DA UN ANONIMO Nobody although under torture can say what the tumor is. In realtà oggi noi sappiamo...
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DA UN ANONIMO
• “Nobody although under torture can say what the tumor is”.• In realtà oggi noi sappiamo con certezza che il
tumore insorge per una modificazione nel patrimonio genetico, confermando l’ipotesi di Boveri del 1901.
• Le mutazioni genetico avvengono in geni che regolano la proliferazione cellulare e che sono :
oncogeni, oncosoppressori e geni repair
6
ORIGINE DEI TUMORI
• TUMORI EREDITARI 10%
• TUMORI SPORADICI O SOMATICI 90%
TUMORI DEL COLON
TUMORI DEL COLON
• SI DISTINGUONO IN
--FORME SPORADICHE
--FORME EREDITARIE
SINDROMI EREDITARIE POLIPOSICHE E NON-POLIPOSICHE
SINDROMI POLIPOSICHE
Poliposi Adenomatose Poliposi Amartomatose
Poliposi Adenomatosa Familiare Poliposi Familiare GiovanileSindrome di Gardner Sindrome di Peutz-JeghersSindrome di Turcot Sindromi di Cowden e/ di
Bannayan-Zonana Neurofibromatosi tipo I Sindrome di Soto
Sindrome basal-cell nevus
SINDROMI NON-POLIPOSICHE
Sindrome di Lynch tipo I Sindrome di Lynch tipo II
Sindrome di Muir-Torre
FAP
• FORMA EREDITARIA 80%
• FORMA SPORADICA 20%
FAP EREDITARIAFAP EREDITARIA
FREQUENCY : 1% bowel tumors
1 : 8000 newborns
GENETICS : dominant form APC
recessive form MYH
FAP is an haeterogeneous disease with complete penetrance
DIAGNOSIS : intestine scattered by polypi
gastric and duodenal polypi
POLIPI DEL COLON
What does cancer look like?
CLASSIFICAZIONE FAP
Forma classica > 100 polipi, insorgenza 25-35 anni
Forma attenuata < 100 polipi, insorgenza tardiva
Forma severa > 1000 polipi, insorgenza precoce
Proteina del gene APC
• Regola la proliferazione delle cellule intestinali
• Guida la migrazione e l’incastonamento delle cellule nell’intestino formando il caratteristico epitelio
• Favorisce l’adesione cellulare
• Mantiene il citoscheletro cellulare
• Stabilizza il fuso mitotico
• Induce la fosforilazione di proteine (beta-catenina)
APC5q
DNA methylation
DCC18q
P5317p
K-ras12p
MMR deficiency
GASTROINTESTINAL CARCINOGENESIS: A STEPWISE PROCESS A STEPWISE PROCESS
MUTAZIONI GENE APC
• Le mutazioni si riscontrano nel 70% di FAP
• Le mutazioni sono assenti se i polipi sono meno di 10 nell’intestino
--Mutazioni frameshift 96%
--Mutazioni missenso 4%
--Delezioni : rarissime
Frequenza di mutazioni germinali
del gene APC
1 9/9a 15
1309
MCR (cd. 1286-1513)
AFAP
• La AFAP è la forma attenuata di FAP < 100 polipi
• Età di insorgenza 1: 50 persone con età < 50 anni
• 1 :150 “ “ “ >55 anni
• Rappresenta <10% dei casi
• L’ereditarietà è di tipo recessivo
• Geni coinvolti : BER (MY, OGG1, MTH1)
• Gli eterozigoti sono 1:100
FAP : Gardner syndromeFAP : Gardner syndrome
• Polypi + bone osteomata
tooth abnormalities
lipomata
fibromata
pancreas carcinoma
liver carcinoma
thyroid carcinoma
gastric and duodenal polypi
TURCOT SYNDROME
• FAP + BRAIN TUMORS
Polipi gastrici e FAP/AFAP
• Rischio di cancro gastrico nella FAP 0.6%
• Frequenza polipi gastrici nella FAP 12-84%
• Quando studiare il gene APC
--quando i polipi sono displastici
--quando la poliposi gastrica è isolata
--quando i polipi gastrici sono > 20
AFAP E POLIPI GASTRICI
Criteri di eleggibilità al test per Criteri di eleggibilità al test per FAPFAP
• Pazienti affetti a prescindere dalla familiarità :
-- presenza di almeno 100 polipi nel grosso intestino
-- presenza di polipi multipli gastrici, del
duodeno o dell’ileo distale
-- osteomi multipli della mandibola
-- ipertrofia congenita dell’epitelio retinico
Carcinoma colorettale non-poliposico
Carcinma colorettale non-poliposico
• FORMA SPORADICA
• FORMA EREDITAIA O ENPCC
Carcinoma colorettale sporadico : Carcinoma colorettale sporadico : caratteristichecaratteristiche
90% dei casi cause : errata alimentazione 90%
The obvious
Carcinoma colorettale : Carcinoma colorettale : caratteristichecaratteristiche
Frequenza annuale Italia del nord 60 x 100000
frequenza annuale Italia centrale 40 x 100000
frequenza annuale Italia del sud 20 x 100000
FORMA EREDITARIA 0 HNPCCFORMA EREDITARIA 0 HNPCC
LYNCH SYNDROME I° : colon-cancer <50y
LYNCH SYNDROME II° : colon cancer +
