APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA TRA VECCHI E NUOVI FARMACI

Dr Luigi Santoiemmma

P.A.: 120/70 mmHg

OT: non rantoli

Non edemi declivi

Lieve dispnea dopo 3 piani di scale a piedi ( ha paura degli ascensori )

Enalapril 20 mg

Clortalidone 12,5 mg

Candesartan/ idroclorotiazide 16+12,5 mg

Bisoprololo 1,25 mg

ROBA VECCHIA !

Savina, 79 anni

EnalaprilCandesartan

CITAZIONI SU

PUBMED

5529435

CITAZIONI SU PUBMED PER

HEART FAILURE [MESH]

72646

Nuovi farmaci vengono

continuamente registrati, ma...

...quanti , sono veramente innovativi ?

E, soprattutto..

E’ sempre giusto abbandonare il

vecchio...

... per buttarsi sul nuovo ?

Ogni cittadino ha ricevuto nel 2006, in media,

29 confezioni di farmaci

Rapporto OsMed 2006

Il numero dei pazienti che ricevono più farmaci

al giorno è in continuo aumento

Il rischio di interazioni tra farmaci supera il 20% per

10 farmaci assunti .

UN PO’ DI NUMERI...

ADR (Adverse Drug Reaction)

Quarta causa di morte in USA in pazienti ricoverati, dopo IMA, TUMORI, ICTUS.

2 milioni di ADR gravi/anno

106000 morti/anno

Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in

hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998

TRA VECCHI E NUOVI PRENDIAMO TROPPI

FARMACI

Secondo Public Citizen, un’organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori,

soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent’anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.

FARMACI INNOVATIVI O NUOVI ?

Secondo Public Citizen, un’organizzazione statunitense senza scopo di lucro che si occupa della difesa dei consumatori,

soltanto il 22% dei nuovi farmaci immessi sul mercato negli ultimi vent’anni erano prodotti innovativi che rappresentavano un importante progresso terapeutico.

FARMACI INNOVATIVI O NUOVI ?

COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?

ATTIVITA’ TERAPEUTICA INNOVATIVA CON UN

PROFILO DI SICUREZZA SOSTENIBILE

COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?

EFFICACIA

TOLLERABILITA’/SICUREZZA

COSA CHIEDIAMO AD UN NUOVO FARMACO ?

FARMACI VECCHI E NUOVI

ANTIBIOTICI: POTENZA E SPETTRI

DI AZIONE

Penicillina G 1941

Ampicillina 1961

Amoxicillina 1971

Amoxiclav. 1985

cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete

cocchi e bacilli Gram + cocchi Gram - / anaerobi spirochete / molti Gram -

stesso spettro migliore biodisponibilità

spettro allargato per +Gram negativi produttori di

beta-lattamasi

LE PENICILLINE

Penicillina G 1941

Ampicillina 1961

Amoxicillina 1971

Amoxiclav. 1985

Streptococco b-emolitico Pneumococco Treponema pallidum

Pneumococco

Dal 1970 resistenze in aumento per penicillina

Resistenza non beta-lattamasi ( PBP )

In Italia = 4 % ( Dati Protekt 2004 )

I gen: cefazolina

II gen: cefuroxime

III gen: ceftriaxone

cocchi e bacilli Gram + e cocchi Gram - / Stafilococco non Met-resist

+ resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse)

+ resistente beta-lattamasi maggiore attività (MIC + basse)

LE CEFALOSPORINE

I gen: cefazolina

II gen: cefuroxime

III gen: ceftriaxone

Stafilococco non Met-resist

ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI

QUINUPRISTIN / DALFOPRISTIN ( SYNERCID )

LINEZOLID ( ZYVOXID )

TIGECICLINA ( TYGACIL )

ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI

DOPO L’ INTRODUZIONE IN CLINICA DEI FLUOROCHINOLONI DI III GENERAZIONE, NON CI SONO STATI NUOVI ANTIBIOTICI

VERAMENTE INNOVATIVI.

E SONO PASSATI 25 ANNI.

ABBIAMO NUOVI (?) ANTIBIOTICI

FARMACI VECCHI E NUOVI

SICUREZZA DEGLI

ANTIDIABETICI ORALI

SULFANILUREE

MEGLINIDI

BIGUANIDI

GLITAZONI

INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

secretagoghi insulina

insulino sensibilizzanti

Antidiabetici orali : oggi…

exenatide (BYETTA)

Peptide simil-Incretina

rimonabant(ZIMULTI)

FUTURO PROSSIMO

Bloccante del recettore CB1 per cannabinoidi

Antidiabetici : domani…

SULFANILUREE

Recettore SUR1 (cellule b)

Chiusura canale K-ATP

Liberazione insulina

Fase 1 pronta Fase 2 prolungata

SULFANILUREE

Aumento di eventi cardiovascolari ?

