Analgésicos no opioides

ALEX H. CASTRORESIDENTE DE

ANESTESIOLOGÍAUNIVERSIDAD DEL

VALLE

HISTORIA

2400 AC Hipócrates : hojas de sauce a mujeres en trabajo de parto

HISTORIA

30 DC Cornelio Celso: describió inflamación. Hojas de sauce Durante 1700 años uso frecuente pero incomprendido

HISTORIA• 1763 Edmund Stone: Extracto de sauce como antipirético

• 1827 Leroux extrajo del la hoja del sauce

• La salicina

• 1838 Piria descubre el acido salicílico

• 1858 Klobe y Lautmann sintetizan

• Salicilato sódico

• 1876 McLegan sintetiza la salicilina

• 1897 Felix Hoffman (químico de Bayer)

• Acido acetil salicílico

• Obispo de Nápoles San Asprinus

SAN ASPRENO: PATRON DE LAS JAQUECAS

INTRODUCCION

• Acetaminofen y los AINES están indicados en el manejo dolor agudo y crónico

• Trauma,

• Artritis,

• Quirurgicos

• Cáncer

• Los AINES pueden ser útiles en dolor NO inflamatorio

• Inhibición PG

DIFERENCIAS ENTRE NO OPIOIDE VS OPIOIDE

• Efecto Techo

• Efectos secundarios

• NO Dependencia

• Los AINES son antipiréticos, anti-inflamatorios y

analgésicos

• Subestimados en dolor crónico

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCION

Todos AINES inhiben (COX) Efectos periféricos, SNC o en medula espinal

COX-1 (constitutiva) PLT, TGI, riñones y mayoría de tejidos

1990 se aisló (COX-2) SNC y riñones Inducida por estímulos nocivos Inhibición ideal AINEs

INHIBICION (COX-2)

• Selectividad COX-2 (inducible)

• Diclofenaco, acetaminofen, naproxeno < meloxicam y nimesulide.

• Selectivos (1.990)

• Menores efectos sobre la hemostasia

• Menores efectos TGI

• 2003 Rofecoxib – Valdecoxib fueron retirados mercado

Ningún coxib tiene mas eficacia clínica que AINEs

CLASIFICACIÓN

No Selectivos

Salicilatos

Aspirina

Derivados del acido Acetico

Indometacina

Derivados Fenilacetatos

DiclofenacoKetorolaco

Derivados Acido Propionico

IbuprofenoNaproxenoKetoprofeno

Derivados Acido Enolico

PiroxicamMeloxicam

Selectivos COX2

Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

• Analgésico, antipirético y antiinflamatorio mas consumido en el mundo.

• EU: 10.000 – 20.000 toneladas/año.

• Irritación mucosa gástrica: alto riesgo de hemorragia. (> 3gr)

• Cardioprotector a dosis bajas (100mg/dia): Vasodilatación

• Efecto antiagregante.

• Intoxicación por Salicilatos: Variable: dosis de 30-130gr

• Sx de Reye: < 12 años + Infeccion viral + ASA

ASA

• 20 veces mas potente que aspirina

• Gran intolerancia limita su uso prolongado.

• 30-50% afectación gástrica.

• 50% cefalea intensa uso prolongado.

• Convulsiones.

• Anemia aplasica.

• Usado para cierre de ductus arterioso persistente

INDOMETACINA

• AINE de mayor uso en Europa

• Analgesico, antipiretico, antiinflamatorio

• No selectivo > acción sobre COX2

• Comparable con Celecoxib

• riesgo Cardiovascular?

• Junto a misoprostol < sintomas GI

DICLOFENACO

• Analgesico potente, escasa acción antiinflamatoria.

• Dolor moderado a intenso.

