mismo tiempo
b) procedimiento para cambio de vestimenta
c) frecuencia de reposición de uniformes
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión
en el vestidor:
a) almacenaje y disposición
b) almacenaje antes del uso, provisión y disposición
de los materiales de consumo y accesorios
c) lavado y secado de las manos u otro proceso de
descontaminación
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Esquema de una instalación
D.2 Acceso
D.2.4 Vestidores
D.2.4.1.2 Instalaciones del vestidor
Consideraciones que deben ser tomadas para la provisión
en el vestidor:
d) secuencia de colocación de los uniformes con
instrucciones claras
e) espejo para que el operador pueda chequear la correcta
colocación del uniforme
Anexo D (informativo)
ISO 14644 - 4
Construcción y materiales
E.2 Consideraciones para componentes específicos
E.2.1 Techos, paredes y pisos
E.2.1.3 Paredes
Deberán tener esquinas redondeadas, ser de material
lavable y resistentes al impacto y abrasión.
E.2.1.4 Pisos
No deben ser resbalosos, porosos.
Deben ser resistentes a la abrasión, a la conductividad (si
es necesario) y a los productos químicos utilizados.
Deben ser de fácil limpieza.
Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4
Sala Limpia
Puertas
Revestimiento en chapa de acero liso;
Sistema de cierre por eletro-iman, cierre
eléctrico o mecânico con comando de acceso
por pulsador de presión y lector de tarjeta.
Visor con vidrio doble presurizado con gás
inerte.
Panel
• Vidrio doble sellado con silicona
• Estructura y revestimiento com acero inox 0,8mm;
• Visores presurizados com gás inerte y bandeja de sílica gel que minimiza la posibilidad
de condensación interna.
Panel
Obs.: Visores son ideales para evitar claustrofobia en salas pequeñas
Panel SL
Características:
• Superfícies lisas, impermeables, sin ranuras y
espacios muertos o salientes
•Lavables y de facil limpieza
•Colores claros para reflejar y distribuir mejor la
luz artificial;
Panel SL Utilidades
• Compartimento o ducto para el paso de
tuberias de utilidades em general (aire
comprimido, água purificada y gases en
general)
•Espesura padron de 100mm.
VISOR
Montados con vidrios dobles tipo "cristal transparente", con esquinasredondeadas en 10º, aislación con caucho tipo neopreno y con acabado através de la aplicación de silicona aséptica en el color blanco entre
uniones.
CANTO RODADO SANITARIO
Fabricado en perfil de aluminio anonizado para acabado redondeado en
techo, paredes, sócalo y esquinas de divisorias. La aislación es efectuada
con aplicación de silicona aséptica blanca.
FORRO AUTOPORTANTE
Construido a través de cuadros en perfiltubular de aluminio anonizado con llenadointerno en poliuretano expandidoinyectado.
Acabado en plancha de acero carbonopintado en epóxi.
La fijación del forro será a través de perfil"T" tubular fijados por barras ajustadascon pernos en la estructura existente.
El acabado entre uniones de placas será através de aplicación de silicona fungicidablanco.
El forro fue proyectado para soportarcarga no permanente de hasta 150 kgf/m2.
Construcción y materiales
E.2 Consideraciones para componentes específicos
E.2.2 Sistemas de tratamiento de aire
Todos los componentes de la Instalación deberán ser capaces de no
retener ni emitir contaminantes.
E.2.3 Mobiliario de los airlocks
El mobiliario de los airlocks y vestidores, deberán tener la
menor superficie horizontal posible.
Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4
Construcción y materiales
E.2 Consideraciones para componentes específicos
E.2.4 Áreas auxiliares
No debe tener conexión directa con el área limpia, excepto
en una salida de emergencia.
Anexo E (informativo)
ISO 14644 - 4
Filtro HEPA
Flujo
unidireccional
horizontal
Manómetro
Flujo
unidireccional
Cabina de
pesaje
1. INTRODUCCIÓN
Calentamiento, ventilación y aire acondicionado
(HVAC) forman un conjunto importante que asegura
la calidad de la manufactura de los productos
farmacéuticos.
