Prevenzione del carcinoma Prevenzione del carcinoma della cervice uterina: della cervice uterina:

la vaccinazione la vaccinazione antianti--HPVHPVdella cervice uterina: della cervice uterina:

la vaccinazione la vaccinazione antianti--HPVHPV

Milano, 19 Milano, 19 Ottobre 2009Ottobre 2009

Tiziana Dell’AnnaTiziana Dell’AnnaDivisione di Ginecologia

Azienda Ospedaliera San Gerardo - Monza

Infezione HPV: il problema clinicoInfezione HPV: il problema clinico

• Infezione estremamente diffusa acquisita attraverso contatti sessuali

• 25% dei soggetti fra i 14 e i 19 anni e il 45% fra i 20 e i 24 anni sono HPV positivi

• L’80% della popolazione sessualmente attiva si infetta nel corso della vita

• L’interessamento genitale si acquisisce con i primi rapporti sessuali: 30% delle ragazze entro un anno dal rapporto sessuale (partner unico) è HPV positivo

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Infezione HPV: il problema clinicoInfezione HPV: il problema clinico

• I soggetti infetti sono asintomatici

• Solo un sottogruppo sviluppa condilomi o neoplasie anogenitali o altre neoplasie HPV correlate

• Il carcinoma della cervice uterina è la patologia più significativa in un ambito di salute pubblica

– LA SECONDA NEOPLASIA FEMMILE PER FREQUENZA

– OGNI ANNO 490.000 NUOVI CASI E 270.000 DECESSI

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

� Famiglia di piccoli virus a DNA circolare con doppia elica appartenenti ai Papovaviridae

� Capside con 72 capsomeri pentavalenti

Le caratteristiche dell’HPVLe caratteristiche dell’HPV

31

1635

4518

39

116

33

FILOGENESI

HPV mucosali

CHAN SY, DELIUS H, HALPERN AL, BERNARD HU. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types uniting typing, phylogeny, and taxonomy. J Virol. 1995 May; 69(5)3074-83.

HPV cutanei

HPV animali

Le caratteristiche dell’HPVLe caratteristiche dell’HPV

• Oltre 200 tipi noti di cui > 100 completamente sequenziati

• 30-40 tipi riscontrati a livello genitale

• Suddivisi in base al potenziale oncogeno• Suddivisi in base al potenziale oncogeno

“alto rischio” (16,18,31,33,35,39,45,51,…)

“basso rischio” (6,11,42,43,44)

Le caratteristiche dell’HPVLe caratteristiche dell’HPV

• L’infezione da HPV ad alto rischio provoca:

– 100% dei carcinomi della cervice uterina

– 90% dei carcinomi dell’ano

– 50% dei carcinomi di vulva, vagina e pene– 50% dei carcinomi di vulva, vagina e pene

– 12% dei carcinomi orofaringei

• HPV 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58 provocano il 95% dei carcinomi della cervice uterina

• HPV 16 e 18 responsabili da soli del 70%

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

La trasmissione La trasmissione dell’infezione da HPVdell’infezione da HPV

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

La trasmissione La trasmissione dell’infezione da HPVdell’infezione da HPV

• L’infezione si trasmette per contatto diretto: genitali-genitali; mani-genitali; bocca-genitali

• Il profilattico ha un’efficacia preventiva incerta (diversamente da altre MST - trasmissione per contatto cutaneo in aree genitali non protette)genitali non protette)

• Il soggetto infetto e portatore ha un’infezione spesso subclinica

• E’ documentata la possibilità di trasmissione indiretta (guanti, strumentario medico, indumenti intimi)

• Trasmissione verticale madre-nascituro (genotipi 6, 11)

Nella maggior parte dei casi (70-90%) l’infezione ètransitoria

Evoluzione dell’infezione HPV

Il virus viene eliminato dall’ospite prima che possasviluppare un effetto patogeno

Progressione dell’infezione da HPVProgressione dell’infezione da HPV

Storia naturale CIN Storia naturale CIN

• 70-90% CIN 1 va incontro a regressione spontanea

• Il tasso di persistenza o di progressione di CIN2 – CIN3 è rispettivamente del 57% e del 70%

