Aggiornamento delle Linee di indirizzo nella

diagnosi–gestione delle

EPATITI CRONICHE

e delle principali PATOLOGIE GASTRICHE

per il Medico di Assistenza Primaria”

Dr Stefano Fagiuoli

Drssa Giuliana Cologni

Drssa Giulia Magini

Drssa Maria Grazia Luca’

Drssa Luisa Pasulo

HCV: Progressione di malattia

% C

IRR

OS

I%

CIR

RO

SI

Fib

rosi

molt

o r

apid

a

cirr

osi

in

11

ann

i

Fibro

si In

term

edia

cirro

si in

30 an

ni

Fibrosi molto lenta

Cirrosi in 50 anni

MaschioMaschio

> 50 anni> 50 anni

Alcool > 50 g/Alcool > 50 g/diedie

��BMIBMI

DiabeteDiabete

FemminaFemmina

< 40 anni< 40 anni

Alcool < 50 g/Alcool < 50 g/ddieddie

NormopesoNormopeso

No diabeteNo diabete

(Poynard et al Lancet 1997;349:825-832)

PAZIENTEPAZIENTE TRATTAMENTOTRATTAMENTO

MALATTIA DI FEGATOMALATTIA DI FEGATO

EFFICACIA

EFFETTI COLLATERALI

SELEZIONE DI VARIANTI

RESISTENTI

NUOVI FARMACI

EFFICACIA

EFFETTI COLLATERALI

SELEZIONE DI VARIANTI

RESISTENTI

NUOVI FARMACI

STADIO DI MALATTIA

RISCHIO DI

PROGRESSIONE

STADIO DI MALATTIA

RISCHIO DI

PROGRESSIONEETA’ ALL’INFEZIONE

DURATA DELL’INFEZIONE

CARICA VIRALE

GENOTIPO

ETA’ ALL’INFEZIONE

DURATA DELL’INFEZIONE

CARICA VIRALE

GENOTIPO

ETA’

GENETICA

PRECEDENTI TRATTAMENTI

COMORBIDITA’

ESIGENZE PERSONALI

ETA’

GENETICA

PRECEDENTI TRATTAMENTI

COMORBIDITA’

ESIGENZE PERSONALI

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTOFATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO

Caratteristiche Facili di trattare Difficili da trattare

HCV genotipo 2 3 4 1b 1a

Polimorfismo IL28-B CC CT TT

Fibrosi F0–F2 F3 F4 Scompensata

Storia dei Trattamenti NaivePrecedenti Fallimenti

con Peg-IFN/RBV

Fallimento con

DAA

IDEAL

study

SVR rates IL28b Genotype

CC CT TT

Overall 69% 33% 27%

HCV RNA ≤600,000 / METAVIR F0-2 86% 63% 52%

HCV RNA ≤600,000 / METAVIR F3-4 63% 25% 0%

HCV RNA >600,000 / METAVIR F0-2 70% 29% 23%

HCV RNA >600,000 / METAVIR F3-4 37% 21% 12%

Gastroenterology 2010;139:120-9

IL 28 e Ottimizzazione della terapia

Genotipo 1, 4: 48 settimane

Genotipo 2, 3: 24 settimane*

Peginterferon alfa-2a2a 180 mcg/set

Ribavirina 15 mg/Kg

1,000 – 1.200mg (± 75 kg)

Peginterferon alfa-2b2b 1.5 mcg/kg sc/set

Ribavirina 15 mg/Kg

1,000 – 1.200mg (± 75 kg)

Standard of Care della Terapia PEGStandard of Care della Terapia PEG--Interferone e Interferone e RibavirinaRibavirina

* Se cirrosi 48 settimane

FINO a POCHI MESI FA….

Jurchis AR et al. EASL 2012, Poster 1123 (S442)

NUOVI FARMACI:NUOVI FARMACI:

CHANCE di CHANCE di curacura per HCV per HCV

Inibitori delle Proteasi

Boceprevir Telaprevir

NB: da aggiungere a interferone Peghilato e Ribavirina;

Durata della Terapia 24/48 settimane

ORA:

GT1-naiveIL28B non-CC

GT1 non-responders

TRIPLICE TERAPIA

Opzioni di trattamento per le differenti popolazioni di pazienti

GT2, GT3, GT4* eGT1 con IL28B CC

DUPLICE TERAPIADUPLICE TERAPIA

* Until DAAs active against GT2, GT3 and GT4 are licensed* Until DAAs active against GT2, GT3 and GT4 are licensed

La fibrosi al centro della decisione La fibrosi al centro della decisione

• I pazienti con fibrosi avanzata o cirrosi (F3 – F4)

sono i principali candidati al trattamento

• Nei pazienti con fibrosi lieve-moderata (F0-F2)

l’indicazione alla triplice terapia va valutata

individualmente

Position paper AISF 2013 – www.webaisf.org

40%40%

70%70%

+30%+30%

PEG+RBVPEG+RBV

+DAAs

SV

R

Maggior efficacia della Triplice terapia nei pazienti

con epatite cronica C Genotipo 1

Principali effetti collaterali di

Boceprevir

•

• Anemia 49%

• Disgeusia 37%

• Neutropenia 29%

• Anemia 43-46%

• Affaticamento 53-57%

• Nausea 43-48%

• Mal di testa 46%

Principali effetti collaterali di

Telaprevir

• Reazioni cutanee 56%

• Stanchezza 56%

• Prurito 47%

• Nausea 39%

• Anemia 36%

• Vomito 13%

• Disturbi ano-rettali

(emorroidi/fastidio/bruciore, prurito 29%

• Disgeusia 10%

NUMEROSE

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE !!!!

