Post on 06-Dec-2018
LINFOMI T PERIFERICI
Convegno interregionale SIE TrivenetoBolzano 14/5/2010
I Linfomi e le Leucemie
Maurizio Frezzato Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia - Ospedale San Bortolo
Azienda ULSS n. 6 Vicenza
LINFOMI T PERIFERICI
1974: Classificazione LNH con criteri immunologiciLukes-Collins e Kiel
1994: Classificazione LNH con criteri morfologici, immunologici, genetici, cliniciREAL
2001 – 2008 : Classificazione WHO
Lukes, Cancer 1974; Lennert, Br J Hematol 1975; Harris, Blood 1994; Jaffe, IARC Press 2001; Swerdlow, IARC Press 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Epidemiologia (1)
International NHL Classification Project
Linfomi T/NK 7 / 2.4% LNH
Nei paesi occidentali
Linfomi T/NK 10 – 15% dei linfomi aggressivi 5 – 10% di LNH
NHLCP, Blood 1997; Ascani, Ann Oncol: 1997
PTCL NOS 25.9AILT 18.5NKTCL 10.4ATLL 9.6ALCL Alk+ 6.6ALCL Alk- 5.5ETTL 4.7HSTL 1.4
Nord America Europa Asia 332 casi 450 532
34.4 34.3 22.4
5.1 4.3 22.4 2.0 1.0 25.016.0 6.4 3.2
5.8 9.1 1.9 7.8 9.8 2.6
3.0 2.3 0.2
16.0 28.7 17.9
International T-cell Lymphoma Project
LINFOMI T PERIFERICI
Epidemiologia (2)
ITCLP, JCO 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Epidemiologia (3)SEER cancer statistics 1992 - 2004
Armitage, Non Hodgkin Lymphoma Lippincott, Williams & Wilkins 2010
Leukemic or disseminated
T-cell prolymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaChronic lymphoproliferative disorders of NK cell *Aggressive NK cell leukemiaEBV-positive T-cell lymphoproliferative disorders of childhoodAdult T-cell leukemia/lymphoma
* provisional entity
LINFOMI T PERIFERICI
Classificazione WHO (1)
Swerdlow, IARC Press 2008
Nodal
Peripheral T-cell lymphoma, NOSAngioimmunoblastic T-cell lymphomaAnaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK+Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK-*
* provisional entitiy
LINFOMI T PERIFERICI
Classificazione WHO (2)
Swerdlow, IARC Press 2008
Extranodal
Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-associated T-cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphoma
Extranodal cutaneous
Mycosis fungoides – Sezary syndromePrimary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders - Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma- Lymphomatoid papulosisSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaPrimary cutaneous γδ T-cell lymphoma*Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphomaPrimary cutaneous small/medium CD4+ T-cell lymphoma*
* provisional entities
LINFOMI T PERIFERICI
Classificazione WHO (3)
Swerdlow, IARC Press 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Linfoma nodale ed extranodale che non rientra in nessuna categoria specifica
30 % ca dei PTCL nei paesi occidentali
Età mediana: 60 anni
M/F ratio 2:1
(ITCLP, JCO 2008)
Immunofenotipo non specificoAnomalie cromosomiche non ricorrenti (9p, 5q, 12q in 30%)
Presentazione nodale ~ 70% stadio III o IVSedi extranodali midollo, cute, fegato, tratto
gastroenterico
IPI 0-1 ~ 30%PS ≥ 2 ~ 25%Sintomi B ~ 60%
Ansell, JCO 1997; Lopez-Guillermo, Ann Oncol 1998 - ITCLP, JCO 2008; Savage, Blood 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Varianti morfologiche: linfoepitelioide (Linfoma di Lennert)follicolare (fenotipo FTH)T- zone
Infiltrato diffuso o paracorticale con cancellazione dell’architetturadel linfonodoCellule polimorfe o monomorfe di dimensioni medie o grandiNucleo irregolare pleomorfo, ipercromico o vescicolareNucleoli evidenti
Infiltrato infiammatorio spesso presente
LINFOMI T PERIFERICI