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

HPV e patologia correlata: epidemiologia

33.400: cancro del collo dell’utero 15.000 decessi ogni anno

(40 donne/giorno o~2/ora)

163.000 lesioni cervicali

precancerose (CIN**2/3)

~30.000: lesioni precancerose vulvari-vaginali

~2.000: cancro vulvare- vaginale

Stima del numero di casi di malattie da papillomavirus in donne/anno in Europa

554.000 lesioni di basso grado

(CIN**1)~1.500 al giorno

Lesioni vulvari-vaginali di basso grado

precancerose (CIN 2/3)~450 al giorno

250.000

CondilomiInfezione senza

anomalia riscontrabile

JORRP(rara)

I due vaccini profilattici

Vaccini profilattici: la composizione

Virus-Like Particles (VLP)

L1 capsomere

72 capsomeres

Virus-like particleL1 protein

5 x L1

Profili dei Vaccini VLP a base di HPV L1

Antigeni L1 VLP HPV 6 20 µg HPV 16 20 µgHPV 11 40 µg HPV 18 20 µgHPV 16 40 µgHPV 18 20 µg

Sistema di espressione Sacc. Cerevisiae Baculovirus

GARDASIL™ CERVARIX™

Sistema di espressione Sacc. Cerevisiae Baculovirus

Adiuvante Alluminio solfato ASO4 Alluminioidrofosfato (prop.) idrossido 500 µg + 225 µg 50 µg MPA 3-deacil.

Volume d’iniezione 0.5 ml i.m. 0.5 ml i.m.

Schema di vaccinazione 0, 2 e 6 mesi 0, 1 e 6 mesi

Trials di immunogenicità licenza concessa licenza concessa

STANLEY M. Prophylactic HPV vaccines. Br J Cancer 2007;96(9):1320-1323

Evidenze clinicheEvidenze cliniche

• Numerosi studi internazionali randomizzati condotti su 50.000 donne per valutare l’efficacia sia del vaccino quadrivalente sia del vaccino bivalente

• Tasso di sieroconversione: 97.5% per entrambi i • Tasso di sieroconversione: 97.5% per entrambi i vaccini

• Bivalente: efficacia nel prevenire le infezioni incidenti da HPV 16 e 18 del 94.4% a 42 mesi

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Evidenze clinicheEvidenze cliniche

• Quadrivalente: potente risposta immunitaria dopo esposizione all’antigene a 60 mesi dalla vaccinazione

Efficacia clinicaEfficacia clinica

• Proposito della vaccinazione

• L’efficacia clinica non è stata misurata in termini di incidenza di carcinoma invasivo o decessi ad esso correlaticorrelati

• Il carcinoma è un evento poco frequente

• Studi di grandi dimensioni e a lungo termine attualmente in corso

• La prevenzione di CIN2, CIN3 ed adenocarcinoma in situ è l’endpoint “surrogato” degli studi fino ad ora condotti

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Evidenze clinicheEvidenze cliniche

• Studi condotti su entrambi i vaccini hanno mostrato un’efficacia del 90% nel prevenire CIN2-3 causati da HPV 16 e 18 in donne non infette

• La vaccinazione non è, invece, protettiva nei confronti di donne con infezione da HPV 16 o 18 preesistentedi donne con infezione da HPV 16 o 18 preesistente

• Efficacia del vaccino quadrivalente nei confronti di lesioni da HPV 16 o 18 del 44% in donne con infezione preesistente o che non hanno completato la schedula vaccinale

• Efficacia del 17% per qualunque genotipo

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Evidenze clinicheEvidenze cliniche

• “Cross protection “ nei confronti di HPV ad alto rischio non contenuti nel vaccino

• Incidenza di infezioni e di CIN1-3 da HPV 31/45 ridotte del 40%

• Riduzione prevalentemente per HPV 31

The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009

Evidenze clinicheEvidenze cliniche

• “Cross protection “: effetto clinico modesto

The Journal of Infectious Disease – April 1, 2009

La vaccinazioneLa vaccinazioneLa vaccinazioneLa vaccinazione

Uso clinicoUso clinico

• Giugno 2006 FDA autorizza la commercializzazione del vaccino quadrivalente

• Commercializzazione del vaccino bivalente non ancora autorizzata negli USAancora autorizzata negli USA

