UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO

Facoltà di Medicina e ChirurgiaScuola di specializzazione in

Malattie dell’Apparato CardiovascolareDirettore Prof. P. Assennato

Ciclo di SeminariCiclo di Seminari

Dr. Carmelo La Greca

Dr.ssa Claudia L. Visconti

Tutor

Dr. Gianfranco Ciaramitaro

18 Aprile 2012

Igitus Figitus Igitus Figitus Igitus Figitus Igitus Figitus Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate attenzione tutti attenzione tutti attenzione tutti attenzione tutti

a me !a me !a me !a me !

Applicazioni cliniche della terapia

di resincronizzazione cardiaca

a me !a me !a me !a me !

Note di epidemiologia

• Rispetto a dieci anni fa le ospedalizzazioni per insufficienza

cardiaca sono aumentate di 2,5 volte*

• Il 20% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto ad insufficienza

cardiaca*

• In Italia:• In Italia:

• 87.000 nuovi casi/anno per CHF **

• Prevalenza: 600.000

• Ricoveri/anno: 65.000

• Mortalità annua: 15%*Jessup M, et al. *Jessup M, et al. N Engl J MedN Engl J Med 2003; 348::20072003; 348::2007--1818

** Dati del Ministero della Salute (2001)** Dati del Ministero della Salute (2001)

SOLVDCONSENSUSCONSENSUS

da -16 a -31%CIBIS II

COPERNICUS-35%

Terapia farmacologica e prognosi

dell’insufficienza cardiaca

Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I

ß-bloccantie ACE-I

S. Stewart et al. European Journal of Heart Failure. (3) 2001 :315-322

Tempo

Sev

erità

clin

ica ICIC

Tumore Tumore polmonarepolmonare

Evento acuto

Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della

terapia?terapia?

Quali problemi comporta la terapia medica?Quali problemi comporta la terapia medica?• I dati del Framingham riportavano una mortalità, a 4 anni dallo sviluppo di

sintomi, del 24% per le donne e del 55% per gli uomini

• L’inserimento in terapia degli ACE-inibitori, degli ARB e dei β-bloccanti ha

migliorato notevolmente la prognosi ma rimane comunque una mortalità del

20-25% a 2,5 anni dalla diagnosi di CHF ed il 50% di questi decessi è dovuto a

morte improvvisa

• Più del 60% delle ri-ospedalizzazioni sono causate dalla non-compliance alla

terapia medica ed alla dieta 1 2

• Soltanto il 50% dei pazienti segue correttamente le prescrizioni mediche 3

11 F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167:67F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167:67--7070

22 M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154:433M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154:433--437437

3 3 L Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.): 15L Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.): 15--1818

Perché resincronizzare?

Disaccoppiamento elettromeccanico

Perdita di Perdita di miocardiocitimiocardiociti

Fibrosi interstizialeFibrosi interstiziale

Eterogenea propagazione Eterogenea propagazione

dell’impulso elettricodell’impulso elettrico

DissincroniaDissincronia meccanicameccanica

Dissincronie elettromeccaniche

Dissincronia atrioDissincronia atrio--ventricolareventricolare

Dissincronia intraDissincronia intra--ventricolareventricolare

Dissincronia interDissincronia inter--ventricolareventricolare

Dissincronia intraDissincronia intra--ventricolareventricolare

Dissincronia intramuraleDissincronia intramurale

Prevalenza del BBS nei pazienti con

insufficienza cardiaca

88%%FE normale FE normale (1)(1)

L’eziologia dell’IC L’eziologia dell’IC non influenza non influenza

38%38%

24%24%

CHF mod/sev CHF mod/sev (2)(2)

FE depressa FE depressa (1)(1)

1. 1. Masoudi, et al. JACC 2003;41:217Masoudi, et al. JACC 2003;41:217--2323

2. 2. Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660--7 7

non influenza non influenza la durata del QRSla durata del QRS

Silverman ME et al. Am J Cardiol 1995

Tabuchi H, et al J Cardiol 1998

Hofman M, et al J Card Fail 2005

Durata del QRS e mortalità

• Analisi del VEST study

• Pz in classe NYHA II-IV

• 3,654 ECG

• Età, creatinina, FE, FC e

90%

100%

Cumulative Survival

QRS QRS DurationDuration(msec)(msec)

<90<90

9090--120120

Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999

• Età, creatinina, FE, FC e

durata del QRS: marker

independenti di

mortalità

• Gruppo con QRS più

largo � rischio relativo

x5 rispetto al gruppo

con QRS più stretto

60%

70%

80%

0 60 120 180 240 300 360Days in Trial

Cumulative Survival

9090--120120

120120--170170170170--220220

>220>220

Dissincronia elettro-meccanica:

un nuovo processo fisiopatologico?