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Swerdlow, IARC Press 2008
Immunofenotipo non specifico
CD4 generalmente espressoCD5, CD7 perdita di espressioneCD4/CD8 a volte doppia positività o negativitàCD52 espresso in 40%CD30 possibile espressione
CD10, BCL6, PD1, CXCL13 in variante follicolare/parafollicolareKi 67> 80% presente in 11%
Traslocazione (5:9) e fusione ITK/SYK solo in variante follicolareIperespressione SYK tirosin kinasi in maggior parte PTCL
LINFOMI T PERIFERICI
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Swerdlow, IARC Press 2008;Streubel, Leukemia 2006; Feldman, Lekemia 2008
Chemioterapia standard: RC: 56% FFS 5 aa: 20% OS 5 aa: 32%
LINFOMI T PERIFERICI
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Armitage, Non Hodgkin Lymphoma LW & W 2010
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Linfoma caratterizzato da diffusione sistemica e infiltrazione linfonodale polimorfa con proliferazione di venule con endotelio alto (HEV) e cellule dendritiche follicolari
15-20% dei casi di PTCL (in Europa ~ 30%)
Età mediana: 65 anni
M/F ratio ~ 1:1
(Swerdlow, IARC Press, 2008; ITCLP, JCO 2008)
Linfoadenopatia angioimmunoblastica con disprotidemia
Linfoadenopatia generalizzata (76%) Stadio III IV 89%EpatosplenomegaliaFebbreRash cutaneiIpergammaglobulinemia (50%)Test di Coombs positivo - Anemia emolitica (13%)
Comportamento aggressivo (OS mediana ~ 3 aa; )Infezioni fataliSviluppo di DLBCL (10% dei casi)Casi responsivi a cortisone con RC anche di lunga durata
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Armitage, Non Hodgkin Lymphoma LW & W 2010
Cancellazione parziale dell’architettura del linfonodoPattern con follicoli iperplastici, depleti, senza follicoli
Infiltrato neoplastico polimorfo paracorticale frammisto a piccolilinfociti, istiociti o cellule epiteliodi, eosinofili, immunoblasti,plasmacellule (la componente neoplastica può essere minoritaria)
Proliferazione vascolare
Proliferazione perivascolare di cellule follicolari dendritiche
Variante con limitata infiltrazione paracorticale correlabile a variantefollicolare di PTCL NOS
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
de Laval, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
Origina da cellule CD4 positive normalmente presenti nei centri germinativi reattivi, T helper follicolari (TFH)
Aumentata espressione di CXCL13induce proliferazione di cellule follicolari dendritichefavorisce reclutamento linfociti B nel centro germinativoInduce attivazione ed espansione linfociti B
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
Espressione di CD2, CD3, CD5, CD4Espressione di BCL6, CD10 nella maggioranza dei casiEspressione di CXCL13
Presenza quasi costante di linfociti B EBV positivi (anche in fasiprecoci)
Blasti B CD20+
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
LINFOMI T PERIFERICI
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Armitage, Non Hodgkin Lymphoma LW & W 2010
FFS
OS
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
Linfoma con cellule “hallmark” con abbondante citoplasma spessovacuolato - nucleo pleomorfo, spesso a ferro di cavallo o di formabizzarra, a ciambella, a rosario - nucleoli basofili - area iuxtanuclearechiara o eosinofila
Espressione di CD30
ALK+ (50 - 85% dei casi)- traslocazione (2:5) e fusione gene NPM-ALK ~85%- espressione proteina ALK
ALK- (entità provvisoria)- assenza di riarrangiamento ALK ed espressione proteina ALK
de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Swerdlow, IARC Press 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
