Post on 08-Aug-2020
Roberto W. Dal Negro rdalnegro@alice.it
CESFAR Centro Studi Nazionale di Farmaeconomia
e Farmacoepidemiologia Respiratoria
BPCO e riacutizzazioni: quali criticità in real life ?
Basso livello di Qualità di Vita
Limitazione flusso espiratorio Air Trapping
Iperinflazione Riacutizzazioni
Progressione della BPCO
Riacutizzazioni
morte
Inattività Decondizionamento
Dispnea
Ridotta capacità all’esercizio fisico
La riacutizzazione della BPCO è definita come la modificazione acuta dei sintomi abituali del paziente con BPCO, cioè un aggravamento della dispnea, della tosse e/o dell’ espettorazione, che va al di là della normale variabilità giornaliera e che richiede un adeguamento del preesistente regime terapeutico.
COPD exacerbations
Pathophysiology
• Increase in the airway inflammation: • increase in airway secretions • increase in airway obstruction
• increased airway resistance • greater respiratory muscle load • increased dyspnoea
• right heart overload • heart failure • arrythmia
• multi-organ involvement
Le criticità
• il riconoscimento
• l’etiologia
• la gestione
Impact of COPD on patients Breathlessness
Confronting COPD in America Survey
Do you feel breathless when… Persons with COPD (n = 573)
In occasione dell’aggravamento dei sintomi è però importante distinguere la riacutizzazione vera e propria della BPCO da altre patologie che con essa possono confondersi, come ad esempio: embolia polmonare, scompenso cardiocircolatorio, pneumotorace, polmonite.
Kaneko Y. et al.- International Journal of COPD 2013:8 65–78
Network overlap between asthma and COPD may indicate significant overlap between the pathobiology of these two diseases, which are thought to be genetically related.
Overlapping network between asthma and COPD
Zeki A. A. et al - J Allergy (Cairo). 2011; 2011: 861926
Sintomi
Sintomi
Esacerbazioni
FEV1
Tempo
Alterazioni funzionali
Studio HEED: riacutizzazioni di BPCO
Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W. et al. - Respir. Med., 2011; 105: 57-66
Exacerbation stability: ECLIPSE
Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38
12%4%
1%
0%20%
40%
60%
80%
100%
≥20
n = 1679
ECLIPSE 3 year data
Year 1
Year 2
Year 3
Reproduced with permission Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright © MMS
I pazienti tendono a rimanere nella stessa categoria nel corso di 3 anni di osservazione (70%)
Patients with bronchiectasis n (%) 53 (57.6%)
Type, n (%) + -Cilindrical -Cystic
48 (90.6%) 10 (18.9%)
Location, n (%) -Only upper lobes -Only lower lobes -Only lingula or middle lobule -Only right -Only left -Bilateral -Central bronchiectasis
6 (11.3%)
32 (60.4%) 15 (28.3%) 7 (13.2%) 5 (9.4%)
41 (77.4%) 2 (3.8%)
Extension, n (%) -Localized (only 1 lobule) -Disseminated (4 or more lobules) -Nº affected lobules, mean (SD) -Nº affected segments, mean (SD)
8 (15.1%)
10 (18.9%) 2.1 (2.2) 3.8 (4.6)
Martínez-García et al. Chest 2011; 140: 1130-1137
Jones P et al. Eur Respir J 2009; 34: 648-654
Etiology
GOLD 2010
1. The most common causes:
• infection of the tracheobronchial tree; • air pollution; • but one-third of severe exacerbations cannot be identified.
2. The role of bacterial infections is controversial, but at least 50% of patients have bacteria in high concentrations in their lower airways during exacerbations.
Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10
48.7%
Viruses and bacteria in COPD exacerbations
Viruses
Viruses & Bacteria
Bacteria
No pathogen
24%
25%
21%
30%
Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006
Valutazione microbiologica effettuata in 683 pazienti (73.4%) 279 espettorati (40.8%), 71 aspirati bronchiali (10.4%), 11 culture ematiche (1.6%)
Batteri più frequentemente isolati nello espettorato (32.7% dei casi positivi)
Batteri più frequentemente isolati negli aspirati bronchiali (54.8% of dei casi
positivi)
D0 D5 D9 D12 D15 3/52 4/52 5/52 6/520
1
2
3
4
5
6
VIRUSBACTERIA
0
1
2
3
4
5
6
Sput
um v
irus
load
(log
10R
NA
cop
ies/
ml)
Bacterial load (log
10 CFU
)
Time course of virus and bacterial load
Mallia P. et al., AJRCCM 2012
Dal Negro R.W et al. – J. COPD, 2005; 1: 1-10
Neutrophil percent count did not support any contribution in discriminating the different subgroups of COPD subjects.