• Età: 9-26 anni

• Prevenzione di lesioni intraepiteliali HPV 16-18 correlate di vulva, vagina e cervice

• Prevenzione condilomi genitali HPV 6-11 correlati

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Uso clinicoUso clinico

• Idealmente dovrebbe essere vaccinate tutte le giovani donne prima del primo contatto sessuale

• Negli USA 6.2% delle adolescenti ha il primo rapporto sessuale a 13 anni

• Età mediana del primo rapporto 16-17 anni

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Uso clinicoUso clinico

• Non devono essere vaccinati soggetti allergici ai componenti del vaccino

• Donne con malattia acuta moderata o severa• Donne con malattia acuta moderata o severa

• Possono essere vaccinate donne immunocompromesse: profilo immunogenico non noto ma rischio aumentato di sviluppare neoplasie HPV-correlate

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Uso clinicoUso clinico

• La vaccinazione non è raccomandata nelle donne in gravidanza

• Ma il vaccino non ha mostrato effetti avversi • Ma il vaccino non ha mostrato effetti avversi sulla gravidanza o sul feto

• Se la donna rimane gravida durante il ciclo di vaccinazione questo va completato dopo l’espletamento del parto

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Uso clinicoUso clinico

• Sebbene il vaccino non sia efficace in donne infette da HPV 16-18, HPV DNA test non raccomandato

– Rara l’infezione di entrambi i genotipi Rara l’infezione di entrambi i genotipi

• Donne con condilomatosi genitale e pap test anomalo possono essere vaccinate ma non ha ruolo terapeutico

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

La prevenzione

PrevenzionePrevenzione

• Astinenza prima del matrimonio• Negli USA solo una piccola percentuale di donne non ha rapporti prima del matrimonio e quindi prima dei 25 anni quindi prima dei 25 anni

• Possibilità di contrarre l’infezione dal marito

• Utilizzo del profilattico• Protezione parziale

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

PREVENZIONE PRIMARIACon la vaccinazione si previene l’infezione e tutte le conseguenze a breve e a lungotermine

Prevenzione del carcinoma Prevenzione del carcinoma del collo dell’uterodel collo dell’utero

e tutte le conseguenze a breve e a lungotermine

PREVENZIONE SECONDARIACon la diagnosi precoce si può accertare lapresenza delle lesioni e prevenirnel’evoluzione verso malattie più gravi

Prevenzione primaria:Prevenzione primaria:la vaccinazionela vaccinazione

Da un punto di vista epidemiologico, la

vaccinazione rappresenta un intervento di

prevenzione primaria che mira non solo alla

protezione del singolo individuo ma anche al

controllo e, dove possibile, all’eradicazione

dell’infezione dalla popolazione

Prevenzione secondaria:Prevenzione secondaria:la diagnosi precocela diagnosi precoce

ScreeningScreening

• Lo screening per il carcinoma della cervice uterina è raccomandato per le donne vaccinate

• Il 30% dei tumori del collo dell’utero sono causati da HPV diversi dal 16 e 18causati da HPV diversi dal 16 e 18

• Linee guida propongono primo pap test a tre anni dal primo rapporto e comunque non dopo i 21 anni

• Da ripetere ogni 3 anni

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

ScreeningScreening

• L’ampio utilizzo della vaccinazione potrebbe modificare i programmi di screening modificare i programmi di screening allungando l’intervallo di tempo

• Dati dei prossimi anni

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

Eventi avversiEventi avversi

• Dati del CDC

(Centers for Disease Controll and Prevention)

• Al 31 Dicembre 2008: 23 milioni di dosi di vaccino quadrivalente somministratevaccino quadrivalente somministrate

• 11.916 eventi avversi registrati

• 94% non seri: vertigini, cefalea, lipotimia, nausea, dolore in sede di iniezione, febbre, rash