University Group Diabetes Program

Non differenze di rischio di infarto tra sulfaniluree e insulina

UK Prospective Diabetes Study 1998

Riduzione del precondizionamento ischemico. Precauzione diabetici con coronaropatia conclamata.

Possibile non interferenza di glimepiride.

SULFANILUREE

Molecola durata Dose die Sommin.

tolbutamide 6-12 500-3000 2-3

glibenclamide 12-24 2,5-15 1-3

glipizide 12-24 2,5-15 1-2

gliclazide 6-12 (24) 40-160 1-2 (1)

gliquidone 6-8 15-60 1-3

glimepiride 24 1-6 1

MEGLINIDI

Recettore celluleb

Chiusura canale K-ATP

Liberazione insulina

Fase 1 pronta Inizio Fase 2

MEGLINIDI

farmaco T/2 Leg.pro dose met. Epat. met. Ren.

repaglinide 1 h 99 % 4 mg ++++ +-

nateglinide 1 h 99 % 120 mg ++++ -

CYP2C9 CYP2C8 CYP2D6 CYP3A4

NATEGLINIDE REPAGLINIDE AMITRIPTILINA NATEGLINIDE

WARFARIN ROSIGLITAZONE ALOPERIDOLO REPAGLINIDE

LOSARTAN ZOPICLONE PAROXETINA STEROIDI

FLUVASTATINA PACLITAXEL MEXILETINA MACROLIDI*

GLIMEPIRIDE PROPAFENONE CHEMIOTERAP.

FANS PROPRANOLOLO ANTI-ISTAM.

CODEINA ALPRAZOLAM

TRAMADOLO OPPIOIDI

STATINE

CA-ANTAGON.

CICLOSPORINA

SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI

* ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA

INDUTTORI

Barbiturici Rifampicina Isoniazide Carbamazepina Desametasone

+ METABOLIZZAZIONE = DOSI PIU’ ALTE

INIBITORI

Itraconazolo Fluconazolo Fluoxetina Gemfibrozil Eritromicina Verapamil Pompelmo

-METABOLIZZAZIONE = + EVENTI AVVERSI !

REPAGLINIDE

-AUMENTO DELLA AUC DI 8 VOLTE

-AUMENTO DI CONCENTRAZIONE FINO A 28 VOLTE

(ALLA 7 ORA)

GLITAZONI

Recettore PPAR-g(Perossisome Proliferator-Activated Receptor gamma)

tessuto adiposo, muscolo, fegato

Aumenta sensibilità all’ insulina

GLITAZONI

farmaco T/2 Leg.pro dose met. epat. met. ren.

troglitazone 1 h 99 % 4 mg ++++ +-

pioglitazone 3-7 h

99 % ++++ -

rosiglitazone 1 h 99 % 4-8 g ++++ -

RITIRATO 2000 PER EPATOTOSSICITA’

GLITAZONI

RITENZIONE IDRICA, AUMENTO DI PESO

CONTROLLO BIMESTRALE ALT

EPATOPATIE, ALT > x 2,5 POLIPOSI FAMILIARE COLON*

CONTROINDICAZIONI

* Stimolo PPARg cellule colon

EDEMA MACULARE CON ROSIGLITAZONE (?)

GLITAZONI

GENNAIO 2008: EMEA-CHMP RACCOMANDA PRUDENZA NELL’USO DI ROSIGLITAZONE IN SOGGETTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA E

ARTERIOPATIE PERIFERICHE

FARMACI VECCHI E NUOVI

EFFICACIA E SICUREZZA DEI NUOVI FANS

INIBITORI SELETTIVI COX2

- LE DOMANDE -

-SONO EFFICACI QUANTO I FANS NON SELETTIVI ?

- SONO PIU’ TOLLERATI DEI FANS N.S. ?

- PRESENTANO ALTRI PROBLEMI ?

EFFICACIA

DEI

COXIB

INIBITORI SELETTIVI COX2:

CELECOXIB

Ai dosaggi terapeutici non inibisce la COX1

Efficacia simile a ibuprofen e naproxene in artrite;

Inferiore in dolore post-estrattivo e chirurgico.