DissincroniaDissincronia

AA--V, Inter, Intraventricolare V, Inter, Intraventricolare

Movimento paradosso SIV Movimento paradosso SIV

↑↑ IVCTIVCT

••Disomogeneo stress parietaleDisomogeneo stress parietale

••Ridistribuzione flusso ematicoRidistribuzione flusso ematico

••Alterata espressione genicaAlterata espressione genica

••Alterata matrice extracellulareAlterata matrice extracellulare

↑↑ Durata contrazione VSDurata contrazione VS

↑↑ IVRTIVRT

Contrazione VS durante riempimento diastolicoContrazione VS durante riempimento diastolico

↑↑ Insufficienza mitralica preInsufficienza mitralica pre--sistolicasistolica

↓↓ Riempimento diastolico VSRiempimento diastolico VS

↓↓ FEVSFEVS

Rimodellamento Rimodellamento molecolare e molecolare e strutturalestrutturale

••Alterata matrice extracellulareAlterata matrice extracellulare

Primi tentativi di resincronizzazione ventricolare

NelNel 19951995 FosterFoster ee collcoll..,, nelnel corsocorso didi unun interventointervento didirivascolarizzazione,rivascolarizzazione, impiantaronoimpiantarono unun elettrodoelettrodo ventricolareventricolare sinistrosinistroepicardicoepicardico evidenziandoevidenziando unun significativosignificativo miglioramentomiglioramento delladella portataportatacardiacacardiaca……

…da…da allora…allora…

Criteri d’inclusione e risultati dei trial sulla CRT

Studio (n. pazienti) [anno] NYHA QRS Ritmo ICD Risultat i

PATH CHF (41) [1999] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale No +

MUSTIC SR (58) [2001] III >>>>150 Sinusale No +

CONTAK CD (490) [2001] II-IV ≥≥≥≥120 Sinusale Si +

MIRACLE (453) [2002] III, IV ≥≥≥≥130 Sinusale No +

MUSTIC AF (43) [2002] III >>>>200 FA No +

MIRACLE ICD (369) [2003] III, IV ≥≥≥≥130 Sinusale Si +

COMPANION (1520) [2004] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale Si +

CARE HF (814) [2005] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale No +

REVERSE (610) [2008] I, II ≥≥≥≥120 Sinusale Si +/-

MADIT-CRT (1820) [2009] I, II ≥ 130 Sinusale Si +

FE FE ≤≤ 35% per tutti i trial. 199935% per tutti i trial. 1999--2003: endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità2003: endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità

SincroniaSincronia

IntraventricolareIntraventricolare

SincroniaSincronia

AtrioventricolareAtrioventricolare

SincroniaSincronia

InterventricolareInterventricolare

ResincronizzazioneResincronizzazione CardiacaCardiaca

Meccanismi di resincronizzazione

Yu et al. Circulation 2002;105:438Yu et al. Circulation 2002;105:438--445445

↑↑ dP/dt, dP/dt, ↑↑ FE, FE, ↑↑ GCGC ↓↓ IMIM↓↓ PressionePressione

Atrio sinAtrio sin↑↑ Riemp.Riemp.

Diastolico VSDiastolico VS

↑↑ GCGCVentr. DxVentr. Dx

↓↓ VTSVSVTSVS ↓↓ VTDVSVTDVS

Rimodellamento inversoRimodellamento inverso

Resincronizzazione e rimodellamento inversoResincronizzazione e rimodellamento inverso

LVESV and LVEDVLVESV and LVEDV

dP/dTdP/dT

FE

MR area

Yu CM, et al, Circulation 2002;105:438Yu CM, et al, Circulation 2002;105:438--445445

dP/dTdP/dT MR area

3344

5522

Il concetto di resincronizzazione cardiaca

11-- Vena Vena cardiacacardiaca mediamedia

22-- Vena Vena posterioreposteriore

33-- Vena Vena posteropostero--lateralelaterale

44-- Vena Vena lateralelaterale

55-- Vena Vena anterioreanteriore (vena (vena cardiacacardiaca magna)magna)