• 6% seri: Guillain-Barrè, tromboembolia venosa e morte

New England Journal of Medicine - July 16, 2009

IncertezzeIncertezze

• Durata dell’immonogenicità

• Vaccinazione maschi

• Effetto sulla riduzione dell’incidenza del carcinoma della cervice uterina e, quindi, sulla mortalità

• Efficacia e sicurezza su soggetti immunocompromessi

IncertezzeIncertezze

• Programmi di screening

• Comportamenti sessuali a rischio o minore adesione ai programmi di screeningadesione ai programmi di screening

•• Efficacia in donne di età superiore ai 26 anniEfficacia in donne di età superiore ai 26 anni

La vaccinazione in donne dai La vaccinazione in donne dai 24 ai 45 anni24 ai 45 anni

•• Vaccino quadrivalenteVaccino quadrivalente

• Efficacia anche in questa fascia d’età in donne non infettate da HPV vaccinali

• Limiti dello studio• Limiti dello studio– Quale quota di carcinomi cervicali viene realmente evitata?

– Sottostima del numero delle pazienti precedentemente infettate da HPV vaccinali

– Follow up medio di soli due anni

The Lancet – June 2, 2009

La vaccinazione in donne dai La vaccinazione in donne dai 24 ai 45 anni24 ai 45 anni

• I risultati possono essere estesi alla popolazione generale

The Lancet – June 2, 2009

• Procedure di screening utilizzate

• Numero di partner non considerato criterio di inclusione o esclusione

La vaccinazione in La vaccinazione in ItaliaItaliaItaliaItalia

OffertaOfferta gratuitagratuita delladellavaccinazionevaccinazione

• Si è avviata in tutta Italia la campagna vaccinale pubblica gratuita contro il Papilloma virusvirus

• Il vaccino è stato offerto dalla fine del 2008 a tutte le 280.000 bambine nate nel 1997

La vaccinazione all’Ospedale La vaccinazione all’Ospedale San Gerardo di MonzaSan Gerardo di MonzaSan Gerardo di MonzaSan Gerardo di Monza

I seduta vaccinale: 8 Maggio 2008

Seduta vaccinale programmata ogni II giovedì del mese

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• Tra la commercializzazione del vaccino e la sua diffusione c’ è un fase critica di “implementazione” vaccinale che è molto complessa“implementazione” vaccinale che è molto complessa

• Il vaccino per essere efficace deve raggiungere un elevato indice di copertura

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• La vaccinazione profilattica in oncologia rappresenta uno strumento completamente nuovo e potentissimonuovo e potentissimo

• All’inizio del terzo millennio questa pratica andrà a sconvolgere l’epidemiologia tumorale

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• Sebbene i primi risultati siano molto promettenti e si sia proposta una precoce commercializzazione del vaccino precoce commercializzazione del vaccino nel mondo occidentale, c’è ancora molto da conoscere sulla storia clinica delle donne vaccinate

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• Nella pratica clinica il vaccino sarà somministrato a tutte le donne per cui è indicato senza una rigida esclusione sulla base dello status viraledello status virale

• Importante il monitoraggio di questa popolazione per valutare l’efficacia del vaccino “nel mondo reale”

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• La vaccinazione “ministeriale” è iniziata nel corso del 2008 sulla coorte delle 12enni

• Supponendo che la vaccinazione andrà prontamente a regime, per avere la coperture completa sulla fascia di età per cui la vaccinazione è indicata (9-26 anni) ci vorranno 14 anni

Perché vaccinare in Perché vaccinare in Ospedale?Ospedale?

• “Catch up” delle ragazze per cui la vaccinazione è indicata ma non gratuita avviene su iniziativa del singolo e a completo avviene su iniziativa del singolo e a completo carico della donna

• Possibile acquistare il vaccino ad un “costo sociale”

I numeri della vaccinazioneI numeri della vaccinazionein Ospedalein Ospedale

• 200 giovani donne vaccinate

• Per un totale di 600 dosi

• Più di 2/3 virgo• Più di 2/3 virgo

• 60 HPV DNA test

• 2 HPV 16 +

Grazie Grazie