Impatto Epidemiologico e clinico del cancro della cervice uterina e delle lesioni precancerose

Massimo Confortini

Direttore Laboratorio Prevenzione Oncologica

ISPO-Firenze

LA VACCINAZIONE ANTI-HPV IN ITALIA PER LA PREVENZIONE DEL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA:STATO DELL’ARTE,

NUOVE CONOSCENZE E PROSPETTIVE FUTURE

11 Dicembre 2014

Carcinoma della Cervice

Nel MONDO è il secondo tumore per incidenza (500.000 casi) e il terzo per mortalità (275.000 decessi).

In ITALIA è il decimo tumore per incidenza (3.400 casi all’anno) e il tredicesimo per mortalità (circa 1000 decessi )

Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino nel mondo

Più frequente:Più frequente:• Africa orientale e occidentale (30 casi/100.000 donne/anno)• Africa meridionale (27 per 100.000/anno)• Asia centro-meridionale (25 per 100.000/anno)• Africa centrale (24 per 100.000/anno)• America meridionale (23 per 100.000/anno)

>88% dei decessi nei paesi meno sviluppati>88% dei decessi nei paesi meno sviluppati

>85% dei nuovi casi nei paesi meno sviluppati>85% dei nuovi casi nei paesi meno sviluppati:

Meno frequente (<6 casi/100.000 donne/anno):Meno frequente (<6 casi/100.000 donne/anno):• Asia occidentale • Australia e Nuova Zelanda• Nord America

grande differenza tra Europa Centrale e Orientale e gli altri Paesi Europei

• 7° tumore più frequente: 55.000 nuovi casi/anno• 7° causa di morte per tumore: 25.000 decessi/anno

Nuovi casi e decessi per tumori maligni del collo dell’utero in Europa

Distribuzione dei nuovi casi e dei decessi per tumori maligni del collo dell’uterino in Italia

AIRTUM Working Group: Epidemiologia & Prevenzione. I tumori in Italia, rapporto 2006: Incidenza, mortalità e stime. Anno 30° (1) gennaio-febbraio 2006, supplemento 2

Stime:Stime:

1.0

0.9

0.6

1.0

0.9

0.9

1.7

0.9

1.0

0.9

0.8

1.0

0.3

1.3

0.8

1.3

1.0

1.3

1.3

4.6

5.0

5.8

6.3

6.4

6.4

6.4

7.5

7.5

7.8

7.9

7.9

8.3

8.4

8.7

9.1

9.1

9.5

10.0

10.2

0.86.9

0 2 4 6 8 10 12

Trento

Varese

Sassari

Veneto

Macerata

Napoli

Umbria

Firenze e Prato

Torino

Salerno

POOL

Reggio Emilia

Ragusa

Modena

Parma

Genova

Ferrara

Alto Adige

Romagna

Friuli Venezia Giulia

Biella

Re

gis

tro

- R

eg

istr

y

Tasso standardizzatoStandardized rate

(x 100.000)

mortalità-mortality incidenza-incidence

• 8,6 nuovi casi per 100.000 donne/anno8,6 nuovi casi per 100.000 donne/anno• 1,4 decessi per 100.000 donne/anno 1,4 decessi per 100.000 donne/anno

• 3.500 nuovi casi/anno3.500 nuovi casi/anno• 1.100 decessi/anno1.100 decessi/anno

Associazione Italiana Registri TumoriAssociazione Italiana Registri Tumori(AIRTUM)(AIRTUM)

Andamento dell’incidenza e della mortalità per tumore della Cervice per età - Italia 1998-2002

da I Tumori in Italia –Rapporto 2006; AIRT Working Group

0

5

10

15

20

0-4

5-9

10-1

4

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85+

classe di età - age-group

tass

o -

rat

e

(x 1

00.0

00)

incidenza-incidence mortalità-mortality

picco di incidenza 45-49 anni

mortalità aumenta dopo i 69 anni

Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia

• 2200 nuovi casi nel 2012 • Circa 1100 morti annue• Tasso di mortalità corretto per

misclassificazione: 3/100.000 donne

Fonte: AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Numeri di nuovi casi di tumori in Italia per il 2012

• Mammella: 46.300 casi• Colon-retto: 22.300 casi• Polmone: 9.900 casi

• Cervice uterina: 2.200 casi

Primi cinque tumori in termini di frequenza e proporzione sul totale dei tumori incidenti (esclusi i carcinomi della cute) per sesso e fascia di età. Pool Airtum 2006-2008.