115522

1 2 31. Vena 1. Vena lateralelaterale

2. Vena 2. Vena anteroantero--lateralelaterale

3. Vena 3. Vena posterioreposteriore

I due primi grandi trial:

COMPANION e CARE-HF

criteri d’inclusione

COMPANIONCOMPANION

•• Classe NYHA III o Classe NYHA III o IVIV

•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

CARECARE--HFHF

•• Classe NYHA IIIClasse NYHA III--IVIV

•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

•• Ritmo sinusaleRitmo sinusale•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

•• Ritmo sinusale Ritmo sinusale

•• LVEF≤LVEF≤ 35%, LVEDD ≥ 60mm35%, LVEDD ≥ 60mm

•• QRS ≥ 120ms, PR > 150msQRS ≥ 120ms, PR > 150ms

•• Almeno un ricovero per HF (o Almeno un ricovero per HF (o

equivalente) negli ultimi 12 mesi, equivalente) negli ultimi 12 mesi,

ma non nell’ultimo mesema non nell’ultimo mese

•• FE ≤ 35%, LVEDD FE ≤ 35%, LVEDD ≥≥ 30 mm (30 mm (indind.).)

•• QRSdQRSd ≥≥ 120 120 msecmsec

•• Se Se QRSdQRSd ≥≥120120 ≤ ≤149 ms, almeno 149 ms, almeno due criteri eco:due criteri eco:

•• 1. Tempo di 1. Tempo di prepre--eiezioneeiezioneaortica aortica ≥≥ 140 ms140 ms

•• 2. IVD 2. IVD ≥≥ 40 ms40 ms

•• 3. Attivazione ritardata della 3. Attivazione ritardata della parete postparete post--lat del VSlat del VS

I due primi grandi trial:

COMPANION e CARE-HF

Randomizzazione

COMPANIONCOMPANION

•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

CARECARE--HFHF

•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

•• ResincronizzazioneResincronizzazione•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

•• ResincronizzazioneResincronizzazione

•• ResincronizzazioneResincronizzazione + ICD + ICD

•• ResincronizzazioneResincronizzazione

COMPANION CARE-HF

Classe NYHA IV (%) 15,5 6,5

EF (%) 21 25

Durata QRS (ms) 159 160

COMPANION e CARE-HF:

caratteristiche dei pazienti

Durata QRS (ms) 159 160

Eziologia ischemica (%) 56,5 38%

ACE-I/ARB (%) 70 95

β-bloccanti (%) 68 72

Spironolattone (%) 55 55

Follow-up medio (mesi) 15,1 29,4

COMPANION: endpoint primario

Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50

p=0.011 CRT-D vs OPT

p=0.014 CRT-P vs OPT

COMPANION: endpoint secondario

Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50

-37%Endpoint primarioEndpoint primario

CARE-HF: risultati

-36%

Cleland JGF, et al. Cleland JGF, et al. N N EnglEngl J MedJ Med 2005; 3522005; 352

EndpointEndpoint secondariosecondario

18,9

12,6

10

15

20

Mor

talit

à ad

1 a

nno

(%)

MortalitMortalitàà ad 1 anno del gruppo di controlload 1 anno del gruppo di controllo

COMPANIONCOMPANION

CARECARE--HFHF

18,9

12,6

10

15

20

Mor

talit

à ad

1 a

nno

(%)

MortalitMortalitàà ad 1 anno del gruppo di controlload 1 anno del gruppo di controllo

COMPANIONCOMPANION

CARECARE--HFHF

HR per mortalità totale:HR per mortalità totale:

COMPANION: 0.64COMPANION: 0.64

CARECARE--HF: 0.64HF: 0.64

COMPANION e CARE-HF a confronto

0

5

Mor

talit

à ad

1 a

nno

(%)

0

5

Mor

talit

à ad

1 a

nno

(%)

Mentre solo il 7% dei Mentre solo il 7% dei pzpz del gruppo CRT del CAREdel gruppo CRT del CARE--HF decede HF decede

per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35% per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35%

di tutte le morti nel trial.di tutte le morti nel trial.

MADIT-CRT: una svolta epocale

Criteri di inclusioneCriteri di inclusione

•• Cardiomiopatia ischemica in classe NYHA ICardiomiopatia ischemica in classe NYHA I--II o cardiomiopatia non II o cardiomiopatia non

ischemica in classe NYHA IIischemica in classe NYHA II (i pazienti in classe NYHA I erano il 15%).(i pazienti in classe NYHA I erano il 15%).