WHO 961,2011
GMP MANUFACTURING
ENVIRONMENT
PRODUCT
PROTECTION
PERSONNEL
PROTECTION
ENVIRONMENT
PROTECTION
Protect from product
cross-contamination
Correct temperature &
humidity
Prevent Contact
with dust
Prevent contact with
fumes
Acceptable comfort
conditions
SYSTEMS
Contamination
(products & staff)
SYSTEM VALIDATION
Avoid dust
discharge
Avoid fume
discharge
Avoid effluent
discharge
WHO 961,2011
4. PROTECCIÓN
4.1 Producto y personal
4.1.3 ...criterios que deben ser considerados
• acabados y estructura de la Construcción
• filtrado del aire
• renovación del aire por hora
• presión diferencial
• localización de los difusores terminales y dirección del flujo de aire
• temperatura
• humedad
• flujo de material
• flujo de personal
• movimiento de los equipos
• proceso a ser realizado
• condiciones externas
• ocupación (espacio)
• tipo de producto
WHO 961,2011
4. PROTECCIÓN
4.1 Producto y personal
4.1.6 El número de renovaciones de aire normalmente varia entre 6 y
20 cambios/hora y son normalmente determinados por las
consideraciones siguientes:
• nivel de protección requerida
• calidad y filtrado del abastecimiento de aire
• partículas generadas por el proceso de fabricación
• partículas generadas por los operadores
• configuración de la sala, suministro de aire y localización de los
captores de filtración
• aire suficiente para alcanzar el efecto de contención
• aire suficiente para compensar la carga térmica generada en la sala
• aire suficiente para mantener la presión requerida de la sala
WHO 961,2011
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.3 … Criterios para ser considerados
- Acabados de la estructura.
- Filtración de aire.
- Presión diferencial.
- Localización de los difusores y direcciónde flujo del aire.
- Temperatura.
- Humedad.
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.3 … Criterios para ser considerados
- Flujo de materiales
- Flujo de personal
- Mantenimiento de los equipamientos
- Procesos a ser realizados
- Condiciones externar
- Espacio
- Tipo de producto
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.6 … Número de renovaciones deaire normalmente varia entre 6 a 20 ydeben ser determinadas por lassiguientes condiciones a seguir:
- Nivel de protección requerida.
- La calidad y filtración del aire inyectado.
- Partículas generados por el proceso defabricación.
- Partículas generados por los operadores
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.6 … Número de renovaciones de airenormalmente varia entre 6 a 20 y deben serdeterminadas por las siguientes condicionesa seguir:
- Configuración de la sala y localización delinyector y extractor de aire.
- Aire suficiente para lograr el efecto decontención.
- Aire suficiente para compensar la carga térmicagenerada en la sala.
- Aire suficiente para mantener la presiónrequerida en la sala.
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.7 Los ensayos de Clasificación de las áreas deberán serrealizados de acuerdo con los siguientes estados:
4. Protección
Como
construidoEn
descanso
En
operación
WHO 937, 2006
4.1. Producto
y personal
4.1.13 La
Contaminación
externa debe
ser removida
por filtración
efectiva antes
que el aire sea
inyectado.
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1.14 Contaminación interna debe ser controladapor dilución o por flujo de aire, por ejemplo:
4. Protección
Tipos de flujo de aire
WHO 937, 2006
4.1. Producto y personal
4.1.16 El Nivel de protección y limpiezadel aire para diferentes áreas deberá serdeterminado de acuerdo con el productoa ser fabricado, el proceso utilizado y lasusceptibilidad de degradación delproducto
4. Protección
WHO 937, 2006
4.1.16 El Nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas deberá ser determinado de acuerdo con el producto a ser fabricado, el proceso utilizado y la susceptibilidad de degradación del producto
4. Protección
Área con una normal limpieza y mantenimiento, ejem. Almacenamiento y Empaque secundario.
Área en que medidas son tomadas para proteger de la contaminación o degradación a las materias primas o productos expuestos, ejem. Manufactura, Empaque primario, Dispensación.
Nivel
Área en que condiciones ambientales especiales son definidos, controlados y monitoreados para prevenir contaminación o degradación de las materias primas o productos.