stomac cancer
kidney cancer
pancreas cancer
liver cancer
uterus cancer
mucinous cancer
HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer)
• Usually only a few polyps (less than 10)
• Tumours mainly in right side of colon
• +/- uterus, stomach or ovary• Due to inheritance of mutation
in MMR system genes (important for accurate DNA replication)
HPNCC : GENETICAHPNCC : GENETICA• MUTAZIONE DEI GENI REPAIR 70%
• GENI REPAIR : producono proteine che :
-riconoscono la sede dei nucleotidi errati
-riconoscono i punti in cui operare il taglio
-rimuovono i nucleotidi errati
-riformano i legami fosfodiesterici
-ripristinano la normale metilazione del DNA
-regolano l’appaiamento dei cromosomi in meiosi
GENI REPAIRGENI REPAIR
• hMSH2 2p16 38%
• hMLH1 3p21 49%
• hPMS1 2q31-33 2%
• hPMS2 7p22 5%
Human mismatch repair system
mismatch
DNA repair
Loss of MMR system may lead to accumulation of further mutations
hMLH1
hPMS2
hMSH6
hMSH2
HPNCC : GENETICAHPNCC : GENETICA
• MUTAZIONI : delezioni
frameshift
nonsenso
Distribuzione geografica delle mutazioni dei geni repair
gene mutazione
• Finlandia MLH1 del 3.5 Kb
• Svizzera MLH1 mis G2141A
• Cina MSH2 mis esone 5 sito di splic
• Ashkenazi MSH2 mis G1906C
Rischi per il carcinoma colon retto in base all’anamnesi familiare
Tumore colon-retto rischio• Popolazione generale 1 : 50• Consanguineo I° ammalato 1 : 17• Consanguineo I° e uno II° ammalati 1 : 12• Consanguineo < 45 anni ammalato 1 : 10• Due consanguinei di I° ammalati 1 : 6• Tre o più consanguinei di I° ammalati 1 : 6• Più familiari affetti con segregazione dominante 1 : 2
Eleggibilità al test per la HNPCCEleggibilità al test per la HNPCC
• Presenza in famiglia di tre casi di HNPCC• parentela di I° grado tra i pazienti affetti• presenza della malattia in due generazioni• insorgenza della malattia in almeno uno degli
affetti entro i 50 anni• assenza di polipi• documentazione istologica delle neoplasie
FINE
CARCINOMA PROSTATICO
CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICO
• Frequenza : 15% di uomini
• tumore altamente eterogeneo
• forma sporadica : 1 : 8 uomini
insorgenza tardiva >71y
• forma ereditaria : insorgenza precoce <60y
Forma ereditaria : Forma ereditaria : possibili geni implicatipossibili geni implicati
Forma dominante 43% --HCP2 mappato su 10q --ELAC2 mappato su 17p11 forma recessiva 40% --RNASEL mappato su 10q24, --HPC1 mappato su 1q --MRS1 mappato su 8p22 Forma X-linked 16% --HPCX mappato su Xq27-28
STUDI DI LINKAGE
• Ca prostatico forma dominante cr. 12 e 14
• Ca prostatico forma recessiva cr. 1 e 16
CANCRO PROSTATICO : altri geni implicati
• IL BRCA2 SI TROVA SU 13q12-13 E’ L’UNICO GENE AL MOMENTO IMPLICATO
NELL’INSORGENZA DEL CANCRO DELLA PROSTATA
--< 5% dei casi familiari e ad insorgenza < 65 anni -- 7.5% - 33% di casi sporadici (uomini > 70 anni)• CHEK2 E’ UN FORTE CANDIDATO• GENI PER GLI ORMONI ANDROGENI• GENI PER IL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE
Ca prostatico e polimorfismi genici
• HPC2 : leucina serina codone 217 30-32% di uomini con Ca prostatico• ELAC2 : treonina alanina codone 541 3-4% di uomini con Ca prostatico
ENTRAMBE I POLIMORFISMI CONCORRONO ALL’INSORGENZA DI NON PIU’ DEL 5% DI CARCINOMA PROSTATICO EREDITARIO
Ca prostatico : geni implicati con Ca prostatico : geni implicati con la progressione del disordinela progressione del disordine
• Geni su 18q
• gene per steroido-alfa-reduttasi : SNP
• gene per la annexina 7
--mappato su 10q21
--è un oncosoppressore
--deleto in 1/3 dei carcinomi prostatici sporadici
ELEGGIBILITA’ AL TEST ELEGGIBILITA’ AL TEST PER IL CARCINOMA PER IL CARCINOMA
PROSTATICOPROSTATICO• Carcinoma prostatico ad insorgenza
precoce ( < 60 anni)
• presenza di almeno due familiari affetti
Management ca prostatico
Dosaggio della proteina PSA ogni 6 mesi-1y
--- malati
---familiari
RETINOBLASTOMA
Tumour of the Eye in child with retinoblastoma
GENETICA DEI GLIOBLASTOMI
Inherited Breast Cancer Syndromes Inherited Prostate and Testicular Syndromes Inherited Gastrointestinal Syndromes Dermatological Syndromes Neurological Syndromes Endocrine Syndromes
Inherited Cancers: Many Syndromes and Sites