•• FE ≤ 30%FE ≤ 30%

•• Durata del QRS ≥ 130 msDurata del QRS ≥ 130 ms•• Durata del QRS ≥ 130 msDurata del QRS ≥ 130 ms

•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata

•• Ritmo sinusaleRitmo sinusale

•• Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale, Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale,

qualunque dei due avvenga per primoqualunque dei due avvenga per primo

Randomizzazione: ICD vs. CRTRandomizzazione: ICD vs. CRT--D (2:3)D (2:3)

MADITMADIT--CRTCRT

NNT = 12 NNT = 12

Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:1329Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:1329--3838

MADITMADIT--CRTCRTReverse Reverse remodelingremodeling

Moss Moss A.J.A.J. etet al. N al. N EnglEngl J J MedMed 2009;361:13292009;361:1329--3838

In conclusioneIn conclusioneIl MADITIl MADIT--CRT mostra:CRT mostra:

�� una riduzione dell’endpoint primario del 34%una riduzione dell’endpoint primario del 34%

�� dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza

cardiaca (41%)cardiaca (41%)

�� con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento

della frazione di eiezionedella frazione di eiezionedella frazione di eiezionedella frazione di eiezione

Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione:Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione:

�� da terapia degli stati più avanzati dell’insufficienza cardiacada terapia degli stati più avanzati dell’insufficienza cardiaca

�� a una terapia in grado di a una terapia in grado di prevenireprevenire la progressione della malattiala progressione della malattia

La summa di tutti i risultati

MetaMeta--analysisanalysis: : CardiacCardiac ResynchronizationResynchronization

TherapyTherapy forfor PatientsPatients WithWith LessLess SymptomaticSymptomatic

HeartHeart FailureFailure. . AnnAnn. Inter. . Inter. MedMed 20112011

Sev

erità

clin

ica

CRTCRT

Evento acuto

ACE/ARB + BB

Storia Storia naturalenaturale

Terapia ibrida e prognosi

dell’insufficienza cardiaca

Tempo

Sev

erità

clin

ica

Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I

ß-bloccantie ACE-I ß-bloccanti,

ACE-Inibitorie CRT/D

COMPANION CARE-HF

- 36%

SOLVD CONSENSUSda -16 a -31%

CIBIS II COPERNICUS

- 35%

Mor

talit

à

Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I

ß-bloccantie ACE-I ß-bloccanti,

ACE-Inibitorie CRT/D

COMPANION COMPANION CARECARE-HF HF

- 36%36%

SOLVD CONSENSUSda -16 a -31%

CIBIS II COPERNICUS

- 35%

Mor

talit

à

Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA III/IV

Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA I/II

Problemi aperti

• Non responder

– Non è possibile raggiungere il 100% di

responder

Variabilità biologica

– I tentativi di identificare i non-responder o i

best-responder alle varie terapie

farmacologiche sono stati vani

– Non responder alla CRT: 20-30%

L’impianto al completo

Caso Clinico 1

• C.C. donna, 76 anni.

•Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa; dislipidemia; familiarità positiva.

Out of chaos God made a world.. .Lord Byron

• Storia di cardiomiopatia dilatativa nota 30 anni. Coronarografia eseguita nel 1999: albero coronarico indenne da stenosi significative.

• 2003 riscontro di blocco di branca sinistra.

• Ottobre 2011 ricovero per manifestazioni di

scompenso cardiaco.

• Ultimo dato ecocardiografico: severa disfunzione

sistolica ventricolare sinistra (FE 35%).

• Classe NYHA II

Esame Obiettivo

Cardiaco: toni netti, ritmici, soffio sistolico 2/6 L udibile ai focolai

della base.

Polmonare: Murmure vescicolare fisiologico conservato, non

segni di stasi, non segni di broncostenosi.

Buono il compenso emodinamico.

ElettrocardiogrammaQRS 167 msec.

ritmo sinusale a fc di 76 bpm, blocco di branca sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni

secondarie della fase di ripolarizzazione.

Ecocardiogramma

Ventricolo sinistro di dimensioni ai limiti superiori (DTD 52 mm, VTD 115 ml, VTS 75 ml) (indicizzati: DTD 2,9 cm/m2, VTD 63.8 ml/m2, VTS 42 ml/m2) con spessori parietali aumentati; ipocinesia globale; funzione sistolica severamente depressa (FE 35%); severamente depressa (FE 35%); atrio sinistro dilatato. Sezioni destre nei limiti.

