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LINFOMI T PERIFERICI

Convegno interregionale SIE TrivenetoBolzano 14/5/2010

I Linfomi e le Leucemie

Maurizio Frezzato Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia - Ospedale San Bortolo

Azienda ULSS n. 6 Vicenza


1974: Classificazione LNH con criteri immunologiciLukes-Collins e Kiel

1994: Classificazione LNH con criteri morfologici, immunologici, genetici, cliniciREAL

2001 – 2008 : Classificazione WHO

Lukes, Cancer 1974; Lennert, Br J Hematol 1975; Harris, Blood 1994; Jaffe, IARC Press 2001; Swerdlow, IARC Press 2008


Epidemiologia (1)

International NHL Classification Project

Linfomi T/NK 7 / 2.4% LNH

Nei paesi occidentali

Linfomi T/NK 10 – 15% dei linfomi aggressivi 5 – 10% di LNH

NHLCP, Blood 1997; Ascani, Ann Oncol: 1997

PTCL NOS 25.9AILT 18.5NKTCL 10.4ATLL 9.6ALCL Alk+ 6.6ALCL Alk- 5.5ETTL 4.7HSTL 1.4

Nord America Europa Asia 332 casi 450 532

34.4 34.3 22.4

5.1 4.3 22.4 2.0 1.0 25.016.0 6.4 3.2

5.8 9.1 1.9 7.8 9.8 2.6

3.0 2.3 0.2

16.0 28.7 17.9

International T-cell Lymphoma Project


Epidemiologia (2)

ITCLP, JCO 2008


Epidemiologia (3)SEER cancer statistics 1992 - 2004

Armitage, Non Hodgkin Lymphoma Lippincott, Williams & Wilkins 2010


Cellule di origine

Armitage, Non Hodgkin Lymphoma LW & W 2010

Leukemic or disseminated

T-cell prolymphocytic leukemiaT-cell large granular lymphocytic leukemiaChronic lymphoproliferative disorders of NK cell *Aggressive NK cell leukemiaEBV-positive T-cell lymphoproliferative disorders of childhoodAdult T-cell leukemia/lymphoma

* provisional entity


Classificazione WHO (1)

Swerdlow, IARC Press 2008

Nodal

Peripheral T-cell lymphoma, NOSAngioimmunoblastic T-cell lymphomaAnaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK+Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK-*

* provisional entitiy




Extranodal

Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-associated T-cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphoma

Extranodal cutaneous

Mycosis fungoides – Sezary syndromePrimary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders - Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma- Lymphomatoid papulosisSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaPrimary cutaneous γδ T-cell lymphoma*Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphomaPrimary cutaneous small/medium CD4+ T-cell lymphoma*

* provisional entities





Peripheral T-cell lymphoma, NOS

Linfoma nodale ed extranodale che non rientra in nessuna categoria specifica

30 % ca dei PTCL nei paesi occidentali

Età mediana: 60 anni

M/F ratio 2:1

(ITCLP, JCO 2008)

Immunofenotipo non specificoAnomalie cromosomiche non ricorrenti (9p, 5q, 12q in 30%)

Presentazione nodale ~ 70% stadio III o IVSedi extranodali midollo, cute, fegato, tratto

gastroenterico

IPI 0-1 ~ 30%PS ≥ 2 ~ 25%Sintomi B ~ 60%

Ansell, JCO 1997; Lopez-Guillermo, Ann Oncol 1998 - ITCLP, JCO 2008; Savage, Blood 2008



Varianti morfologiche: linfoepitelioide (Linfoma di Lennert)follicolare (fenotipo FTH)T- zone

Infiltrato diffuso o paracorticale con cancellazione dell’architetturadel linfonodoCellule polimorfe o monomorfe di dimensioni medie o grandiNucleo irregolare pleomorfo, ipercromico o vescicolareNucleoli evidenti

Infiltrato infiammatorio spesso presente




Immunofenotipo non specifico

CD4 generalmente espressoCD5, CD7 perdita di espressioneCD4/CD8 a volte doppia positività o negativitàCD52 espresso in 40%CD30 possibile espressione