Sput
um n
eutr
ophi
ls
10 6
/g p
lug
0,01
0,1
1
10
100
1000
E E E E S S S S
Virus Virus + bacteria
Bacteria No pathogens
** ** ** **
Sputum Neutrophils increased in all AE
Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006
Eosinophils increased only in virus related AE
Virus Virus & Bacteria No pathogen Bacteria
Sput
um E
osin
ophi
ls
10
6 /m
g pl
ug
0
2
4
6
8
10
E E E E S S S S
** ** *
* *
*
Esacerbazione e declino fuzionale
Burrows B, Med Clin North Am, 1981,65:455-471
0.75
0.8
0.85
0.9
0.95
0 1 2 3 4
Exacerbations and lung function decline
< 2.92 Exacerbations/yr > 2.92 Exacerbations/yr
(Donaldson et al, Thorax 2002)
decl
ine
in F
EV1
Years
Frequency of exacerbations Severity of exacerbations
Optimizing economic outcomes in the management of COPD
Dal Negro R.W. – Intern. J. COPD, 2007
Costs (euro/patient/year)
Stage I Stage II Stage III Stage IV
Direct cost independent from exacerbation
527.48 918.38 1,592.59 3,586.18
Direct cost per exacerbation
1,219.46 1,475.87 2,637.33
Indirect cost independent from exacerbation
15.77 21.97 43.71
Indirect cost per exacerbation
27.81 38.76 77.10
Gli outcomes misurati per dimostrare l’efficacia di un trattamento
Sintomi (Dispnea / Tolleranza allo sforzo)
Funzione polmonare
Qualità della vita
Numero di riacutizzazioni
Mortalita’
? ?
?
?
Progressive approach to the treatment of COPD (O’Donnel et al, Can Resp J 2007)
Una parziale reversibilità dell’ostruzione bronchiale è frequente anche nei pazienti con BPCO
Tashkin et al, ERJ 2008
DISTRIBUZIONE 1-5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
-47 -41 -38 -36 -34 -32 -28 -27 -26 -25 -24 -23 -22 -21 -20 -19 -18 -17 -16 -15 -14 -13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 39 40 43 46 47
n =
1355
tempo di monitoraggio: 1-5 anni
0 + 12 20 30
+
var % FEV1
Dal Negro R.W. et al. 2009
ICS+LABA significantly more effecive than LABA monotherapy 24% reduction in the exacerbation rate (RR 0.76; 95% CI 0.68-0.84) Reduction of patients with > 1 exacernations (OR 0.83; 95%CI 0.70-0.98))
Cochrane Metaanalysis : ICS/LABA vs LABA in BPCO Nannini et al., The Cochrane Library 2012, Issue 9
EXACERBATIONS
Tristan study Exhacerbations: events/yr/pt: SFC 0.98
FP 1.05
SM 1.04
Plac 1.30
25% reduction of moderate/severe exhacerbations with SFC 50/500
Calverly P. et al., Lancet, feb. 8th, 2003
Health status/ QoL total score Plac
SM
FP
SFC
0 4
0 4
0 4
0 4
• no longer walks more slowly than others of their age • no longer getting breathless or bending over • no longer breathlessness on dressing or washing
Outcomes corresponding to:
In both studies, Bud/Form induced a relevant significant reduction of exacerbations
Mean number of exacerbation/patient/year1
Treatment Szafranski2 Calverley3
BUD/FORM 1,4* 1,4(*)
BUD 1,6 1,6
FORM 1,8 1,9
PL 1,9 1,8
*p<0,05 vs PL, p=0,043 BUD/FORM vs FORM (*) p<0,05 vs PL, p=0,015 BUD/FORM vs FORM
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
BUD/FORM BUD FORM PL
* 1.4
1.6
1.8 1.9
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
BUD/FORM BUD FORM PL
* 1.4
1.6 1.8
1.9 N
. med
io r
iacu
tizza
zion
i/paz
ient
e/an
no
1. Löfdahl CG et al. Eur Respir Rev 2004; 13: 14-21; 2. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: 74-81; 3. Calverley PM et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919
- 26% - 22%
Tasso di esacerbazioni moderate e severe oltre i tre anni
*p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP
n. esacerbazioni/anno
1.13
0.97* 0.93*
0.85*†‡
- 25%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
Placebo SALM FP SALM/FP
Trattamento
- 14%
Non fatal pneumonia is incresed in COPD patients treated with fluticasone
Crim et al, ERJ 2009
Increased risk of pneumonia vs reduction in exacerbation rate by ICS
From the TORCH study in ICS treated vs non treated + 30 cases of severe pneumonia on 1000 pts - 250 cases of severe exacerbations on 1000 pts 1 more pneumonia vs 8 less severe exacerbations
Other factors increasing risk of pneumonia – Spacers (Almirall, ERJ 2010)
– Duration of exacerbations (Calverley, Chest 2010)
UPLIFT: Probabilità di Riacutizzazioni di BPCO
Tashkin D P et al N Engl J Med
Mese
Tiotropio
Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test)
0
20
40
60
80
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Prob
abili
tà d
i ria
cutiz
zazi
one
(%) Controllo
Time to First Exacerbation
Time to event (days)
Hazard ratio = 0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (log-rank test)
