DA UN ANONIMO

• “Nobody although under torture can say what the tumor is”.• In realtà oggi noi sappiamo con certezza che il

tumore insorge per una modificazione nel patrimonio genetico, confermando l’ipotesi di Boveri del 1901.

• Le mutazioni genetico avvengono in geni che regolano la proliferazione cellulare e che sono :

oncogeni, oncosoppressori e geni repair

6

ORIGINE DEI TUMORI

• TUMORI EREDITARI 10%

• TUMORI SPORADICI O SOMATICI 90%

TUMORI DEL COLON

TUMORI DEL COLON

• SI DISTINGUONO IN

--FORME SPORADICHE

--FORME EREDITARIE

SINDROMI EREDITARIE POLIPOSICHE E NON-POLIPOSICHE

SINDROMI POLIPOSICHE

Poliposi Adenomatose Poliposi Amartomatose

Poliposi Adenomatosa Familiare Poliposi Familiare GiovanileSindrome di Gardner Sindrome di Peutz-JeghersSindrome di Turcot Sindromi di Cowden e/ di

Bannayan-Zonana Neurofibromatosi tipo I Sindrome di Soto

Sindrome basal-cell nevus

SINDROMI NON-POLIPOSICHE

Sindrome di Lynch tipo I Sindrome di Lynch tipo II

Sindrome di Muir-Torre

FAP

• FORMA EREDITARIA 80%

• FORMA SPORADICA 20%

FAP EREDITARIAFAP EREDITARIA

FREQUENCY : 1% bowel tumors

1 : 8000 newborns

GENETICS : dominant form APC

recessive form MYH

FAP is an haeterogeneous disease with complete penetrance

DIAGNOSIS : intestine scattered by polypi

gastric and duodenal polypi

POLIPI DEL COLON

What does cancer look like?

CLASSIFICAZIONE FAP

Forma classica > 100 polipi, insorgenza 25-35 anni

Forma attenuata < 100 polipi, insorgenza tardiva

Forma severa > 1000 polipi, insorgenza precoce

Proteina del gene APC

• Regola la proliferazione delle cellule intestinali

• Guida la migrazione e l’incastonamento delle cellule nell’intestino formando il caratteristico epitelio

• Favorisce l’adesione cellulare

• Mantiene il citoscheletro cellulare

• Stabilizza il fuso mitotico

• Induce la fosforilazione di proteine (beta-catenina)

APC5q

DNA methylation

DCC18q

P5317p

K-ras12p

MMR deficiency

GASTROINTESTINAL CARCINOGENESIS: A STEPWISE PROCESS A STEPWISE PROCESS

MUTAZIONI GENE APC

• Le mutazioni si riscontrano nel 70% di FAP

• Le mutazioni sono assenti se i polipi sono meno di 10 nell’intestino

--Mutazioni frameshift 96%

--Mutazioni missenso 4%

--Delezioni : rarissime

Frequenza di mutazioni germinali

del gene APC

1 9/9a 15

1309

MCR (cd. 1286-1513)

AFAP

• La AFAP è la forma attenuata di FAP < 100 polipi

• Età di insorgenza 1: 50 persone con età < 50 anni

• 1 :150 “ “ “ >55 anni

• Rappresenta <10% dei casi

• L’ereditarietà è di tipo recessivo

• Geni coinvolti : BER (MY, OGG1, MTH1)

• Gli eterozigoti sono 1:100

FAP : Gardner syndromeFAP : Gardner syndrome

• Polypi + bone osteomata

tooth abnormalities

lipomata

fibromata

pancreas carcinoma

liver carcinoma

thyroid carcinoma

gastric and duodenal polypi

TURCOT SYNDROME

• FAP + BRAIN TUMORS

Polipi gastrici e FAP/AFAP

• Rischio di cancro gastrico nella FAP 0.6%

• Frequenza polipi gastrici nella FAP 12-84%

• Quando studiare il gene APC

--quando i polipi sono displastici

--quando la poliposi gastrica è isolata

--quando i polipi gastrici sono > 20

AFAP E POLIPI GASTRICI

Criteri di eleggibilità al test per Criteri di eleggibilità al test per FAPFAP

• Pazienti affetti a prescindere dalla familiarità :

-- presenza di almeno 100 polipi nel grosso intestino

-- presenza di polipi multipli gastrici, del

duodeno o dell’ileo distale

-- osteomi multipli della mandibola

-- ipertrofia congenita dell’epitelio retinico

Carcinoma colorettale non-poliposico

Carcinma colorettale non-poliposico

• FORMA SPORADICA

• FORMA EREDITAIA O ENPCC

Carcinoma colorettale sporadico : Carcinoma colorettale sporadico : caratteristichecaratteristiche

90% dei casi cause : errata alimentazione 90%

The obvious

Carcinoma colorettale : Carcinoma colorettale : caratteristichecaratteristiche

Frequenza annuale Italia del nord 60 x 100000

frequenza annuale Italia centrale 40 x 100000

frequenza annuale Italia del sud 20 x 100000

FORMA EREDITARIA 0 HNPCCFORMA EREDITARIA 0 HNPCC

LYNCH SYNDROME I° : colon-cancer <50y

LYNCH SYNDROME II° : colon cancer +

stomac cancer

kidney cancer

pancreas cancer

liver cancer

uterus cancer

mucinous cancer

HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer)