CD10, BCL6, PD1, CXCL13 in variante follicolare/parafollicolareKi 67> 80% presente in 11%

Traslocazione (5:9) e fusione ITK/SYK solo in variante follicolareIperespressione SYK tirosin kinasi in maggior parte PTCL



Swerdlow, IARC Press 2008;Streubel, Leukemia 2006; Feldman, Lekemia 2008

Chemioterapia standard: RC: 56% FFS 5 aa: 20% OS 5 aa: 32%





Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

Linfoma caratterizzato da diffusione sistemica e infiltrazione linfonodale polimorfa con proliferazione di venule con endotelio alto (HEV) e cellule dendritiche follicolari

15-20% dei casi di PTCL (in Europa ~ 30%)


M/F ratio ~ 1:1

(Swerdlow, IARC Press, 2008; ITCLP, JCO 2008)

Linfoadenopatia angioimmunoblastica con disprotidemia

Linfoadenopatia generalizzata (76%) Stadio III IV 89%EpatosplenomegaliaFebbreRash cutaneiIpergammaglobulinemia (50%)Test di Coombs positivo - Anemia emolitica (13%)

Comportamento aggressivo (OS mediana ~ 3 aa; )Infezioni fataliSviluppo di DLBCL (10% dei casi)Casi responsivi a cortisone con RC anche di lunga durata




Cancellazione parziale dell’architettura del linfonodoPattern con follicoli iperplastici, depleti, senza follicoli

Infiltrato neoplastico polimorfo paracorticale frammisto a piccolilinfociti, istiociti o cellule epiteliodi, eosinofili, immunoblasti,plasmacellule (la componente neoplastica può essere minoritaria)

Proliferazione vascolare

Proliferazione perivascolare di cellule follicolari dendritiche

Variante con limitata infiltrazione paracorticale correlabile a variantefollicolare di PTCL NOS



de Laval, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010

Origina da cellule CD4 positive normalmente presenti nei centri germinativi reattivi, T helper follicolari (TFH)

Aumentata espressione di CXCL13induce proliferazione di cellule follicolari dendritichefavorisce reclutamento linfociti B nel centro germinativoInduce attivazione ed espansione linfociti B



de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010

Espressione di CD2, CD3, CD5, CD4Espressione di BCL6, CD10 nella maggioranza dei casiEspressione di CXCL13

Presenza quasi costante di linfociti B EBV positivi (anche in fasiprecoci)

Blasti B CD20+



de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010




FFS

OS


Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)

Linfoma con cellule “hallmark” con abbondante citoplasma spessovacuolato - nucleo pleomorfo, spesso a ferro di cavallo o di formabizzarra, a ciambella, a rosario - nucleoli basofili - area iuxtanuclearechiara o eosinofila

Espressione di CD30

ALK+ (50 - 85% dei casi)- traslocazione (2:5) e fusione gene NPM-ALK ~85%- espressione proteina ALK

ALK- (entità provvisoria)- assenza di riarrangiamento ALK ed espressione proteina ALK

de Laval, ASH EP 2008; Savage, ASH EP 2008; Swerdlow, IARC Press 2008; Armitage, NHL LW & W 2010

ALCL ALK+ ALCL ALK-

~ 6% dei PTCL ~ 5% dei PTCL10 – 20 % dei linfomi in età infantile (in Europa ~ 9%)

Età mediana 34 anni 58 anni

M/F ratio 1.5: 1 1.5: 1



ITCLP, JCO 2008

Varianti morfologiche: comune 60%linfoplasmocitica 10%a piccole cellule 5 - 10%Hodgkin-like 3%composito 15%

ALK -Cellule più grandi, aspetto più pleomorfoPattern a piccole cellule non rappresentato



de Laval, ASH EP 2008; Swerlow, IARC Press 2008; Armitage, NHL LW & W 2010



Armitage, NHL LW & W 2010

Espressione antigeni T, talora fenotipo “null”

CD30 espresso in superficie e apparato di GolgiEMA generalmente espresso in ALK+CD3 espresso in 25%CD2, CD5, CD4 espresso in 70%CD8 generalmente negativoCD25 espressione fortePAX5 negativoCD15 non suggestivo di ALCLEBV negativo



