Cross-Linking: i principi Cross-Linking: i principi biochimici, la selezione biochimici, la selezione

del paziente, i risultati del del paziente, i risultati del trattamentotrattamento

E. Stagni, M. Filippello E. Stagni, M. Filippello

Clinica Di Stefano Velona - CataniaClinica Di Stefano Velona - Catania

CORNEACORNEA

Trasparenza Rigidità

Elasticità

Diottro oculare

STROMASTROMA

• Collagene 70%

(tipo I, III, V, VI)

• Componenti cellulari 2%

(cheratociti e fibre nervose)

• Glicosaminoglicani

SINTESI DEL COLLAGENESINTESI DEL COLLAGENE

Procollagene

Tropocollagene

Fibrille collagene

Collagene

I LEGAMI CROSS-LINKINGI LEGAMI CROSS-LINKING

Sung, H: J Biomed Mater Res 64A:427-438,2003)

IL CHERATOCONOIL CHERATOCONO

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESIDEL CHERATOCONODEL CHERATOCONO

corneal thinning and ectasia is the result of an interlamellar and an interfibrillar slippage of collagen within the stroma, due to a loss of cohesion between collagen fibrils and the noncollagenous matrix.

Meek KM, Tuft SJ, Huang Y et al. Changes in collagen orientation and distribution inkeratoconus corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:1948-56

• Alterato metabolismo ed organizzazione del collagene (Maatta et al, Cornea 2006 COLXIII-XVXVIII; Cheng et al, Curr Eye Res

2001 COLXII; Nakayasu et al, Ophthalmic Res 1986)

• Alterazione dei proteoglicani: disorganizzazione e diminuzione del numero delle lamelle collagene e dei legami cross-linking fra esse (Wollensak J. Biochemical studies on human corneal

proteoglycans – a comparison of normal and keratoconic eyes, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1990)

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESIDEL CHERATOCONODEL CHERATOCONO

• Ridotta attività metabolica dei cheratociti:sintesi o degradazione proteica (Yue

B.Y. RNA metabolism in cultures of corneal stromal cells from patients with keratoconus, Proc Soc Exp Biol Med 1985)

• Aumentata attività collagenolitica ad opera delle proteasi (MMP2, Catepsine B e G)

(Collier S.A. Expression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase(MT1-MMP) and MMP2 in normal and keratoconus corneas, Curr Eye Res. 2000) (Zhou L. Expression of degradative enzymes and protease inhibitors in corneas with keratoconus, Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998)

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESIDEL CHERATOCONODEL CHERATOCONO

IL-1IL-1

• Fattori meccanico-traumatici (LAC e eye-rubbing) (KoremanN.M. A clinical study of contact lens related keratoconus, Am

J Ophthalmol. 1986) (Macsai M.S. Development of keratoconus after contact lens wear. Patient characteristic, Arch. Ophthalmol. 1990) (Coyle J.T. Keratoconus and eye-rubbing, Am J Ophthalmol. 1984)

• Aumentata apoptosi dei cheratociti (Andreasson 1980) e loro alterata interazione con la matrice

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESIDEL CHERATOCONODEL CHERATOCONO

Alterazione delle

Lamelle anteriori Lamelle posteriori

Disinserzione dalla M. di Bowman

Disinserzione dal limbus

• Diminuita stabilità corneale• Riarrangiamento laterale

Meek KM, Tuft SJ, Huang Y et al. Changes in collagen orientation and distribution in keratoconus corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:1948-56

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESIDEL CHERATOCONODEL CHERATOCONO

Incrementare la stabilità biochimica e biomeccanica della

cornea

PRINCIPI BIOCHIMICI DEL PRINCIPI BIOCHIMICI DEL CROSS-LINKINGCROSS-LINKING

• Biochimica:- aumento della resistenza alla digestione enzimatica- impedimento sterico- variazione della struttura terziaria del collagene

• Biomeccanica:- aumento dei legami molecolari fra le fibre collagene

PRINCIPI BIOCHIMICI DEL PRINCIPI BIOCHIMICI DEL CROSS-LINKINGCROSS-LINKING

• ENZIMATICOENZIMATICOLisil Ossidasi (LOX)Aldeidi del glucosio: diabete(Maillard Reaction)

•CHIMICOCHIMICOGlutaraldeide, Formaldeide

• FOTOCHIMICOFOTOCHIMICOUVRadiazioni Ionizzanti

UV (370 nm)