ALCL ALK+ ALCL ALK-
~ 6% dei PTCL ~ 5% dei PTCL10 – 20 % dei linfomi in età infantile (in Europa ~ 9%)
Età mediana 34 anni 58 anni
M/F ratio 1.5: 1 1.5: 1
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
ITCLP, JCO 2008
Varianti morfologiche: comune 60%linfoplasmocitica 10%a piccole cellule 5 - 10%Hodgkin-like 3%composito 15%
ALK -Cellule più grandi, aspetto più pleomorfoPattern a piccole cellule non rappresentato
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
de Laval, ASH EP 2008; Swerlow, IARC Press 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
Espressione antigeni T, talora fenotipo “null”
CD30 espresso in superficie e apparato di GolgiEMA generalmente espresso in ALK+CD3 espresso in 25%CD2, CD5, CD4 espresso in 70%CD8 generalmente negativoCD25 espressione fortePAX5 negativoCD15 non suggestivo di ALCLEBV negativo
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
Swerdlow, IARC 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
Alterazioni 1q (50% ALK-)
Età più giovane, soprattutto ALK+ Prevalenza sesso maschile
Presentazione nodale Cute, osso, tessuti molli, muscoli~ 60% stadio III o IV del pavimento pelvico(>40% inguinale nei bambini) Midollo infiltrato ~ 10% in MO
~ 50% con IHC (correla con relapse) Mediastino meno frequente HD
IPI 0 - 2 Sintomi B in entrambiPS migliore in ALK+
Raro dopo trapianto e in HIVPuò insorgere in MF, PTCL, HD, papulosi linfomatoide
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
ITCLP, JCO 2008; Gisselbrecht, 1998
Prognosi complessivamente migliore di non ALCLOS a 5aa: ALK+ 70% ALK- 50%
Valore prognostico negativo di IPI - Non applicabile in età giovanile
Stessa sopravvivenza per età adulta
Interessamento mediastinico, viscerale (fegato, milza, polmoni), pelleavrebbe valore prognostico in età infantile
LINFOMI T PERIFERICI
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
ITCLP, JCO 2008; Savage, Blood 2008; LeDelay, Ann Oncol 1999
LINFOMI T PERIFERICI
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Linfociti T intraepiteliali Cellule generalmente grandi spesso su un terreno infiammatorio Mucosa adiacente con atrofia dei villi e iperplasia delle cripte
Nel 10 - 20 % dei casi quadro monomorfo con cellule di medie dimensioni (EATL tipo II) ad insorgenza sporadica
~ 5 % dei casi di PTCL (in Europa ~ 9%)
Età mediana: 61 anni
M/F ratio ~ 1:1Swerdlow, IARC Press 2008; ITCLP, JCO 2008
Tipo I Tipo II
CD8 80% negativi 80% positiviCD56 90% negativi 90% positiviCD103 positivoHLA-DQ2/-DQ8 90% positivi 30% positivi
+ 9q , - 16q 86% 83%+ 1q, + 5q 70 - 80% 20 - 30%+ 8q ~ 30% 70%
LINFOMI T PERIFERICI
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Swerdlow, IARC Press 2008; ITCLP, JCO 2008; de Laval, ASH EP 2008
Associazione con malattia celiaca (non EATL tipo II)
Localizzazione al digiuno e ileo (estensione a linfonodi mesenteriali)duodeno o altre sedi enterali o extra rare
Dolore addominale associato a perforazione o occlusione (~ 40%)calo ponderale, diarrea, vomito
Diagnosi dopo breve corso di malattia celiaca o dermatite erpetiforme o in pazienti con storia di enteropatia da glutine (3 mesi - 40 anni).
Opportuno monitoraggio. Dieta senza glutine ridurrebbe rischio
Gale, JCO 2000 - Holmes, Gut 1989
LINFOMI T PERIFERICI
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
“Trattamento” chirurgico Chemioterapia complicata da rischi di perforazione e iponutrizione
ORR 50 - 60%. Recidiva precocemente. Mediana 6 – 7 mesi
Armitage, NHL LW & W 2010 - Gale, JCO 2000 - ITCLP, JCO 2008
In ITCLP 62 casi