• Útil en analgesia POP

• Aprobado uso parenteral

• Uso prolongado se asocia a tasas altas de efectos GI y renal

KETOROLACO

• Buena Absorción oral: alimentos disminuye velocidad

• Ancianos pueden duplicar vida media por disfunción renal (28h)

• Disminuye en 10% el riesgo de IAM con 1 gr día

• (ASA=25%)

NAPROXENO

• Primer AINE vendido sin receta en EU

• Mejor tolerado que ASA e Indometacina

• Uso amplio

• No disminuye el riesgo de IAM

IBUPROFENO

• Efecto predominantemente antiinflamatorio

• Tiempo de inicio lento lo hacen poco eficiente en dolor agudo

• Concentración hemática estables se alcanzan 7 – 12 días después

• Precaución: Disminuye la excreción renal de litio

PIROXICAM

• Acción anti COX2 comparable con Celecoxib

• Afinidad 10X COX2

• Dosis de 7,5mg/dia: < afectación renal que Piroxicam

• Dosis de 15mg/día pierde este beneficio

MELOXICAM

FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA

EFECTOS ADVERSOS

Factores y Grupos de Riesgo en el Uso de Aines

Edad > de 60 años AsmaSexo (M> que H) HTA, Uso de IECAInsuficiencia renal DM Insuficiencia cardiaca Historia ulcerosa Infección por helicobacter

TabaquismoHábito etílicoInsuficiencia hepática Asociación de más de un AINEGrupo sanguíneo OhiperpotasemiaMieloma múltiple Lupus Uso de esteroidesConsumo de anticoagulantes

Afectación Renal

—Disminución del flujo renal—Aumento en la retención de Na y agua

Toxicidad aguda—Filtración glomerular y perfusión nefronas bajas—Necrosis avascular—Vasculitis

EFECTOS ADVERSOS

Afectación hematológica

En COX-1—Antiagregante plaquetario ~> hemorragias—Disminución factores hepáticos coagulantes

- Agranulocitosis- Trombopenia- Anemia aplásica

- En COX-2—No antiagregación

EFECTOS ADVERSOS

Afectación Gástrica

En COX-1— disminución perfusión de la mucosa gástrica— Disminución de moco y bicarbonato

Otros

Rash cutáneo DiarreasCrisis asmatiformes Shock anafilácticoRinitisSomnolencia, Vértigo, Tinitus

EFECTOS ADVERSOS FR RR

Antecedente de Hemorragia GI 13,5

Uso de Anticoagulantes 12,7

AINES altas dosis 5,8

Corticoides asociados 4,4

Combinacion de 2 AINES 2-21

Edad 70-80 5,6

60-69 3,1

50-59 1,6

AINE Ideal

• Potencia analgésica• No gastro-lesividad• Mínimo efecto renal• Mínimos problemas hemorrágicos• Mínimas alteraciones hepáticas• Sin reacciones de hipersensibilidad

EFECTOS ADVERSOS

AINES No selectivos

• Tto de 5-7 días en ancianos tasa de ulceración 20-40%• Ptes con hipotensión significativa e hipovolemia tiene igual

riesgo de isquemia renal que ptes ancianos, ascitis, diabetes.

• Aumento de toxicidad renal al combinarse con IECAS, diuréticos, aminoglucosidos

• Prolongación del tiempo de sangrado 30%= aumento de riesgo de hemorragia en el POP.

EFECTOS ADVERSOS

AINES Selectivos

• Riesgo de ulcera gastroduodenal de 1%• Disminuye riesgo de sangrado POP 40-60% en comparación con

diclofenaco• Menor efecto sobre regeneración ósea que AINES no selectivos (20%

Vs 5%)• No producen broncoespasmo en ptes predispuestos a hacerlo con

ASA• Uso con las mismas precauciones renales que AINES no selectivos

Riesgo CardiovascularAumento de eventos tromboembolicos

ACETAMINOFEN

HISTORIA

1886: Cahn y Hepp describe acetanilida=antifebrinaAlta toxicidad: nefropatía por analgésicos, anemia hemolítica, Ca vesical

1887: derivados de la acetanilida: FenacetinaComercializada hasta 1980. Nefropatía por abuso de Analgésicos

HISTORIA

1893: Von Mering describió por primera vez el Acetaminofen1949: solo en este año se estableció como metabolito mas importante de

acetanilida y fenacetina

HISTORIA

• Metabolito activo de la fenacetina (derivado del alquitrán)

• Poder antipirético y analgésico

• Sin poder antiinflamatorio

• Mecanismo de acción no claro. Polimodal?

PROPIEDADES

COX-3 ?

Receptores NMDA: Wind Up

Estimulacion de Vias serotoninergicas: efecto analgesico

• Concentraciones máximas: 30-60 minutos de ingesta

• Semivida de 2 horas

• Metabolismo hepatico: CP450.