Al doppler: insufficienza mitralica e tricuspidalica minime. Non segni di ipertensione polmonare.

Terapia medica ottimizzata

• Carvedilolo 6.25 mg 1 cp x2

• Losartan 50 mg 1 cp

• Furosemide 25 mg 1 cp

• Canrenoato di potassio 50 mg 1 cp

• Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp• Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp

• Lansoprazolo 30 mg 1 cp

• Simvastatina 20 mg 1 cp

Update guidelines ESC 2010

• In data 08/03/2012 eseguito impianto di ICD biventricolare

• In data 09/03/2012 eseguita ottimizzazione dell’intervallo AV

ecocardiografica: intervallo ottimale 140 msec.

• In data 10/03/2012 la paziente veniva dimessa.

ECG post-impiantoQRS 145 msec

ECG pre-impianto

ECG post-impianto

Effetti avversi del pacing apicale destro…

Una considerazione obbligatoria…

We adore chaos because we love to produce order.M. C. Escher

Attivazione ventricolare normale. Piano orizzontaleAttivazione ventricolare normale. Piano orizzontale

1: vettore medio settale

sinistro

2: vettore parete libera

del ventricolo sinistro

3: vettore porzioni basali

del ventricolo sinistro

V6

12

3

3d

V3

V1

2d

AttivazioneAttivazione da pacemaker con elettrodo posizionato in apice da pacemaker con elettrodo posizionato in apice ventricolare destro. Piano orizzontaleventricolare destro. Piano orizzontale

L’attivazione da PM mima il comportamento del BBS

Vernooy K et al. J Inter Cardiol 2003 (16);6:557-562.

Caso Clinico 2

• G.S., uomo, 77 anni.

• Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, obesità centrale.

• Febbraio 2009 episodio di elettrocuzione, in seguito al quale sviluppava tachicardia atriale bloccata.

• Maggio 2009: previa terapia anticoagulante orale –praticata per circa un mese- ed esecuzione di ecocardiogramma transesofageo, CVE, con ripristino del ritmo sinusale.

• Da segnalare episodi di bradicardizzazione estrema in terapia con carvedilolo e danno epatico da amiodarone.

• Giugno 2009: flutter atriale 2:1.

Si procedeva ad impianto di PM endocavitario definitivo, praticando terapia farmacologica volta al controllo della frequenza cardiaca.

• Controllo della frequenza inefficace: Ablazione del NAV.

• Febbraio 2012: ricovero presso l’UTIC del nostro Policlinico per manifestazioni di scompenso cardiaco (classe NYHA IV).

Paziente in decubito semi-ortopnoico obbligato.

Cardiaco: Toni parafonici in successione ritmica, pause non ben valutabili.

Polmonare: rantoli crepitanti medio-basali bilateralmente.

Edemi declivi ++++/4+.

Esame obiettivo

Edemi declivi ++++/4+.

SatO2 88%. PAO 150/90 mmHg.

ElettrocardiogrammaQRS stimolato 189 msec

ECG: fibrillazione atriale, regolare attivazione da PM mode VVI a 70 ipm .

Ecocardiogramma

Ventricolo sn dilatato con spessori di parete aumentati; ipocinesia globale; severa riduzione degli indici di funzione sistolica (FE 25%); aneurisma dell’aorta ascendente; atrio sn dilatato; ascendente; atrio sn dilatato; sezioni destre dilatate con funzione ventricolare dx depressa.

Integrazione doppler malvalutabile: IM ed IAo verosimilmente lievi; PAPs non valutabile.

L’ottimizzazione della terapia depletiva con furosemide

dapprima eseguita in boli, successivamente in infusione

continua ev e’ valsa al miglioramento delle condizioni

cliniche generali.cliniche generali.

• Paziente PM dipendente

• Funzione sistolica ventricolare sn severamente depressa (FE

25%)

• Classe NYHA IV• Classe NYHA IV

• Scadente QoL

In considerazione dei dati precedenti e’ stato eseguito

upgrading a terapia di resincronizzazione.

CRT-P oppure CRT-D ???

- Ischemic heart

disease, NYHA class

II-III, EF < 30%, at

least 40 days after

MI

- Dilated

cardiomiopathy,

NYHA II-III, EF < 30%

CRTCRT--P!P!

ECG post-impianto

QRS 165 msec

ECG pre-impianto

ECG post-impianto

Il nucleo della conoscenza è questo: se la possiedi, applicala; se nonla possiedi, confessa la tua ignoranza.Confucio

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!!