PRINCIPI BIOCHIMICI DEL PRINCIPI BIOCHIMICI DEL CROSS-LINKINGCROSS-LINKING

Produzione di OO22--

RIBOFLAVINA 0,1%

FOTO-OSSIDATIVOFOTO-OSSIDATIVO

FIBRILLA COLLAGENE

-CH2-CH2-CH2-CHO NH2-CH2-CH2-CH2-CH2-

-CH2-CH2-CH2-CH2 - N = CH-CH2-CH2-CH2-

OO22--

Deaminazione ossidativa

PRINCIPI BIOCHIMICI DEL PRINCIPI BIOCHIMICI DEL CROSS-LINKINGCROSS-LINKING

FIBRILLA COLLAGENE

UV + Riboflavina 0,1%

Fibre collagene

rigidità corneale e resistenza all’ectasia

Cross Linking

PRINCIPI BIOCHIMICI DEL PRINCIPI BIOCHIMICI DEL CROSS-LINKINGCROSS-LINKING

• Assorbimento e concentrazione della radiazione UV

• Agente fotosensibilizzante per la produzione di specie reattive dell’ossigeno

RIBOFLAVINA (VIT B2)RIBOFLAVINA (VIT B2)

• Protezione dell’endotelio e delle altre strutture sensibili dell’occhio (la riboflavina allo 0,1% riduce del 95% l’intensità di energia)

RIBOFLAVINA (VIT B2)RIBOFLAVINA (VIT B2)

ETA’ETA’• Tra i 14 e i 25 anni

maggiore rischio di progressione del KC

• Sopra i 40 anni il Cross-Linking age-related

blocca naturalmente l’evoluzione del KC

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

STADIAZIONE DI KRUMEICHSTADIAZIONE DI KRUMEICHI) Miopia e\o astigmatismo < 5 D

K reading <48 Dpachimetria >500 micron.

II) Miopia e\o astigmatismo > 5D e < 8 DK reading < 53 Dpachimetria > 400 micro

III) Miopia e\o astigmatismo > 8 D e < 10DK reading > 53 Dpachimetria 200-400 micron.

IV) Refrazione non misurabileK reading > 55 Dcicatrici cornealipachimetria <200 micron.

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

CORNEACORNEA

• KC in stadio I o II

• K medio < 55D

• Asimmetria Corneale < 12 D

• Punto di maggior assottigliamento 400 μm

• Pachimetria > 400 μm

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

Lo spessore corneale è essenziale per proteggere l’endotelio dalle radiazioni UVA, in accordo con gli studi pilota condotti da Wollensak

CORNEACORNEA

• Cornea chiara alla LAF

• Assenza o minima presenza di strie di Vogt

• Assenza di Reticular Dark Microstrie nello stroma medio-anteriore (100-250 μ)

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

Presenza di cicatrice stromale o subepiteliale preoperatoria, marcate strie di Vogt o Reticular Dark Microstrie rappresentano un potenziale fattore di rischio per lo sviluppo post-operatorio di opacità corneali persistenti (Haze)

INDICAZIONI SECONDARIEINDICAZIONI SECONDARIE

• Età 25-35• Strie di Vogt• Ametropia sferica e

anisometropia significative (> 4 D)• Scarsa tolleranza alle lenti a contatto• Peggioramento soggettivo non documentabile strumentalmente (bassa compliance del paziente)• Melting corneale

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI

• Area di maggior assottigliamento < 400 μ

• Opacità corneale centrale

• Età > 40 anni

• Bassa compliance del paziente

SELEZIONE DEL PAZIENTESELEZIONE DEL PAZIENTE

I RISULTATI ITALIANII RISULTATI ITALIANI

VISUSVISUS

COMPLICANZECOMPLICANZE

K MEDIOK MEDIO

SIMMETRIA CORNEALESIMMETRIA CORNEALE

• Some side effects was observed• >2 D Mean K topographic reduction• Mean 2.7 Snellen lines improved UCVA• Mean1.9 Snellen lines improved BSCVA• Over 70% improved Corneal Simmetry• Significant reduction in Comatic Corneal

Aberration• No topographical and functional regression

after 24 months f.u.

SIENASIENA

L’AQUILAL’AQUILA

MRSE

Lines Lost/Gained

CLINICA HUMANITAS MILANOCLINICA HUMANITAS MILANO

L’AQUILAL’AQUILA

SIENASIENAMILANOMILANO

• no patient progressed• 81.7% regressed with the max K-values up to -2.87 ± 2.56 D• haze-like corneal changes• no endothelial cell loss• no lens opacity

RISULTATI DRESDA-RISULTATI DRESDA-DORTMUNDDORTMUND

VARIAZIONE DEL K MEDIO (D)VARIAZIONE DEL K MEDIO (D)

Visual Acuity

AV IN LINEEAV IN LINEE

GrazieGrazie