Ejemplo de áreaCondición
General
Protegida
Controlada
Nivel 1
Nivel 2
Nivel 3
WHO 937, 20064.2 Filtración del aire
Solo Filtro primario (EN779 filtro G4)
(30 % ASHRAE)
Operación del sistema a perdida de aire al 100%, filtro primario y filtro secundario
(EN779 filtro G4 plus Filtro F8)
(30% y 90 % ASHRAE)
Nivel de protección Filtración recomendada
Nivel 1
Nivel 2 y 3
Nivel 2 y 3
Operación del sistema a recirculación, donde
existe un potencial riesgo de contaminación
cruzada, filtro primario, filtro secundario y filtro
terciario (EN779 filtro G4 plus Filtro F8 plus,
EN1822 filtro H13)
(30 %, 90 % y 99.97 % ASHRAE)
WHO 937, 2006
Comparación
de diferentes
estándar de
filtros
Esta Figura da
una comparación
aproximada entre
los diferentes
estándares de
filtros.
DIFUSORES DE AIRE WHO 937, 2006
Difusor de alta
inducción
(evitar)
Difusor de baja
inducción
(recomendable)
WHO 937, 2006
4.1. Producto
y personal
4.1.13 La
Contaminació
n externa debe
ser removida
por filtración
efectiva antes
que el aire sea
inyectado.
4. Protección
4. Protección
4.3. Flujo Unidireccional
4.3.6 Las partículas
generadas en la estación
de pesaje son
inmediatamente extraídas
a través de una mesa
perforada, protegiendo de
esta manera al operador y
al mismo tiempo al
producto de la
contaminación del
operador por el flujo
vertical.
WHO 937, 2006
4. Protección
4.3.FlujoUnidireccional
4.3.8 La posición deloperador en relación ala fuente de liberaciónde polvo y el flujo deaire, debe asegurarque el operador noeste influenciando enel flujo de aire o quepudiera contaminar elproducto
WHO 937, 2006
4. Protección
4.3.Flujo
Unidireccional
4.3.10 La figura
muestra el uso
incorrecto de un
proceso de pesaje en
una balanza de piso.
La estructura de la
balanza no debe
bloquear el retorno
del aire
WHO 937, 2006
4. ProtecciónWHO 937, 2006
4.3. FlujoUnidireccional
4.3.10 La figurailustra una mesa detrabajo sólida sinperforación,pudiendo causar unrebote del flujoverticalunidireccional. Unaposible soluciónpodría ser dejar unespacio de 10 cm dela pared.
4. ProtecciónWHO 937, 2006
4.3.Flujo
Unidireccional
4.3.10 La selección
del modelo de flujo
unidireccional
(vertical o
horizontal) deberá
ser hecha de tal
forma que de una
mayor protección al
operador y al
producto.
4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada
4.5.1 Fig - 18 Donde diferentes productos son manipulados al mismo tiempo, en
diferentes salas en un proceso múltiple de manufactura, las medidas deberán ser
tomadas para evitar que el polvo no se traslade de una sala para otra.
4.5.3 El pasillo deberá ser mantenido con una presión mayor que las salas, y las salas
con las presiones mayores que la atmosfera.
4.5.6 Los productos altamente potentes deberán ser manipulados con régimen de
presión negativa en relación a la atmosfera.
4.5.15 Nota: La presión diferencial más utilizada para alcanzar la contención entre dos
áreas adyacentes es de 15Pa, sin embargo, la presión diferencial entre 5Pa y 20Pa es
aceptable. Cuando la presión del Proyecto es muy baja, y las tolerancias están en los
extremos opuestos, podrá ocurrir un flujo invertido.
Por ejemplo: donde la tolerancia de control especificada es ± 3Pa. La implicación de la
tolerancia superior e inferior de contención deberán ser evaluadas.
WHO 937,2006
4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada
WHO 937,2006
4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación
Cruzada
4.5.22 Airlocks con diferentes
regímenes de cascada de
presión incluyen los tipos:
cascada en el airlock, airlock
drenaje y airlock burbuja.
• Fig. 19 - Cascada en el
airlock: alta presión en un lado
en el airlock y baja presión en
el otro lado.
4.5.23 La puertas deberán
abrir para el lado de mayor
presión.
WHO 937,2006
4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada
• Fig. 20 - Airlock drenaje:
baja presión en el interior
y alta presión en ambos
lados externos.
WHO 937,2006
• Fig. 21 - Airlock burbuja:
alta presión en el interior y
baja presión en ambos
lados externos.