Swerdlow, IARC 2008; Armitage, NHL LW & W 2010

Alterazioni 1q (50% ALK-)

Età più giovane, soprattutto ALK+ Prevalenza sesso maschile

Presentazione nodale Cute, osso, tessuti molli, muscoli~ 60% stadio III o IV del pavimento pelvico(>40% inguinale nei bambini) Midollo infiltrato ~ 10% in MO

~ 50% con IHC (correla con relapse) Mediastino meno frequente HD

IPI 0 - 2 Sintomi B in entrambiPS migliore in ALK+

Raro dopo trapianto e in HIVPuò insorgere in MF, PTCL, HD, papulosi linfomatoide



ITCLP, JCO 2008; Gisselbrecht, 1998

Prognosi complessivamente migliore di non ALCLOS a 5aa: ALK+ 70% ALK- 50%

Valore prognostico negativo di IPI - Non applicabile in età giovanile

Stessa sopravvivenza per età adulta

Interessamento mediastinico, viscerale (fegato, milza, polmoni), pelleavrebbe valore prognostico in età infantile



ITCLP, JCO 2008; Savage, Blood 2008; LeDelay, Ann Oncol 1999

Falini, Blood 1999





ITCLP, JCO 2008


Enteropathy-associated T-cell lymphoma

Linfociti T intraepiteliali Cellule generalmente grandi spesso su un terreno infiammatorio Mucosa adiacente con atrofia dei villi e iperplasia delle cripte

Nel 10 - 20 % dei casi quadro monomorfo con cellule di medie dimensioni (EATL tipo II) ad insorgenza sporadica

~ 5 % dei casi di PTCL (in Europa ~ 9%)


M/F ratio ~ 1:1Swerdlow, IARC Press 2008; ITCLP, JCO 2008

Tipo I Tipo II

CD8 80% negativi 80% positiviCD56 90% negativi 90% positiviCD103 positivoHLA-DQ2/-DQ8 90% positivi 30% positivi

+ 9q , - 16q 86% 83%+ 1q, + 5q 70 - 80% 20 - 30%+ 8q ~ 30% 70%



Swerdlow, IARC Press 2008; ITCLP, JCO 2008; de Laval, ASH EP 2008

Associazione con malattia celiaca (non EATL tipo II)

Localizzazione al digiuno e ileo (estensione a linfonodi mesenteriali)duodeno o altre sedi enterali o extra rare

Dolore addominale associato a perforazione o occlusione (~ 40%)calo ponderale, diarrea, vomito

Diagnosi dopo breve corso di malattia celiaca o dermatite erpetiforme o in pazienti con storia di enteropatia da glutine (3 mesi - 40 anni).

Opportuno monitoraggio. Dieta senza glutine ridurrebbe rischio

Gale, JCO 2000 - Holmes, Gut 1989



“Trattamento” chirurgico Chemioterapia complicata da rischi di perforazione e iponutrizione

ORR 50 - 60%. Recidiva precocemente. Mediana 6 – 7 mesi

Armitage, NHL LW & W 2010 - Gale, JCO 2000 - ITCLP, JCO 2008

In ITCLP 62 casi

OS 5aa 20% FFS 5 aa 4%




Nasal and extranasal NK/T cell lymphoma

Prevalentemente extranodale con danno vascolare, necrosi tissutaleassociazione con EBVtalora fenotipo T citotossico

~ 10 % dei casi di PTCL (in Europa ~ 4%)

Età mediana: ~ 48 anni

M/F ratio ~ 2:1

ITCLP, JCO 2008

CD2 espressione possibileCD7 espressione possibileCD8 espressione possibileCD3 negativoCD3c positivoCD56 costantemente positivo

Proteine citotossiche costantemente espresseEBV 100% EBV sottotipo A

-6q (90%), -13p (70%), +X, trisomia 7, trisomia 8, -17p



Swerdlow, IARC Press 2008; de Laval ASH EP 2008

Sintomi nasaliOstruzione, epistassi, Massa infiltrante strutture circostanti, nn cranici

Disseminazione sistemica tardiva (cute, intestino, testicoli) talora conlocalizzazione nasale misconosciuta