Tiotropium 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 Salmeterol 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657
No. of patients at risk:
- 17% Risk
Prob
abili
ty o
f CO
PD e
xace
rbat
ion
(%)
0
50
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
45 40 35 30 25 20 15 10 5
Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364:1093-1103
Tiotropium
Salmeterol
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
Vogelmeier C. et al. – Resplr. Med., 2012
Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012
523 COPD patients (age 40 years or older, GOLD stages II–III, without exacerbations assigned to once-daily QVA149 110/50 μg or twice-daily SFC 50/500 μg for 26 weeks
Vogelmeier C. et al - thelancet.com/respiratory Published online December 6, 2012
p=ns
Healthcare Utilisation Exacerbations by treatment
p=0.651
19% reduction P=0.039
18% reduction P=0.028
Wedzicha et al AJRCCM 2008
1.28
0.69
0.97
1.32
0.85 0.82
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
HCU exacerbations Exacerbations treated with OCS
Exacerbations treated with antibiotics
Rat
e of
exa
cerb
atio
ns p
er y
ear
SFC (n=658) Tio (n=665)
p=0.039 p=0.028
Seemungal T et al., ERS 2007
Dal Negro R.W. et al.- Pulm. Pharmacol. Ther., 2011
- 25%
- 33%
*P<0.0001 vs. control. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
GOLD Stage II: FEV1
Post-bronch FEV1
D = 52 – 82 mL
Pre-bronch FEV1 D = 100 – 119 mL
1,80
*
Day 30 (steady state)
* * * * * * * *
0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 1
Month
* * * * * * * * *
Rate of Decline in Post-bronch FEV1 D = - 6 mL/year, p=0.02
1,20
1,40
1,60
FEV 1
(L)
Tiotropium Control
savings € 653
Analisi di costo e di costo-efficacia del Tiotopio 18mcg once daily in monoterapia
Studio osservazionale retrospettivo di 4 anni (n=319)
- Campione: n= 319 soggetti BPCO (214 maschi; età media 71,7 anni) - Criteri di inclusione: età ≥ 40 anni; baseline FEV1 <80% del predetto e FEV1 /FVC <70%, qualsiasi trattamento ne primi 2 anni e in trattamento solo con tiotropio bromuro (18 mcg die) per i successivi due anni. - I soggetti sono stati suddivisi in due sottoinsiemi in base al loro valore FEV1 basale:
• Gruppo A ≤ 50%; • Gruppo B > 50% predetto.
- I dati ottenuti nei 12 e 24 mesi di trattamento con solo tiotropio [anno (1) e anno (2)] sono stati confrontati con i dati relativi ai 12 e 24 mesi precedenti [anno (-1) e anno (0)]. - Nell’ analisi sono stati valorizzati i seguenti outcome:
•Numero di ospedalizzazioni •Visite dal medico di medicina generale •Utilizzo di steroidi ad azione sistemica •Utilizzo di antibiotici •Terapia di fondo
Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted
1. Tiotropio in mono terapia è risultato costo-efficace in entrambi i gruppi in analisi con un risparmio di quasi 900 euro nei pazienti con BPCO da lieve a moderata (GRUPPO B) e di
quasi 200 euro nei pazienti con BPCO grave (GRUPPO A). 2. Il miglioramento di qualità di vita è stato più evidente nei pazienti gravi con un aumento di
0,07 QALY mentre nei pazienti da lievi a moderati (che partivano da una qualità di vita più alta) l’aumento è stato di 0,03 QALY.
Dal Negro R. W .et al., 2013, submitted
Samyshkin Y. et al - International Journal of COPD 2013:8 79–87
Asthma COPD
2012; 367: 1198-207
Methods In two replicate, randomized, controlled trials involving 912 patients with asthma who were receiving inhaled glucocorticoids and LABAs, we compared the effect on lung function and exacerbations of adding tiotropium (a total dose of 5 μg) or placebo, both delivered by a soft-mist inhaler once daily for 48 weeks. All the patients were symptomatic, had a post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 80% or less of the predicted value, and had a history of at least one severe exacerbation in the previous year.
Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207
Kerstjens H.A.M. et al.- N.Engl.J.Med., 2012;367:1198-207
- 21 % (p<0.03)
The addition of tiotropium increased the time to the first severe exacerbation (282 days vs. 226 days),
Management of COPDPharmacological First choice
Exacerbationsper year
2or more
1
0
SABA or SAMA prn.
mMRC 0-1CAT < 10
GOLD 4
mMRC 2+CAT 10+
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1 LABA or LAMA
ICS + LABAor LAMA
ICS + LABAor LAMA
A B
C D
C Ex. with
emphysema
B Overlap
Bronchodilators
Roflumilast
Antibiotics
A No exacerbator
D Ex. with CB
ICS
Muc
Phenotype-guided treatment
Miravitlles et al. ERJ 2012, mod