Tumori femminili più frequenti per età

Pool Airtum - 2006-2008

AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Carcinoma della Cervice - Italia 1988-2005

Andamento dell’incidenza e della mortalità (per 100.000 donne)

Associazione Italiana Registri Tumori

0

2

4

6

8

10

12

1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-2005

incidenza mortalità

10 / 100.000 / anno

3 / 100.000 / anno

Andamento dell’incidenza e della mortalità per il carcinoma della cervice uterina in Italia - AIRTum

Incidenza e mortalità in costante diminuzione

AIRTum- I numeri del cancro in Italia 2012

Trends in age adjusted incidence rates of squamous cell and adeno carcinoma of the cervix uteri in Sweden, 1958-1995

Bergstrom et al Br J Cancer 1999, modify

Ratio between Adenocarcinoma – Adenosquamous and Squamous cell

Carcinoma• Area del RTT• 1985-88:

• 1997-2000:

• SEER - USA• 1985-88:

• 1997-2000

8.9% Adenok

20.9% Adenok

18,7% Adenok

26.3% Adenok

Questo tumore è tipico dei paesi in via di sviluppo,dove vengono diagnosticati l’80% di tutti i casi mondiali ( 380,000 su 471,000 nuovi casi per anno ),

La variabilità è dovuta sia alla maggiore prevalenza dei fattori di rischio, sia alla mancanza di campagne sanitarie preventive.

Anche la mortalità segue lo stesso andamento .

EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

Nei paesi occidentali il carcinoma cervicale mostra tassi molto inferiori grazie alla diffusione degli screening di massa mediante Pap test

infatti nell’ Europa Occidentale e nel Nord America, il rischio è considerato relativamente basso con meno di 10 casi per 100.000 donne l’anno

EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

FATTORI DI RISCHIO• partner sessuali multipli

• età precoce al primo rapporto

• parità alta

• contraccezione orale

• fumo

• assenza di screening

Infezione Persistente con HPV ad alto rischio oncogeno è una causa necessaria ma non sufficiente per la neoplasia cervicale.

Fattori di rischioFattori di rischio:• fumo di sigaretta: uso prolungato • uso di contraccettivi orali >=5 anni (dubbio) (correlato all’attività sessuale/numero di partner)• coinfezione da HIV (immunosupressione) (progressione infezione) Tassi 5-6x> HIV+• multiparità (>=5 parti).

Fattori protettiviFattori protettivi:• screening con Pap test(< incidenza CC fino al 80% in programma di screening ben organizzati*)

Infezione HPV acquisizione persistenza progressione

•Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition-summary document. Ann Oncol 2010;21:448-58.Second edition-summary document. Ann Oncol 2010;21:448-58.

HPV E CARCINOMA CERVICALE

Studiepidemiologici

Studi dibiologia molecolare

L’infezione da HPV è un passaggio essenziale per lo sviluppo delle lesioni intra-epiteliali

e del carcinoma della cervice

Infezione da HPV e carcinoma della cervice uterina

L’infezione persistente con HPV ad alto rischio oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma

Il DNA dell’HPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali

Il carcinoma è un esito raro di una infezione molto comune

Per ogni milione di donne infettate con un qualunque tipo di HPV:• 100.000 svilupperanno un’anomalia citologica cervicale (10%)• 8.000 svilupperanno un CIN III (ca in situ) (0,8%)• 1.600 svilupperanno un carcinoma della cervice (~0,2%)

Gruppo 1 (cancerogeni per l’uomo): 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58 and 59.

Gruppo 2A (probabilmente cancerogeni per l’uomo): 68.

Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo): 26,

53, 66, 67, 70, 73, 82.

Gruppo 2B (possono essere cancerogeni per l’uomo su

base filogenetica): 30, 34, 69, 85 and 97.