• Usually only a few polyps (less than 10)

• Tumours mainly in right side of colon

• +/- uterus, stomach or ovary• Due to inheritance of mutation

in MMR system genes (important for accurate DNA replication)

HPNCC : GENETICAHPNCC : GENETICA• MUTAZIONE DEI GENI REPAIR 70%

• GENI REPAIR : producono proteine che :

-riconoscono la sede dei nucleotidi errati

-riconoscono i punti in cui operare il taglio

-rimuovono i nucleotidi errati

-riformano i legami fosfodiesterici

-ripristinano la normale metilazione del DNA

-regolano l’appaiamento dei cromosomi in meiosi

GENI REPAIRGENI REPAIR

• hMSH2 2p16 38%

• hMLH1 3p21 49%

• hPMS1 2q31-33 2%

• hPMS2 7p22 5%

Human mismatch repair system

mismatch

DNA repair

Loss of MMR system may lead to accumulation of further mutations

hMLH1

hPMS2

hMSH6

hMSH2

HPNCC : GENETICAHPNCC : GENETICA

• MUTAZIONI : delezioni

frameshift

nonsenso

Distribuzione geografica delle mutazioni dei geni repair

gene mutazione

• Finlandia MLH1 del 3.5 Kb

• Svizzera MLH1 mis G2141A

• Cina MSH2 mis esone 5 sito di splic

• Ashkenazi MSH2 mis G1906C

Rischi per il carcinoma colon retto in base all’anamnesi familiare

Tumore colon-retto rischio• Popolazione generale 1 : 50• Consanguineo I° ammalato 1 : 17• Consanguineo I° e uno II° ammalati 1 : 12• Consanguineo < 45 anni ammalato 1 : 10• Due consanguinei di I° ammalati 1 : 6• Tre o più consanguinei di I° ammalati 1 : 6• Più familiari affetti con segregazione dominante 1 : 2

Eleggibilità al test per la HNPCCEleggibilità al test per la HNPCC

• Presenza in famiglia di tre casi di HNPCC• parentela di I° grado tra i pazienti affetti• presenza della malattia in due generazioni• insorgenza della malattia in almeno uno degli

affetti entro i 50 anni• assenza di polipi• documentazione istologica delle neoplasie

FINE

CARCINOMA PROSTATICO

CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICO

• Frequenza : 15% di uomini

• tumore altamente eterogeneo

• forma sporadica : 1 : 8 uomini

insorgenza tardiva >71y

• forma ereditaria : insorgenza precoce <60y

Forma ereditaria : Forma ereditaria : possibili geni implicatipossibili geni implicati

Forma dominante 43% --HCP2 mappato su 10q --ELAC2 mappato su 17p11 forma recessiva 40% --RNASEL mappato su 10q24, --HPC1 mappato su 1q --MRS1 mappato su 8p22 Forma X-linked 16% --HPCX mappato su Xq27-28

STUDI DI LINKAGE

• Ca prostatico forma dominante cr. 12 e 14

• Ca prostatico forma recessiva cr. 1 e 16

CANCRO PROSTATICO : altri geni implicati

• IL BRCA2 SI TROVA SU 13q12-13 E’ L’UNICO GENE AL MOMENTO IMPLICATO

NELL’INSORGENZA DEL CANCRO DELLA PROSTATA

--< 5% dei casi familiari e ad insorgenza < 65 anni -- 7.5% - 33% di casi sporadici (uomini > 70 anni)• CHEK2 E’ UN FORTE CANDIDATO• GENI PER GLI ORMONI ANDROGENI• GENI PER IL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE

Ca prostatico e polimorfismi genici

• HPC2 : leucina serina codone 217 30-32% di uomini con Ca prostatico• ELAC2 : treonina alanina codone 541 3-4% di uomini con Ca prostatico

ENTRAMBE I POLIMORFISMI CONCORRONO ALL’INSORGENZA DI NON PIU’ DEL 5% DI CARCINOMA PROSTATICO EREDITARIO

Ca prostatico : geni implicati con Ca prostatico : geni implicati con la progressione del disordinela progressione del disordine

• Geni su 18q

• gene per steroido-alfa-reduttasi : SNP

• gene per la annexina 7

--mappato su 10q21

--è un oncosoppressore

--deleto in 1/3 dei carcinomi prostatici sporadici

ELEGGIBILITA’ AL TEST ELEGGIBILITA’ AL TEST PER IL CARCINOMA PER IL CARCINOMA

PROSTATICOPROSTATICO• Carcinoma prostatico ad insorgenza

precoce ( < 60 anni)

• presenza di almeno due familiari affetti

Management ca prostatico

Dosaggio della proteina PSA ogni 6 mesi-1y

--- malati

---familiari

RETINOBLASTOMA

Tumour of the Eye in child with retinoblastoma

GENETICA DEI GLIOBLASTOMI

Inherited Breast Cancer Syndromes Inherited Prostate and Testicular Syndromes Inherited Gastrointestinal Syndromes Dermatological Syndromes Neurological Syndromes Endocrine Syndromes

Inherited Cancers: Many Syndromes and Sites