OS 5aa 20% FFS 5 aa 4%
LINFOMI T PERIFERICI
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
LINFOMI T PERIFERICI
Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma
Prevalentemente extranodale con danno vascolare, necrosi tissutaleassociazione con EBVtalora fenotipo T citotossico
~ 10 % dei casi di PTCL (in Europa ~ 4%)
Età mediana: ~ 48 anni
M/F ratio ~ 2:1
ITCLP, JCO 2008
CD2 espressione possibileCD7 espressione possibileCD8 espressione possibileCD3 negativoCD3c positivoCD56 costantemente positivo
Proteine citotossiche costantemente espresseEBV 100% EBV sottotipo A
-6q (90%), -13p (70%), +X, trisomia 7, trisomia 8, -17p
LINFOMI T PERIFERICI
Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma
Swerdlow, IARC Press 2008; de Laval ASH EP 2008
Sintomi nasaliOstruzione, epistassi, Massa infiltrante strutture circostanti, nn cranici
Disseminazione sistemica tardiva (cute, intestino, testicoli) talora conlocalizzazione nasale misconosciuta
Casi con malattia molto aggressiva (iperpiressia, insufficienza epaticae midollare)
Opportune biopsie multiple
LINFOMI T PERIFERICI
Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma
de Laval, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010
Radio- (preferibilmente precoce) chemio-terapia OS RT vs no RT 50% vs 25%
In casi localizzati 50% remissioni di lunga durata
Presentazione o recidiva disseminata quasi sempre fatale: fattore prognostico principaleMonitoraggio con endoscopia e biopsie multiple, EBV marker
LINFOMI T PERIFERICI
Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma
You, Ann Oncol 2004; Li, JCO 2006
LINFOMI T PERIFERICI
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Linfoma extranodale e sistemico di derivazione T citotossicadi solito γδ con cellule di medie dimensioni che infiltrano sinusoidi epatici, splenici e midollari
~ 1.5 % dei casi di PTCL
Età mediana: 34 anni
M/F ratio ~ 2:1
(ITCLP, JCO 2008)
Isocromosoma 7q, trisomia 8
CD4/CD8 CD5 negativiCD56 positivi
TIA 1 positivi; non espressione marker citotossici
LINFOMI T PERIFERICI
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Alonsozana, Leukemia 1997; Cooke, Blood 2006; Armitage, NHL LW & W 2010
Storia di immunodepressione (trapianto) - M di Crohn
Malattia disseminata 95% stadio III IVEpatosplenomegaliaCitopenia 74% infiltrazione midollareNon adenomegalie
Prognosi severa OS 5aa 7%
Belhadj, Blood 2003 - ITCLP, JCO 2008 - Tey, Am J Hem2008
Risposta a CHOP, recidiva Sopravvivenza a lungo termine con HyperCVAD o allotrapiantoCasi trattati con pentostatina, cladribina e alentuzumab
LINFOMI T PERIFERICI
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
ITCLP, JCO 2008
CHOP vs CHEOP FFS 3 aa 50% 71%(10% ALCL)
CHOP vs VIP/ABVD nessuna differenza in OS o EFS
CEOP-B OS 5aa 49% PFS 5aa 30%
Schmitz, Ann Oncol 2008; Gressin, Blood 2006; Sung, Br J Haematol 2006; Escalon, Cancer 2005
LINFOMI T PERIFERICI
Chemioterapia classica
MDACC CHOP 62% (49% esclusi ALCL)OS 3 aa T. intensive 56% (43% esclusi ALCL)
LINFOMI T PERIFERICI
Strategie terapeutichealternative
Chemio- immunoterapia
Terapia ad alte dosi e ASCT
Allotrapianto
Altre terapie
LINFOMI T PERIFERICI
CHOP + Alentuzumab (I° linea)
24 pz CR 71% OS 2 aa 53% DFS 48%
Neutropenia grado 4riattivazione CMV riattivazione JC virus, aspergillosi polmonare invasiva, sepsi e polmonite da Staphylococcus
20 pz CR 65% EFS 1 a 43%
90% neutropenia grado 455% neutropenia febbrile 25% riattivazione CMV. 15% malattia da CMV 2 TRM Studio interrotto per tossicità
Gallamini, Blood 2007; Kim JG, Cancer Chem Pharm 2007
LINFOMI T PERIFERICI
