Antibioticoterapia:

razionale d’uso Elio Castagnola

U.O. Malattie Infettive

Istituto Giannina Gaslini

Genova

2

1. necessità di conoscenze

sull’ “epidemiologia”

eziologia delle sepsi nei neonati

0

25

50

75

100

125

Precoci Tardive

Gram-positivi SGB CoNS

S.aureus Gram-negativi E.coli

Klebsiella Pseudomonas Funghi (Candida)

da non sottovalutare la storia infettivologica e di ospedalizzazione materna (infezioni in

gravidanza o peripartum, SGB e sua profilassi)

E E.faecium (VRE

S S.aureus (MRSA)

K K.pneumoniae, E.coli

(ESBL, CR) C C.difficile

A A.baumanii

P P.aeruginosa

E Enterobacter E Enterobactericeae

(ESBL, CPE)

MRSA vancomycin MIC creep (MRSE?)

Folgori Pediatr Infect Dis J 2014

Produttori ESBL

&

CPE

Nessun caso di infezione riportato

Giuffré J Hosp Infect 2013

? gentamicina probabilmente si, ma ampicillina-sulbactam…

e non pensiamo di risolvere il problema con la somministrione “preventiva” di gentamicina Rapid emergence of secondary resistance to gentamicin and colistin following selective digestive decontamination in patients

with KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae: a single-centre experience. Int J Antimicrob Agents 2013; 42: 656

Istituto Giannina Gaslini

tasso (episodi/1000 pdr) di isolamento di batteri da diverse sedi in TIN

(dati non pubblicati)

0

0,3

0,6

0,9

1,2

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - IVU

0

0,275

0,55

0,825

1,1

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

S.aureus - cute

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - cute

0

6,5

13

19,5

26

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - vie respiratorie

0

1,25

2,5

3,75

5

6,25

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

MRSA

0

1,25

2,5

3,75

5

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi ESBL

al momento nessun

CPE in TIN

2. conoscenze sui farmaci:

spettro - cinetica

danni collaterali

Spettri d’azione: alcuni punti da ricordare

• cefalosporine: inattive vs. enterococchi e anaerobi e MRSA.

Eccezione per MRSA nuove cefalosporine (per es. ceftaroline), ma

inattive su ceppi ESBL-produttori e scarsamente o per niente su

Pseudomonas e Acinetobacter

• ertapenem: attivo su ESBL, ma iniattivo su Pseudomonas

• glicopeptidi: meno attivi di beta lattamici su ceppi met-S, problemi

con ceppi con MIC elevata per vancomicina (daptomicina?

linezolid? cefalosporine?)

• linezolid e daptomicina inattivi su Gram-negativi

• tigeciclina: inattiva su P.aeruginosa e Proteus

• aminoglicosidi inattivi su anaerobi

• chinoloni inattivi su anaerobi ed enterococchi

concentrazioni di alcuni antibiotici in 2 sedi importanti, liquor e urine

farmaco liquor urine

gentamicina

amikacina

probabilmente efficaci, specie

in presenza di meningite efficaci

ampicillina (sulbactam) efficaci

(probabilmente efficaci) efficaci

cefotaxime

ceftazidime efficaci efficaci

piperacillina-tazobactam probabilmente efficaci (?) efficaci

meropenem efficaci efficaci

vancomicina inefficaci a meningi integre efficaci

ciprofloxacina probabilmente efficaci efficaci

cotrimossazolo efficaci efficaci

colistina probabilmente non efficaci efficaci

linezolid efficaci probabilmente efficaci

daptomicina probabilmente inefficaci probabilmente efficaci

correlazioni PK/PD

0

40

30

10

20

Concentr

atio

n (

mg/L

)

0 24 8 16 0,5 10

Hours

MIC

AUC/MIC

Cmax/MIC

Aminoglycosides

Fluoroquinolones

Glycopeptides

Daptomycin

Colistin

Tigecycline

Azithromycin

Betalactams

Erythromycin

Linezolid

T > MIC PAE

per ciascuna classe di farmaci esiste un valore del parametro

PK/PD ottimale per l’efficacia del farmaco, al di sotto del quale la

terapia è (molto probabilmente) inefficace; TDM?

modelli di killing farmacologia

correlazioni farmaci e PK/PD nel neonato

grandezza PK/PD richiesta per efficacia

farmaco parametro

farmacodinamico

infezione

lieve/moderata,

soggetto

normale

infezione grave,

immunodepresso

predittori di

clearance nel

neonato

penicilline f%T>MIC 50 70-100

(95%T>4x MIC)

creatinina, età post

concezionale

cefalosporine f%T>MIC 50 70-100

(95%T>4x MIC)

creatinina, età post

concezionale

meropenem f%T>MIC 40-60 70-100

(Cmin/MIC: 4-5x)

creatinina, età post

concezionale

vancomicina AUC0-24/MIC ≥ 400 ≥ 450 (base ≃ 8xMIC) (850 VAP da S.aureus)

peso attuale, età

post mestruale,

creatinina

aminoglicosidi Cmax/MIC 8-12 >10 peso attuale, età

post mestruale

età post mestruale/concezionale =

settimane alla nascita (dall’ultima mestruazione)+settimane dalla nascita

“danni collaterali” da uso di antibiotici

classe selezionano

cefalosporine 3a generazione

enterococchi (van-R)