INIBITORI SELETTIVI COX2:

ETORICOXIB

ETORICOXIB 60 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A DICLOFENAC 150 MG E

NAPROSSENE 1000 mg NEL DOLORE ARTROSICO

( Zacher, Curr Med Res Opin, 2003

Leung, Curr Med Res Opin, 2002 )

ETORICOXIB 120 mg HA EFFICACIA SOVRAPPONIBILE A NAPROXENE 550 X 2 NEL

DOLORE DA ESTRAZIONE DENTALE

( Malmstrom, Clin J Pain, 2004 )

SICUREZZA

DEI

COXIB

STUDI CONTROLLATI ENDOSCOPICI:ULCERA =/> 3 mm

A 12 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 7 %diclofenac 75 mg x 2: 10 %ibuprofene 800 mg x 3: 23 %naproxene 500 mg x 2: 35 %

A 24 settimane: celecoxib 200 mg x 2: 4 %diclofenac 75 mg x 2: 15 %

INIBITORI SELETTIVI COX2:

CELECOXIB

INIBITORI SELETTIVI COX2:

ETORICOXIB

PERDITE DI SANGUE FECALE:

SIMILE AL PLACEBO E SIGNIFICATIVAMENTE PIU’ BASSO( P< 0,001) DI IBUPROFEN 2400 MG

PRESENZA DI ULCERA DOPO 12 SETTIMANE:

PLACEBO 1,4 %

ETORICOXIB 7,4 %

NAPROXENE 25,3 %

( Hunt, Aliment Pharmacol Ther, 2003 )

IPOTESI DI RISCHIO

PRO-TROMBOTICO

DEI COXIB

IPOTESI DI RISCHIO PRO-TROMBOTICO DEI COXIB

Inibizione di prostaciclina ma non di trombossano

Studio CLASS

(celecoxib 400 mg x 2 /dieVS

Diclofenac 150 mg / ibuprofen 1800 mg)

Non aumento di eventi cardiovascolari

Riduzione 50 % eventi gastrointestinali

STUDIO APC

( Adenoma Prevention with Celecoxib – commiss. NCI )

EVENTI CV MAGGIORI – 33 MESI

PLACEBO 0,9 %

CELECOXIB ( 400-800 mg ) 2,2 % ( 3 % )

STUDIO PRESAP

(Prevention of spontaneus Adenomatous Polyps – Pfizer )

PLACEBO 1,8 %

CELECOXIB ( 400 mg ) 1,7 %

Studio MEDAL: etoricoxib (60-90 mg)

diclofenac (150 mg)

Eventi cardiovascolari 1,24% 1,30% N.S.

Etoricoxib Diclofenac RR

Interruzione x edema +++ ++ N.S.

Interruzione x iperten. +++ ++ N.S.

Eventi G.I. superiore 0,67% 0,97% 0,69

Eventi G.I. complicati* 0,30% 0,32% N.S.

*: PERFORAZIONE, OSTRUZIONE, ULCERA, SANGUINAMENTO SIGNIFICATIVO

Cannon CP, Curtis SP, Lancet 11/2006

CHMP - EMEA24 Ottobre 2006

Rapporto complessivo rischio-beneficio dei FANS ns rimane favorevole

Usare le più basse dosi efficaci per il minor tempo possibile

Scegliere il FANS in base al profilo di sicurezza del farmaco e ai fattori di rischio

del paziente

FARMACI VECCHI E NUOVI

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

cck2

H2

EP3

ISTAMINA

GASTRINA

FIBRE COLINERGICHE

PROSTAGLANDINE

CELLULA PARIETALE GASTRICA

PIRENZEPINA

ANTI-H2

MISOPROSTOL

K+

H+

INIBITORI PP

M3

POMPA

PROTONICA

Da Goodman & Gilman mod.

Interazioni degli IPP

carbamazepina

diazepam

digossina

nifedipina

fenitoina

warfarin

ome

si

si

si

si

si

si

lanso

?

no

?

?

no

no

panto

no

no

no

no

no

no

rabe

?

no

si

?

no

no

eso

?

si

?

?

si

si

Blume H, Donath F, Drug Safety,2006

EFFICACIA DEGLI IPP

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 1: GASTROPROTEZIONE

NOTA 48: ULCERA HP +

NOTA 48: MRGE

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 1: GASTROPROTEZIONE

NON ESISTE LETTERATURA CHE RIPORTI DIFFERENZE

SIGNIFICATIVE NELLA PREVENZIONE DI EVENTI GRAVI G.I. TRA GLI I.P.P.