Alentuzumab + altri chemioterapici
Pentostatina: 24 pz / 8 non trattati ORR 13 pz (9 T- PLL) Durata della risposta 19.5 mesi (mediana)
Tossicità g. 3 – 4: neutropenia, piastrinopenia, FUO, sepsi, polmoniti; riattivazione CMV
DHAP: 16 pz pretrattati ORR 50% (PTCL NOS 87.5%)4 vivi, 2 in RC 7 – 23 mesi
Tossicità g 3 – 4: neutropenia 81%; riattivazione CMV 31%. Quattro morti per infezioni
Ravandi, JCO 2009; Kim SJ, Ann Oncol 2009
LINFOMI T PERIFERICI
Autotrapianto - Studi retrospettivi
OS% DFS% GEL-TAMO 2003 115/37 CR1 56/80 60/79 5aaALCL 22%, AA IPI 2 - 3: 60%
GEL-TAMO 2007 74 CR1 84 80 ALCLALCL 31%, AA IPI 2 - 3: 65% 61 55 NO ALCL
JANTUNEN 2007 37/18 CR/PR1 69 64 CR1/PR1ALCL 38%, IPI 0 - 2: 68% 45 28 CR2/PR2
FEYLER 2007 64/31 CR1 62 59 CR1, 2aa ALCL 31%, IPI ND
Rodriguez, Ann Oncol 2003; Rodriguez, Ann Oncol 2007; Jantunen, BMT 2004; Feyler, BMT 2007
LINFOMI T PERIFERICI
Autotrapianto - Studi prospettici nonrandomizzati
OS% DFS% REIMER 2008 83/55 (40 CR1) 52/78 43/63 3aa NO ALCL ALK+
GEL-TAMO 2007 26/19 73 53 3 aa
CORRADINI 2006 62/46 21 18 no ALCLALCL 30%, AA IPI 2 - 3: 71% 62 54 ALCL12 aa 48 47 ASCT in RC
22 11 ASCT < RC
GEL CAB 2008 41/24/17 39 30 4 aaNO ALCL ALK+ 41% non risposta a CHTAA IPI 2 - 3: 46%
Reimer, JCO 2008; Rodriguez, Eur J Haem 2007; Corradini, Leukemia 2006; Mercadal, Ann Oncol 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Autotrapianto - Studi randomizzati
OS% DFS%GELA 2004 - 2007 370/76 T
ACVBP 39 30
HDT-ASCT 29 20
Non beneficio di ASCT nel confronto dei soli pz in RC.In non ALCL
CHT 44 38HDT-ASCT 49 45
Gisselbrecht, Ann Oncol 2004; Mounier, Ann Oncol 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Gemcitabina (1)
Monoterapia - 39 pz pretrattati (20 PTCL NOS)
ORR 51% CR23% PR 28%
PTCL NOS CR30% PR 25%
5/6 PTCL NOS in RC mediana 34 mesi (15 - 60)
Zinzani, Ann Oncol 2010
GEM-P 16 pz pretrattati ORR 69% OS 1 a 68% TTP 4 mesiFU mediano 17 mesi
CHOP-EG26 pz I° linea ORR 77% OS 1 a 70% EFS 7 mesiFU mediano 12.6 mesi
Neutropenia grado 4: 54%. Neutropenia febbrile 15%
Vinorelbina (salvataggio pre-trapianto)10 pz pretrattati ORR 70% 1 RC a 36 mesi senza ASCT
Arkenau, Haematologica 2007; Kim JG, Cancer Chem Pharm 2006; Spencer, Intern Med J. 2007
LINFOMI T PERIFERICI
Gemcitabina (2)
LINFOMI T PERIFERICI
Pralatrexate
Antimetabolita 10 volte più potente del metotrexate
Studio PROPEL115 pz pretrattati (mediana 3 linee) / 109 valutabili. PTCL NOS 53%
ORR 27% (Central review) CR 10% (responder 38%)PR 17%
Durata mediana della risposta non valutabile (ASCT; > 12 mesi)
ORR per ITT PTCL 47%. Non efficace in LNH B/HD (studio preliminare)
tossicità grado 3 - 4: mucosite 17% - 4%, piastrinopenia 14% - 19%
O’Connor, JCO 2009; O’Connor, JCO 2009
LINFOMI T PERIFERICI
Allotrapianto
17 pz DFS 64% OS 80% TRM 13%
77 pz (57 condizionamento mieloablativo, 31 in RC)
DFS 57% OS 51% TRM 32%
Corradini, JCO 2004; Le Gouill, JCO 2008
LINFOMI T PERIFERICI
Conclusioni (1)
AITLCD 30-
PTCL NOS
CD 30+ALCL
ALK- ALK+
PTCL a pattern follicolare/parafollicolare
TFH
de Laval, ASH EP 2008
Conoscenza parziale della biologia delle malattie
Malattie rare
Difficoltà di pianificare studi clinici
Opportunità di trattare pazienti nell’ambito di protocolli di studio
LINFOMI T PERIFERICI
Conclusioni (2)
Possibili (raccomandabili ?) terapie alternative a CHOPmancano però studi clinici randomizzati
Diversi farmaci in fase di studio (non studi di fase III)
Dati non sufficienti per raccomandazione di ASCT in CR
Ruolo di allotrapianto
Pralatrexate in terapia di salvataggio
LINFOMI T PERIFERICI
Conclusioni (3)