Acinetobacter resistente ai beta-lattamici

Gram-negativi ESBL produttori (Klebsiella)

C.difficile

Candida (colonizzazione, infezione)

chinoloni MRSA

enterobatteri e P.aeruginosa resistenti (MDR)

cotrimossazolo Gram-negativi ESBL produttori

aminoglicosidi Gram-negativi ESBL produttori

carbapenemi Acinetobacter MDR

Enterobatteriaceae e Pseudomonas carbapeneme-R

penicillina G, ampicillina,

amoxicillina , cefazolina,

carbapenemi, ac.clavulanico

potenti induttori di cefalosporinasi e altre beta-lattamasi

(carbapenemi inducono carbapenemasi)

piperacillina, sulbactam,

tazobactam deboli induttori di beta-lattamasi

durata terapia ≥ 5 giorni

nonostante colture sterili

NEC

aumento di mortalità

sepsi tardiva

farmaci sottodosati rischio di selezione resistenze

3.identificazione di un

dosaggio corretto

Developmental Changes in Physiologic Factors That Influence Drug Disposition in

Infants, Children, and Adolescents

Kearns GL et al., N Engl J Med, 2003

problemi “ulteriori” nella gestione delle infezioni da ceppi resistenti

(e delle infezioni in generale)

• il trattamento di “semplici” colonizzazioni espone il paziente ad antibiotici

“inutili” con il rischio di selezione di ceppi eteroresistenti o con resistenza

adattativa

• la somministrazione di dosi “errate” di antibiotici aumenta le probabilità di

selezionare ceppi resistenti

• “errori” di dosaggio indotti da “circostanze avverse”

– neonato di basso peso e/o piccolo per la data: dose corretta? età post-

mestruale/concepimento + età anagrafica? si, ma pochi studi di pk/pd

– paziente critico: alterazioni dei volumi e della funzione degli emuntori

(dialisi peritoneale, CRRT, ECMO: neonato…???)

una possibile ricetta per cercare di ridurre i problemi

1. conoscenza dell’epidemiologia locale

2. stretta collaborazione infettivologo-microbiologo-neonatologo

3. analisi dei dati di letteratura di pk/pd in generale, nel bambino e se disponibili

nel neonato: dosi, modalità di somministrazione

4. predisposizione di un “protocollo” in base a patogeni “locali”, quadri clinici

possibili, pk/pd, da rivedere periodicamente e seguire questo schema:

A. il neonatologo dice quando il bambino sta male

B. l’infettivologo dice quali farmaci usare insieme decidono dose, modalità di

somministrazione, monitoraggio

C. se possibile monitorare i livelli ematici in rapporto ai parametri di pk/pd e alla

tossicità

D. l’infettivologo valuta l’antibiogramma con il microbiologo e decide eventuali

de-escalation, valutando col neonatologo dosi e somministrazione

5. monitorare l’uso dei farmaci in rapporto all’epidemiologia locale

Istituto Giannina Gaslini

tasso (episodi/1000 pdr) di isolamento di batteri da diverse sedi in TIN

(dati non pubblicati)

0

0,3

0,6

0,9

1,2

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - IVU

0

0,275

0,55

0,825

1,1

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

S.aureus - cute

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - cute

0

6,5

13

19,5

26

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi - vie respiratorie

0

1,25

2,5

3,75

5

6,25

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

MRSA

0

1,25

2,5

3,75

5

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Gram-negativi ESBL

al momento nessun

CPE in TIN

Inizio programma TDM per piperacillina-tazobactam,

ceftazidime, meropenem, linezolid, oltre ai “soliti” van

comicina, amikacina e gentamicina

monitoraggio uso antibiotici in rapporto ai tassi di isolamento

Istituto Giannina Gaslini - dati non pubblicati (tassi: △ farmaco ◆ patogeno)

vancomicina e stafilococchi meticillio-R

meropenem e Gram-negativi ESBL produttori piperacillina-tazobactam e Gram-negativi

in conclusione

• impossibili scelte “buone” per tutte le stagioni e per tutti i

posti

• necessarie conoscenze a livello locale per disegnare

strategie adeguate

• assoluta necessità di conoscenze di farmacologia più

approfondite nei neonati di diversa gravità e, forse, di

monitoraggio terapeutico “locale”

• necessità di sempre più stretta collaborazione

neonatologo-infettivologo-microbiologo