WHO 937,2006
4. PROTECCIÓN
4.5 Contaminación Cruzada
5. CONTROL DE CONTAMINACIÓN
5.12 Fig. 22 - Cuando el trabajo es con
exposición de productos tales como hormonas
o productos contaminantes, los operadores
deberán utilizar vestimenta totalmente cerrada
donde se suministre aire.
WHO 937,2006
6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE
6.1 filtración de polvo
6.1.2 Cuando el producto no es contaminante, el filtro final
del sistema de filtración podrá ser un F9 EN 779 (F3 NBR
6401)
6.1.3 Cuando la substancia es peligrosa, tal como
penicilina, hormona, polvos tóxicos, enzimas, el filtro
terminal del sistema de filtración deberá ser del tipo HEPA
en el mínimo H12 EN 1822 (A1 NBR 6401)
6.1.5 Cuando la manipulación de componentes peligrosos
es necesaria, en el cambio de los filtros, deberá ser
instalado un sistema llamado bag-in-bag-out .
WHO 937,2006
6. PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE
6.1 Filtración de polvo ( bag in bag out)
WHO 937,2006
7. HVAC sistemas y componentes
Nota: El grado de limpieza para la mayoría
de las producciones de sólidos orales podrá
ser normalmente alcanzado sin el uso de
filtro HEPA cuando el aire no es recirculado.
La producción de sólidos orales de la
manera “abierta” deberá ser capaz de
alcanzar el ISO 14644-1 clase 8 en la
condición “descanso” para partículas de 0.5
m y 5m.
WHO 937,2006
UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE
VISTA INTERNA DE LA UNIDAD DE TRATAMIENTO DE AIRE
Diseño sistemas de aire clase 10 000
Retorno de aire AREA ASEPTICA
extractor
de aire
Inyector de
airePrefiltros
PrefiltrosSerpentin de
calentamiento y
enfriamiento
Filtro HEPA
Propósito de un Sistema de Manejo del Aire
Sistema de
manejo del aire
Área deProducción
con
Requerimientos
Definidos
Suministro
de aire
Aire
de salida
Sistemas de Tratamiento de Aire
Subsistemas Principales
+
Production Room
Exhaust air treatment
Central air handling unit
Terminal air treatment
at production room level
Fresh air treatment
(make-up air)
FilterSilencer
Terminal filter
Weather louvre Control damper
FanFlow rate controller
Humidifier
Heating
coil
Cooling coil
with droplet
separator
Production Room
+
Prefilter
Exhaust Air Grille
Heater
Secondary Filter
Re-circulated air
Sistemas de Tratamiento de Aire
Visión General de los Componentes
Humidifier Silencer Heating and cooling units
Venecianas con tela
Silenciador
Controlador del flujo de aire
Damper de control
Para prevenir la entrada de insectos, hojas, suciedad y lluvia.
Para reducir el ruido causado por la circulación del aire.
Ajuste automático de volumen de aire (día y noche, control de presión).
Ajuste fijo de volumen de aire.
Componentes (1)
Sistemas de Tratamiento de Aire
Componentes
Unidad de calentamiento
Unidad de resfriamiento / deshumidificador
Humidificador
Filtros
Ductos
Calentar el aire para unatemperatura apropiada
Enfriar el aire para una temperaturarequerida o para remover mescla delaire
Para traer el aire para una humedadapropiada, si está muy baja
Para eliminar partículas dedimensiones determinadas y / omicro organismos
Para transportar el aire
Sistemas de Tratamiento de Aire
ComponentesComponentes (2)
Filtro terminal AHU con filtro final
Sala de
producción
+
Sala de
producción
Filtro HEPA
Filtro HEPA
Sistemas de Tratamiento de Aire
Posición de los filtros
Unidad de tratamiento
de aire central
Aire de retorno
Unidad de filtración
Sistemas de Tratamiento de Ar
Ventilación con recirculación de aire + make up del aire
W
Lavador de aire (opcional)
Unidad de tratamiento de aire central
Salas de producción
Unidad de filtración
Sistemas de Tratamiento de Aire
Ventilación con 100% de aire externo
(sin circulación de aire)
12.24. Para minimizar el riesgo de contaminación cruzadapor parte de medicamentos peligrosos, se debe contarcon instalaciones disponibles para la producción de estosproductos, tales como principios activos sensibilizantes(penicilinas) o preparaciones biológicas (microorganismosvivos). La producción de otros productos activos talescomo antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicos yciertos productos no farmacéuticos no debe serfabricados en las misma instalación. En casosexcepcionales, el trabajo en campaña en las mismasinstalaciones puede ser aceptada teniendo lasprecauciones necesarias (Incluyendo la Validación deLimpieza) …
OMS Informe Técnico N° 37, 2003
El aire filtrado que entra a un área de producción puede
ser
expulsado 100% o recirculado en una proporción
aspecto de BPM
razones económicas
Recirculación del aire
Difusores de aire tipo remolino con filtros
terminales
1 Filtro
2 Marco de tensión
3 Registrador de salida
4 Tornillo de fijación para el
registrador
1
2
3
4
FILTROS
Panel de filtro primario
Filtro secundario
Filtro HEPA o terciario
Control de Polución
Donde quiera que sea posible el polvo yvapores contaminantes debe ser removido. Un punto de extracción debe serinstalado.