Casi con malattia molto aggressiva (iperpiressia, insufficienza epaticae midollare)

Opportune biopsie multiple



de Laval, ASH EP 2008; Armitage, NHL LW & W 2010

Radio- (preferibilmente precoce) chemio-terapia OS RT vs no RT 50% vs 25%

In casi localizzati 50% remissioni di lunga durata

Presentazione o recidiva disseminata quasi sempre fatale: fattore prognostico principaleMonitoraggio con endoscopia e biopsie multiple, EBV marker



You, Ann Oncol 2004; Li, JCO 2006


Hepatosplenic T-cell lymphoma

Linfoma extranodale e sistemico di derivazione T citotossicadi solito γδ con cellule di medie dimensioni che infiltrano sinusoidi epatici, splenici e midollari

~ 1.5 % dei casi di PTCL


M/F ratio ~ 2:1

(ITCLP, JCO 2008)

Isocromosoma 7q, trisomia 8

CD4/CD8 CD5 negativiCD56 positivi

TIA 1 positivi; non espressione marker citotossici



Alonsozana, Leukemia 1997; Cooke, Blood 2006; Armitage, NHL LW & W 2010

Storia di immunodepressione (trapianto) - M di Crohn

Malattia disseminata 95% stadio III IVEpatosplenomegaliaCitopenia 74% infiltrazione midollareNon adenomegalie

Prognosi severa OS 5aa 7%

Belhadj, Blood 2003 - ITCLP, JCO 2008 - Tey, Am J Hem2008

Risposta a CHOP, recidiva Sopravvivenza a lungo termine con HyperCVAD o allotrapiantoCasi trattati con pentostatina, cladribina e alentuzumab






ITCLP, JCO 2008


Terapia (1)

(ITCLP, JCO 2008)

(ITCLP, JCO 2008)

PTCL NOS AITL


Terapia (2)

CHOP vs CHEOP FFS 3 aa 50% 71%(10% ALCL)

CHOP vs VIP/ABVD nessuna differenza in OS o EFS

CEOP-B OS 5aa 49% PFS 5aa 30%

Schmitz, Ann Oncol 2008; Gressin, Blood 2006; Sung, Br J Haematol 2006; Escalon, Cancer 2005


Chemioterapia classica

MDACC CHOP 62% (49% esclusi ALCL)OS 3 aa T. intensive 56% (43% esclusi ALCL)


Strategie terapeutichealternative

Chemio- immunoterapia

Terapia ad alte dosi e ASCT

Allotrapianto

Altre terapie


CHOP + Alentuzumab (I° linea)

24 pz CR 71% OS 2 aa 53% DFS 48%

Neutropenia grado 4riattivazione CMV riattivazione JC virus, aspergillosi polmonare invasiva, sepsi e polmonite da Staphylococcus

20 pz CR 65% EFS 1 a 43%

90% neutropenia grado 455% neutropenia febbrile 25% riattivazione CMV. 15% malattia da CMV 2 TRM Studio interrotto per tossicità

Gallamini, Blood 2007; Kim JG, Cancer Chem Pharm 2007


Alentuzumab + altri chemioterapici

Pentostatina: 24 pz / 8 non trattati ORR 13 pz (9 T- PLL) Durata della risposta 19.5 mesi (mediana)

Tossicità g. 3 – 4: neutropenia, piastrinopenia, FUO, sepsi, polmoniti; riattivazione CMV

DHAP: 16 pz pretrattati ORR 50% (PTCL NOS 87.5%)4 vivi, 2 in RC 7 – 23 mesi

Tossicità g 3 – 4: neutropenia 81%; riattivazione CMV 31%. Quattro morti per infezioni

Ravandi, JCO 2009; Kim SJ, Ann Oncol 2009


Autotrapianto - Studi retrospettivi

OS% DFS% GEL-TAMO 2003 115/37 CR1 56/80 60/79 5aaALCL 22%, AA IPI 2 - 3: 60%

GEL-TAMO 2007 74 CR1 84 80 ALCLALCL 31%, AA IPI 2 - 3: 65% 61 55 NO ALCL

JANTUNEN 2007 37/18 CR/PR1 69 64 CR1/PR1ALCL 38%, IPI 0 - 2: 68% 45 28 CR2/PR2

FEYLER 2007 64/31 CR1 62 59 CR1, 2aa ALCL 31%, IPI ND

Rodriguez, Ann Oncol 2003; Rodriguez, Ann Oncol 2007; Jantunen, BMT 2004; Feyler, BMT 2007