• N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) 5% metabolitos

• Grupos GSH (sulfidrilo glutation) convierten en inocuo NAPQI

• Sin efecto cardiovascular, respiratorio, plaquetas, coagulación, GI

• RAM: escasas en rangos terapeuticos (urticaria, ulceras orales)

• Deficit glucosa-6-fosfato: hemólisis

PROPIEDADES

Dosis

Adultos • 325 a 1000 mg/6 horas (4000mg /día)• 2000mg/día en alcohólicos, DNT, disfunción

hepática, ayuno prolongado

Niños • 10mg/kg

PROPIEDADES

10-15gr en una sola toma hepatitis20-25gr suelen ser letales

N-acetil-cisteína GSHNAPQI

DI: 140mg/kg 70mg/kg cada 4 horas total 17 dosis.

• VO es de elección.

• Absorción irregular en POP: vaciamiento gástrico

• Via intrarrectal: incomodo, absorción irregular

• Via intravenosa: propacetamol (costoso)

PROPIEDADES

Revisión Cochrane:

• “dosis única de paracetamol es mas eficaz frente a placebo en el tratamiento del dolor postoperatorio”

USO CLÍNICO

NNT paracetmol VO/IV

325 mg NNT 3.8 (2.2 to 13.3)500 mg NNT 3.5 (2.7 to 4.8)600/650 mg NNT 4.6 (3.9 to 5.5)975/1000 mg NNT 3.8 (3.4 to 4.4) 1500 mg NNT 3.7 (2.3 to 9.5)

• Analgesia multimodal. Combinación con Opioides

• Efecto ahorrador de opioides del 20%

• Adición de AINE a acetaminofén potencia efecto analgésico

USO CLÍNICO

DIPIRONA

HISTORIA

1920: sintetizada por primera vez . Derivado de la pirazolona.Comercializada por Hoechst y desde 1945 por Bayer

Uso amplio en países de Europa, Oriente medio, Asia y América LatinaNo comercializada en EU

• Mecanismo de acción desconocido

• Inhibición de COX3 a nivel central

• Disminución en la producción de Pg en asta dorsal.

• Efecto antipirético y analgésico

• Unión a proteínas <20%.

• Pico plasmático: 1 – 2 horas.

• Vida media: 2 – 4 horas.

PROPIEDADES

• Metabolitos Activos

1. 4- metilaminofenazona

2. Fenazona

3. Aminofenazona

4. Propilfenazona

PROPIEDADES

Débil propiedad antiinflamatoriaAccion a nivel centra COX2?

• Administración VO, IR, IM, IV

• Dosis: 50 mg/kilogramo

• RAM:

• Sin efectos gastrointestinales o renales

• Bajo riesgo de anafilaxia

• IV: Hipotensión con administración rápida

PROPIEDADES

• Agranulocitosis

PROPIEDADES

2 Estudios iniciales:Incidencia= 0.79- 0.86%, mortalidad = 0.57%

Estudios posteriores: 1 caso por millón de ptes.

Estudio Sueco : 700 casos por millón de ptes (predisposición genética?)Estudio Español: 0,56 casos por millón de ptes (dosis >2gr/día)Estudio Polaco: ningún caso con consumo de 110 millones de dosis año

PROPIEDADES

Mortalidad asociada a RAM graves• 185 por 100 million Aspirina • 592 por 100 million Dicofenac• 25 por 100 million Dipirona

• Analysed by the Cochrane Collaboration: Dipyrone Vs Placebo in post-operative pain

• NNT of 2.5 for 500 mg and 1.9 for 1 g.

USO CLÍNICO

• 1 g dipyrone IM were superior to 30 mg ketorolac and 10 mg of morphine administered IM

• 1 g dipyrone OD were superior to ibuprofen 400 mg, aspirin 600 mg and paracetamol 1 g.

• Pocos estudios en analgesia multimodal.

USO CLÍNICO

3 gr dipirona en 24 hours < dolor y < uso opiaceos• 20% Cx ortopedica menor• 67% Laparoscópica

AINEs + Dipirona incrementa eficacia analgésica

DOSIS

GRACIAS