Se puede instalar un punto fijo deextracción puede de alta velocidad o unacapilla movible con brazos articulador ouna campana de extracción fija.
Control de Polución
El ducto de extracción debe ser diseñado
con suficiente velocidad que asegure la
eliminación de la polución y no quede en
los ductos.
El requerimiento de Velocidad debe ser
determinada: Esto depende de la
densidad del polvo ( de 15 – 20 m/s es
recomendado).
Calificación de salas
limpias
Q.F. Ricardo Giraldo Ramírez
Desarrollo
Especificaciones Técnicas
Especificaciones Funcionales
Requerimientos URS
I Q
O Q
P Qpruebas de PQ
pruebas de OQ
pruebas de IQ
Objetivo
Se busca controlar la contaminación y generarconfort y comodidad.
En la industria farmacéutica es usual que losproductos se fabriquen en ambientes de altalimpieza, por lo que los filtros son el corazón delsistema de HVAC.
Área blanca o área limpia
Es un recinto compuesto por una o varias salascuyos niveles de calidad ambiental (limpieza delaire), presión diferencial, temperatura y otrosparámetros ambientales como pueden serhumedad relativa y niveles sonoros y luminosos,tienen que mantenerse dentro de unos limitesconcretos. La monitorización de estosparámetros es imprescindible para poderdisponer de la información necesaria para sucorrecto control.
“Real Farmacopea Española”
Controles a realizar a las instalaciones
Para verificar el cumplimiento de losparámetros que definen y sobre los que fuerondiseñadas este tipo de instalaciones esnecesario realizar una serie de controles ypruebas para demostrar el grado decumplimiento de la norma.
Controles físicos. Las pruebas a realizar son: Integridad y fugas de los filtros absolutos
Caudales de impulsión de aire
Presión diferencial
Concentración de partículas“Real Farmacopea Española”
Controles a realizar a las instalaciones
Temperatura
Humedad relativa
Visualización de la distribución del aire
Recuperación de clase.
Controles microbiológicos: Las pruebas arealizar son:
Contaminación microbiana ambiental
Contaminación microbiana de superficies.
“Real Farmacopea Española”
Periocidad de los controles
La norma ISO 14644 nos indica los intervalos máximos en losque deben de llevarse a cabo las pruebas que determinan losparámetros de idoneidad anteriormente definidos. Laperiodicidad varia en función del tipo de prueba y de laclasificación ambiental de la instalación.
PERIOCIDAD DE LOS CONTROLES
PruebaGrados A y B Grados C y D
Frecuencia Frecuencia
Concentración de partículas Semestral Anual
Integridad y fugas de filtros Anual bianual
Caudales de Impulsión de aire Anual Anual
Presión diferencial Anual Anual
Pruebas opcionales Bianual Bianual
Contaminación microbiana ambiental Semestral Anual
Contaminación microbiana superficial Semestral Anual
Observaciones
Si alguno de los resultados obtenidos se encuentra fuera de los
limites establecidos, la instalación se sitúa fuera de condicionesoperativas. En estas circunstancias, se exige tomar medidascorrectivas apropiadas encaminadas a alcanzar nuevamente lascondiciones establecidas de funcionamiento.
Adicionalmente y siempre que se produzca alguna de lascircunstancias descritas a continuación, la instalación deberá ser denuevo controlada. Estas circunstancias son:
Al finalizar las acciones correctivas después de una no conformidad
Después de un cambio de especificaciones de la instalación
Después de un periodo prolongado de inoperatividad de la instalación
Después de una acción de mantenimiento, como puede ser uncambio de filtros absolutos.