Gruppo 3 (non classificabili per la loro cancerogenicità

nell’uomo): 6 and 11

Fonte: Monografia 100B IARC 2011

HPV e rischio cancerogeno: 2011

I tipi 16 e 18 di HPV causano il 70% dei carcinomi

cervicali

Adapted from Munoz N, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associatedwith cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

Patologie attribuibili all’infezione da HPV tipo 6,11,16 e 18

patologie tassi di incidenza % attribuibile all’HPV

――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――

Ca. cervice 10/100.000 100% (70% HPV 16,18)

Ca. pene <1/100.000 40% (63% HPV 16,18)

Ca. vulva 0,5-1,5/100.000 40% (80% HPV 16,18)

Ca. vagina 0,3-0,7/100.000 40% (80% HPV 16,18)

Ca. ano <1/100.000 90% (92% HPV 16,18)

Ca. bocca 10/100.000 3% (95% HPV 16,18)

Ca. oro-faringe 10/100.000 12% (89% HPV 16,18)

Condilomi ano-genitali 100% (100% HPV 6,11)

Papillomatosi respiratoria

giovanile ricorrente 100% (100% HPV 6,11)

――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――――

Fonte: Vaccine 2006; AIRT Rapporto 2006 Epid Prev

L’infezione da HPV

E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale

Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta con un tipo oncogeno

L’80% circa delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente.

L’infezione può regredire, persistere o progredire

La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite ed agente infettante

Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624; Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313;

HPVHPV OSPITEOSPITE

COFATTORI

COFATTORI

Fattori di rischio per l’infezione da HPV

Fattori di rischio per l’infezione da HPVFattori di rischio per l’infezione da HPV:• contatto sessuale • inizio precoce dell’attività sessuale, pr. vicino all’inizio delle prime mestruazioni• partner sessuali multipli• partner con multiple partner sessuali

Fattori protettiviFattori protettivi:• uso del condom • circoncisione maschile: <possibilità di ospitare il virus

Storia naturale dell’infezione da HPV e il carcinoma della cervice uterina

* IARC Working Group. Human Papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans,vol. 64. Lyon. International Agency for Research on Cancer; 1995.

Infezione da HPV

16, 18, altri

Infezione cervice

CIN I/II CIN II/III

6, 11, altri

Condilomi genitali

RegressioneTerapia

a basso rischio ad alto rischio

Regressione Carcinomacervice

Il carcinoma cervicale è causato dalla infezione genitale del virus del papilloma umano (HPV)

Fra i più di 100 genotipi di HPV che infettano l’uomo, 40 infettano le mucose genitali.

Prevalenza infezione HPV nel mondo e incidenza tumori della cervice uterina

From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

La prevalenza dei tipi virali nelle infezioni genitali presenta una diversa distribuzione geografica nel mondo

La prevalenza dei tipi virali nel cancro è molto più omogenea nel mondo: 16, 18, 45, 31, 33

Storia naturale dell’infezione da HPV e lo sviluppo dei tumori del collo dell’utero

Picco infezionePicco lesioni preneoplastiche

Picco tumori invasivi

Storia naturale della carcinogenesi cervicale

Infezione HPV ad alto rischio

oncogenoCIN1

20%

60%

CIN2/320-30% Tumore

invasivo~20%

Pico 45-55 anni

Rischio di HPV 16 persistente progredire a lesione precancerosa è del 40% in 3-5 anni

CIN3 ha un rischio di 20-30% di progredire a cancro in 5-10 anni

Storia naturale della malattia: da infezione HPV al cancro

cervicale

From HPV: The global burden James Mitchell Crow. Nature 488, S2–S3 (30 August 2012)

Rischio di progressione o persistenza dell’infezione con HPV

J Natl Cancer Inst. 2011 March 2; 103(5): 368–383. Published online 2011 January 31. doi: 10.1093/jnci/djq562

Grafico di sinistra: Proporzione di infezioni da HPV oncogeni che regrediscono, persistono o progrediscono a CIN3 nei primi 3 anni dopo la diagnosi (Guanacaste Natural History Study).

Grafico di destraGrafico di destra: proporzione di CIN3 non trattate che si trasformano in cancro entro 30 anni dalla diagnosi iniziale [basato in dati della Nova Zelanda*).

Incidenza cumulativa di CIN2+ per esito di test HPV ripetuti ad un anno

Le lesioni si concentrano nelle donne HPV+

L’epidemia che abbiamo evitato

Peto et al Lancet 2005

Probabilità di sopravvivenza dei carcinomi cervicali invasivi (CCI)

secondo la storia di screening nei programmi di screening organizzato

Italia 1995-2008 (età 25-65 anni)

Modificato da Zucchetto et al. Preventive Medicine 2013

Le donne con CCI screen detected hanno una migliore sopravvivenza