Autotrapianto - Studi prospettici nonrandomizzati

OS% DFS% REIMER 2008 83/55 (40 CR1) 52/78 43/63 3aa NO ALCL ALK+

GEL-TAMO 2007 26/19 73 53 3 aa

CORRADINI 2006 62/46 21 18 no ALCLALCL 30%, AA IPI 2 - 3: 71% 62 54 ALCL12 aa 48 47 ASCT in RC

22 11 ASCT < RC

GEL CAB 2008 41/24/17 39 30 4 aaNO ALCL ALK+ 41% non risposta a CHTAA IPI 2 - 3: 46%

Reimer, JCO 2008; Rodriguez, Eur J Haem 2007; Corradini, Leukemia 2006; Mercadal, Ann Oncol 2008


Autotrapianto - Studi randomizzati

OS% DFS%GELA 2004 - 2007 370/76 T

ACVBP 39 30

HDT-ASCT 29 20

Non beneficio di ASCT nel confronto dei soli pz in RC.In non ALCL

CHT 44 38HDT-ASCT 49 45

Gisselbrecht, Ann Oncol 2004; Mounier, Ann Oncol 2008


Gemcitabina (1)

Monoterapia - 39 pz pretrattati (20 PTCL NOS)

ORR 51% CR23% PR 28%

PTCL NOS CR30% PR 25%

5/6 PTCL NOS in RC mediana 34 mesi (15 - 60)

Zinzani, Ann Oncol 2010

GEM-P 16 pz pretrattati ORR 69% OS 1 a 68% TTP 4 mesiFU mediano 17 mesi

CHOP-EG26 pz I° linea ORR 77% OS 1 a 70% EFS 7 mesiFU mediano 12.6 mesi

Neutropenia grado 4: 54%. Neutropenia febbrile 15%

Vinorelbina (salvataggio pre-trapianto)10 pz pretrattati ORR 70% 1 RC a 36 mesi senza ASCT

Arkenau, Haematologica 2007; Kim JG, Cancer Chem Pharm 2006; Spencer, Intern Med J. 2007


Gemcitabina (2)


Pralatrexate

Antimetabolita 10 volte più potente del metotrexate

Studio PROPEL115 pz pretrattati (mediana 3 linee) / 109 valutabili. PTCL NOS 53%

ORR 27% (Central review) CR 10% (responder 38%)PR 17%

Durata mediana della risposta non valutabile (ASCT; > 12 mesi)

ORR per ITT PTCL 47%. Non efficace in LNH B/HD (studio preliminare)

tossicità grado 3 - 4: mucosite 17% - 4%, piastrinopenia 14% - 19%

O’Connor, JCO 2009; O’Connor, JCO 2009


Allotrapianto

17 pz DFS 64% OS 80% TRM 13%

77 pz (57 condizionamento mieloablativo, 31 in RC)

DFS 57% OS 51% TRM 32%

Corradini, JCO 2004; Le Gouill, JCO 2008


Conclusioni


Conclusioni (1)

AITLCD 30-

PTCL NOS

CD 30+ALCL

ALK- ALK+

PTCL a pattern follicolare/parafollicolare

TFH

de Laval, ASH EP 2008

Conoscenza parziale della biologia delle malattie

Malattie rare

Difficoltà di pianificare studi clinici

Opportunità di trattare pazienti nell’ambito di protocolli di studio


Conclusioni (2)

Possibili (raccomandabili ?) terapie alternative a CHOPmancano però studi clinici randomizzati

Diversi farmaci in fase di studio (non studi di fase III)

Dati non sufficienti per raccomandazione di ASCT in CR

Ruolo di allotrapianto

Pralatrexate in terapia di salvataggio


Conclusioni (3)

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