“Real Farmacopea Española”
Documentación
Los resultados de las pruebas de control de las instalaciones deben deser documentados y archivados.
Estos documentos deben contener los siguientes datos:
Nombre y dirección de la empresa que realiza las pruebas
Identificación de los técnicos implicados en las pruebas y fechas delos días en los que se efectuaron.
Referencias de las normativas aplicadas.
Identificación física de la instalación comprobada y de los puntos demuestreo
Descripción de los procedimientos normalizados de trabajo ycriterios de aceptación para la realización de las pruebas.
Listado de los equipos de medida utilizados y certificados de sucalibración.
Resultados de las pruebas, incluyendo los obtenidos para cada unode los puntos de muestreo.
“Real Farmacopea Española”
Controles ambientales
Temperatura ambiental
Humedad relativa
Presión diferencial
Número de partículas en el ambiente
Velocidad de aire en las cabinas de flujo laminar
Otros controles ambientales
Cambio de aire por hora
Prueba de Hermeticidad de Filtros Absolutos
HEPA.
Temperatura ambiental
Se tiene confort del personal
Estabilidad del producto
Altas temperaturas aumenta la transpiración y
liberación de partículas
Pone en riesgo el producto
Especificaciones recomendadas: 20 ºC - 25 ºC (ISPE)
Humedad relativa
Humedad elevada:
Produce transpiración y liberación de partículas.
Pone en riesgo el producto
Humedad baja:
Ayuda a prevenir crecimiento de hongos
Estabilidad del producto
Recomendaciones
- Máximo 50 %, Federal estándar
- 30 % - 50 % , ISPE
Presión diferencial
Área de productos estériles
Área de productos No estériles
Esclusa Área de productos
estérilesEsclusa Área de productos
No estériles
Presión diferencial
Presión diferencial positiva se diseña para prevenir contaminación por entrada de aire menos limpio.
Especificaciones Mínimo 0,05 pulgadas de columna de
agua para áreas asépticas
Presión diferencial
Presión diferencial negativa se diseña para prevenir contaminación de otras áreas por salida de aire cargado con partículas de polvo.
Especificaciones
Mínimo 0,02 pulgadas de columna de agua para áreas no
asépticas.
Número de partículas en el ambiente
- Es un indicador que el área no está limpia.
- Las partículas que flotan en el ambiente son
empleados como transporte por los
contaminantes de origen microbiano.
Recuento de partículas no viables
Criterio de aceptación:
GRADO
EN REPOSO EN OPERACIÓN
N° máximo de partículaspermitidas/m3
N° máximo de partículaspermitidas/m3
0,5 – 5,0 um > 5,0 um 0,5 – 5,0 um > 5,0 um
A 3500 0 3500 0
B 3500 0 350000 2000
C 350000 2000 3500000 20000
D 3500000 20000 No definido No definido
Determinación número mínimo de puntos
de toma de muestra
El número mínimo de puntos de toma demuestras o locaciones se calcula en funciónde la superficie en metros cuadrados del área
N = A
N: Número de locaciones
A: área superficial en m2
ISO 14644-1:1999
Determinación número mínimo de
puntos de toma de muestra
La ubicación de los puntos de toma de
muestra debe ser a la altura de trabajo y
simétrica en toda la superficie del área.
El dispositivo de toma de muestra se ha de
colocar en dirección al flujo de aire. Si la
dirección del flujo de aire no está controlada,
el dispositivo de toma de muestra se ha de
colocar en posición vertical hacia arriba.
ISO 14644-1:1999
Tiempo mínimo de toma de muestra
tiempo de muestreo por locación se realizaráde acuerdo a la clasificación del área.
Caudal de muestreo de aire: 1 pie3/min.
Clasificación zona limpia Tiempo mínimo de muestreo
Clase A y B (Clase 100) *
Clase C (Clase 10 000) 1 min
Clase D (Clase 100 000) 1 min
ISO 14644-1:1999
Tratamiento estadístico de datos
mstXLSC /%95 95,0
95% LSC : 95 % de límite superior de confianza
X : Promedio de las lecturas encontradas
S : Desviación estándar del promedio de las
lecturas encontradas
m : Número de locaciones
T0,95 : Representa el 95% de la distribución t,
con m-1 grados de libertad
ISO 14644-1:1999
Tratamiento estadístico de datos
Distribución t Student para el 95 % de límite
superiorde confianza.