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 48: ULCERA HP +

ESOMEPRAZOLO PRESENTA SIGNIFICATIVE DIFFERENZE NELLE PERCENTUALI DI CICATRIZZAZIONE

A BREVE TERMINE ( REGISTRATO A 20 mg X 2 PER 7 GIORNI)

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 48: MRGE

AMPIA LETTERATURA DI CONFRONTO TRA DIVERSE MOLECOLE E DOSAGGI

NON ESISTE UN SOLO RCT CHE CONFRONTI TUTTI GLI IPP IN DOSAGGI

EQUIVALENTI

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 48: MRGE

Metanalisi di Klok: 19 RCT; guarigione endoscopica; 9000 pz;

1 studio riporta differenza significativa a vantaggio di

eso 40 vs ome 20

Klok RM, Aliment Pharmacol Ther, 2003

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 48: MRGE

Revue di Vakil: 32 RCT; ulcera peptica e MRGE; guarigione endoscopica e sollievo dai sintomi

Differenze significative eso> lanso> omenella rapidità del sollievo dai sintomi e

nella guarigione della esofagite.

Vakil N, Fennerty MB, Aliment Pharmacol Ther 2003

Malgrado queste differenze i dati sono insufficienti per stabilire la superiorità di un IPP rispetto agli altri nelle varie patologie.

EFFICACIA DEGLI IPP

NOTA 48: MRGE

Metanalisi di Wang: H2Ras vs IPP e IPP tra loro nella guarigione di esofagite in MRGE

H2RAs sono meno efficaci di IPP nella cicatrizzazione di esofagite da MRGE (RR 1,59), non differenze tra i vari IPP.

Wang Wh, Huang JQ, World J Gastroenterol 2005

FARMACI VECCHI E NUOVI

TOLLERABILITA’ E SICUREZZA

DEGLI ANTIDEPRESSIVI

antidepressivi

Inibitori delle monoamino-ossidasi

IMAO 1955

Triciclici 1958

Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina- SSRI

Atipici Mirtazapina Trazodone Mianserina

Nomifensina

antidepressivi

La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine

( noradrenalina e/o serotonina )

Ipotesi: i disturbi dell’umore trovano le loro basi biologiche su alterazioni della neurotrasmissione

monoaminergica

antidepressivi

La maggior parte degli antidepressivi ha attività sul mebolismo delle monoamine

( noradrenalina e/o serotonina )

IMAO: blocco del metabolismo

TRICICLICI: antagonismo del trasporto

SSRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico (serotonina)

SNRI: inibizione della ricaptazione a livello sinaptico( serotonina/noradrenalina)

antidepressivi

colinergico muscarinico: stipsi

istaminergico H1: sedazione

adrenergico alfa-1: ipotensione ortostatica

ATTIVITA’ DI BLOCCO DI

ALTRI RECETTORI:

COLINER. ISTAMIN. ALFA 1 ADREN.

Amitriptilina Clomipramina Imipramina

18 37 90

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina

2000 108 625

100000 100000

1 31 11

6250 22000 24000 100000 100000

27 38 90

5900 100000

370 100000 100000

Ki- costanti di inibizione (nM)

RECETTORI

GLI ANTIDEPRESSIVI DI ULTIMA GENERAZIONE

( SSRI/SNRI ) HANNO PROFILI DI SICUREZZA E

TOLLERABILITA’ NETTAMENTE SUPERIORI A QUELLI DELLE GENERAZIONI PRECEDENTI.

Ovvero...

TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI

agitazione convulsioni sedazione ipotensione

Amitriptilina 0 2+ 3+ 3+

Clomipramina 0 3+ 3+ 2+

Imipramina 0/+ 2+ 3+ 2+

Maprotilina 0/+ 3+ 2+ 2+

Nortriptilina 0 + + +

SSRI: EFFETTI COLLATERALI

agitazione convulsioni sedazione ipotensione

Citalopram 0/+ 0 0/+ 0

Fluoxetina + 0/+ 0/+ 0

Fluvoxamina 0 0 0/+ 0

Paroxetina + 0 0/+ 0

Sertralina + 0 0/+ 0

Venlafaxina 0/+ 0 0 0

Duloxetina 0/+ 0 0/+ 0

TRICICLICI: EFFETTI COLLATERALI

Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore

Amitriptilina 0/+ 2+ 2+ 3+

Clomipramina + 2+ 3+ 3+

Imipramina 0/+ 2+ 2+ 3+

Maprotilina 0/+ + 2+ 2+

Nortriptilina 0/+ + 2+ 2+

SSRI: EFFETTI COLLATERALI

Gastroint. Peso + Sfera sex. Cuore

Citalopram 3+ 0 3+ 0

Fluoxetina 3+ 0/+ 3+ 0/+

Fluvoxamina 3+ 0 3+ 0

Paroxetina 3+ 0 3+ 0

Sertralina 3+ 0 3+ 0

Venlafaxina 3+ 0 3+ 0/+

Duloxetina 3+ 0 3/+ 0

METABOLISMO E INTERAZIONI

GLI ANTIDEPRESSIVI SONO METABOLIZZATI ATTRAVERSO DIVERSI

SISTEMI CITOCROMIALI

CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4

TEOFILLINA OMEPRAZOLO MEXILETINA CA-ANTAGON.

AMITRIPTILINA DIAZEPAM ALOPERIDOLO CICLOSPORINA

IMIPRAMINA FENITOINA PROPAFENONE STEROIDI

PROPRANOLOLO FENOBARBITAL PROPRANOLOLO MACROLIDI*

PARACETAMOLO IMIPRAMINA TRAMADOLO CHEMIOTERAP.

FLUVOXAMINA CITALOPRAM CODEINA ANTI-ISTAM.

DULOXETINA AMITRIPTILINA ALPRAZOLAM

PAROXETINA OPPIOIDI

FLUOXETINA STATINE

VENLAFAXINA CISAPRIDE

DULOXETINA FLUOXETINA

SUBSTRATI PER ALCUNI CITOCROMI

* ERITROMICINA, CLARITROMICINA, ROXITROMICINA, TELITROMICINA

METABOLISMO

la concentrazione di alcuni antidepressivi può aumentare

per la contemporanea somministrazione di farmaci metabolizzati dallo stesso

enzima.

Prima considerazione:

METABOLISMO

Gli SSRI possono aumentare le concentrazioni di altri farmaci bloccandone le vie metaboliche.

Seconda considerazione:

IL SISTEMA P450

SUBSTRATO

Amiodarone Ciclosporina Lovastatina Simvastatina Terfenadina Nifedipina Tamoxifene

Astemizolo …

INDUTTORI

Carbamazepina

Rifampicina

Desametazone

INIBITORI

Eritromicina ClaritromicinaTelitromicinaVerapamil DiltiazemItraconazolo KetoconazoloFluoxetina Fluvoxamina Paroxetina..

INTERAZIONI

fluoxetina

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Antiaritmici

Neurolettici

Beta-bloccanti

Triciclici

serotonina Inib. CYP2D6

Tramadolo

Warfarin

ASA

Hypericum p.

varie

INTERAZIONI

paroxetina

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Antiaritmici

Neurolettici

Beta-bloccanti

Triciclici

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina Inib. CYP2D6 varie

Tramadolo

INTERAZIONI

fluvoxamina

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Tramadolo

Inib. CYP2D6

Inib. CYP3A4

Inib. CYP2C19

INTERAZIONI

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Teofillina

Mexiletina

Caffeina

Triciclici

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Fenitoina

Fenitoina

Carbamazepina

Ciclosporina

Alprazolam

Tramadolo

fluvoxamina

INTERAZIONI

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Metoprololo

Debole inibitore CYP2D6

Tramadolo

Aloperidolo

venlafaxina

Antiaritmici

Antiaritmici

Aloperidolo

INTERAZIONI

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Metoprololo

Debole inibitore CYP2D6

Tramadolo

duloxetina

INTERAZIONI

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Metoprololo

Tramadolo Debole inibitore

CYP2D6

citalopram

Antiaritmici

Aloperidolo

INTERAZIONI

sertralina

IMAO

Triciclici

Triptofano

Triptani

Warfarin

ASA

Hypericum p.

serotonina varie

Alcool

PimozideTramadolo

EFFETTO DI CLASSE

UNA ATTIVITA’ FARMACOLOGICA DESIDERATA O INDESIDERATA

CONDIVISA DA TUTTI I FARMACI APPARTENENTI ALLA STESSA

CLASSE

-NON E’ SEMPRE PRESENTE

-VA DIMOSTRATO

“… di notte tutti i gatti son grigi”.

L’effetto di classe può essere un alibi comodo per nascondere la mancanza di fondate evidenze nate da letteratura controllata.

Non esistono due farmaci uguali.

I VECCHI E

I NUOVI

PER FINIRE...

CON UN OCCHIO ALLA “ PAR CONDICIO “...

ANTIDEPRESSIVI NATURALI

VECCHI O

NUOVI ?

EBBE’... scegliete voi...

( Grazie per l’attenzione )