Número de
locaciones
(m)
2 3 4 5 6 7-9
t 6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9
ISO 14644-1:1999
Cambio de aire por hora
- Recambio de un volumen de aire contenido en
un determinado espacio en 1 hora.
- Se realiza midiendo el caudal del aire de
inyección, y luego dividiéndolo entre el volumen
del área del ambiente.
Cambio de aire por hora
Medir volúmenes de los cuartos.
Realizar las mediciones de suministro.
Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60) o (m3 * 3600)Volumen del cuarto
Comparamos con las recomendaciones
de numero de cambios.
Cambio de aire por hora
Realizar las mediciones de suministro.
Medir volúmenes de loscuartos.
Volumen =
del cuarto
ancho * largo * alto
Recomendaciones para la medición de
caudalCaperuza de tamaño
similar a la rejillaCaperuza mayor que
la rejilla
Equipo centrado Equipo No centrado
La función principal del sistema de
ventilación
Proveer suficiente capacidad para aseguraruna dilución adecuada en los niveles decontaminantes.
Recirculando el aire en las áreas deproducción a través de rejillas de retorno en elpiso o en las paredes.
Pasando el aire recirculado a través de unaserie de filtros.
Este concepto se define como “Cambios deaire por hora” o el “porcentaje de recirculación”.
Especificaciones
Según las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20 cambios porhora.
Los diseñadores recomiendan de acuerdo con la calidad del airerequerido: Clase 10 000 40-50 cambios
Clase 100 000 Líquidos no estéril 30 cambios.
Clase 100 000 Sólidos 20-25 cambios
Revisión de 1997 de EEC-GMP. Para alcanzar los grados de aireB, C y D, el numero de renovaciones de aire debe estar relacionadocon la dimensión de la sala, los equipos y personal presentes enella.
En la guia de ISPE “Oral Solid Dosage Forms (1998), Volumen 2,Pharmaceutical Engineering guides for new and renovatedFacilities, First Edition”, indica de 4 a 20 cambios de aire por hora.
En el Anexo 3, Informe 40 Organización Mundial de la Salud, 2006,“formas de dosaje no estéril” indica 6-20.
orma Mexicana para formas de dosaje no estéril: > 10
Prueba Hermeticidad de Filtros HEPA
Se realiza con la finalidad de verificar la
integridad de los filtros absolutos.
Esta reteniendo las partículas
adecuadamente.
No existe fugas en las uniones del filtro con
el ducto.
FOTOMETRO
Filtro HEPA
DOP Aerosol100%
<0,03%
GENERADOR DE
AEROSOLES
Teste de Estanqueidade e Integridade com PAO
Especificaciones
Federal Standard 209B. No se deben detectar
fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. Si
existen, estas deben obturarse para cumplir con
la prueba de integridad.
Documento NEBB. (National Enviroment
Balancing Bureau). Las fugas obturadas no
pueden exceder el 5,0 % de la superficie
expuesta en el filtro, y una obturación no debe
ser mayor de 1,5 Pulgadas por lado.
Cabinas Flujo laminar
(Clase 100)
Están provistos de filtros HEPA para obtener
aire limpio de alta calidad.
Presenta dos características principales
- Velocidad
- Laminaridad
Flujo laminar (Clase 100)
La Velocidad del aire garantiza que las
partículas sean arrastradas.
La Laminaridad del aire garantiza que no exista
turbulencia.
El personal deberá tener un comportamiento
adecuado en los flujos laminares.
Mesa de trabajo (vertical) Cabina/ caseta Techo
Patrones de flujo del aire
Control microbiológico
Propósito :
Determinar que el nivel de concentración de
organismos viables suspendidos en el aire en
cada una de las salas de fabricación de la
planta se encuentran dentro de los límites
establecidos
Control microbiológico
Equipo:
Muestreador de aire calibrado.
Criterios de aceptación
GRADOMáximo N° de
microorganismos viables permitidos por m3
Clasificación según patrón Fed. U.S. 209 E
A (Estación de trabajo de aire con flujo laminar)
Menos de 1 (3) Clase 100
B 5 Clase 100
C 100 Clase 10 000
D 500 Clase 100 000