Con farmaci di diverse categorie:

• sedativi

• antibatterici

• analgesici

• antidepressivi

• antipertensivi

• antiaritmici

• antifungini

• anticoagulanti

• immunosopressori

• antistaminici

• contracettivi orali

Un’occhiata al futuro…

Jaroszewicz et al. Liver International (2013)

Decisione valutataDecisione valutata

sul singolo pazientesul singolo paziente

Attesa di nuoviAttesa di nuovi

farmacifarmaci

ProbabilitProbabilitàà di di

SuccessoSuccesso SeveritSeveritàà della della

MalattiaMalattia

Manifestazioni Manifestazioni

ExtraExtra--epaticheepatiche

TollerabilitTollerabilitàà

previstaprevistaComorbiditComorbiditàà

Pianificazione Pianificazione

personalepersonale

Trattare o Aspettare?Trattare o Aspettare?

HBeAgHBeAg(+)(+) HBeAgHBeAg((--) / anti) / anti--HBeHBe(+)(+)

ALT

HBV DNA

Epatite Cronica

Minima

Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemissione

Cirrhosis

Fase di

immunotolleranza

Fase di

Immuno-attività

Fase di Inattività

Bassa replicazioneFase di

Riattivazione

Cirrhosis

109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL

Cirrosi Inattiva

Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis 2003

TrattamentoTrattamento indicatoindicato TrattamentoTrattamento indicatoindicato

HBsAgInfezione Occulta

StoriaStoria naturalenaturale delldell‘‘EpatiteEpatite BB

Da moderata a Severa Da moderata a Severa

Cirrosi Cirrosi

Farmaci disponibili

Tempo Definito

• IFN

• PEG-IFN

Tempo DefinitoTempo Definito

• IFN

• PEG-IFN

Life Long

• Nucleosidi

– Lamivudina

– Entecavir

– Telbivudina

• Nucleotidi

– Adefovir

– Tenofovir

Life LongLife Long

• Nucleosidi

– Lamivudina

– Entecavir

– Telbivudina

• Nucleotidi

– Adefovir

– Tenofovir

Stratificazione del rischio di Riattivazione dell’HBV

Alto rischio con terapieAlto rischio con terapie

immunosoppressive combinateimmunosoppressive combinate

RituximabRituximab

HIG

HH

IGH

NU

LLN

ULL

HydroxychlorochineHydroxychlorochine

Basse dosi di prednisone (<7.5 mg/dieBasse dosi di prednisone (<7.5 mg/die))

SulfasalazineSulfasalazine

RIS

KR

ISK

ME

DIU

MM

ED

IUM

Medium/highMedium/high--dosedose prednisoneprednisone(>7.5 mg/(>7.5 mg/diedie))

CyclophosfamideCyclophosfamide

LeflunomideLeflunomide

TNFaTNFa--inhibitors inhibitors

Alter terapie BiologicheAlter terapie Biologiche

MethotrexateMethotrexate

Combination Combination therapiestherapiesLO

WLO

W

Inibitori della Inibitori della calcineurinacalcineurina

AzathioprineAzathioprine 66--mercaptopurinemercaptopurine

Profilassi e terapia nel paziente

Immunocompromesso

Portatore Attivo Portatore inattivo Anti-core

Ematologia Terapia Profilassi

Universale

Profilassi Universale

Oncologia Terapia ProfilassiUniversale

Monitoraggio

Nefrologia Terapia Monitoraggio Monitoraggio

Trapianto di

organi solidi

Terapia Profilassi

Universale

Monitoraggio

Trapianto di Fegato

Terapia ProfilassiUniversale

Monitoraggio

Reumatologia Terapia Profilassi

Universal oMonitoraggio

Monitoraggio

FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI ALLA NAFLD

a. ELEVATO BMI

b. OBESITA’ VISCERALE

c. DIABETE MELLITO DI TIPO 2

d. DISLIPIDEMIA

DIVERSA PREVALENZA IN BASE A:

� ETA’

� SESSO

� ETNIA

NAFLD Cirrosi

NASH + Fibrosi Cirrosi

NAFLD NAFLD Cirrosi Cirrosi

NASH + Fibrosi CirroNASH + Fibrosi Cirrosisi

3% in > 10 anni3% in > 10 anni

30% in 5-10 anni30% in 5-10 anni

NASH NASH ±±±±±±±± fibrosi. Implicazionifibrosi. Implicazioni prognosticheprognostiche..

1. Progressione in cirrosi più rapida rispetto a NAFLD.1. Progressione in cirrosi più rapida rispetto a NAFLD.

Matteoni et al. Gastroenterology 1999

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NonNon--Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

AASLD practice guideline, Hepatology 20012

(>21 drinks /week in men; >14 in women over a 2-year period prior

to baseline liver histology)

COSA FARE?

Incremento dell’attività fisica

Restrizione dietetica

Ottenere calo ponderale

Limitazione dell’uso di alcol

Per ridurre la steastosi è necessaria una perdita di a lmeno il 3-5% del PC Per migliorare la NECROINFIAMMAZIONE, è necessaria u na perdita di almeno il 10%

AASLD practice guideline, Hepatology 20012

ELASTOMETRIA EPATICA AD IMPULSI - Fibroscan®

Fibroscan

Stiffness

Fibroscan - Pro

� Rapido e non invasivo

� Facilmente riproducibile

� Non operatore-dipendente

Boursier et al. Eur J Gastroenterol hepatol 2008: 693-701

Fraquelli et al. Hepatology 2002: 693-701.

Fibroscan - Contro

� Validato per HCV

� Sovrastima con elevata attività

necroinfiammatoria/ipetransaminasemia

� Sovrastima con iperferritinemia

� Poco attendibile in caso di steatosi

� Difficile esecuzione in caso di obesità o spazi

intercostali ridotti

� Valori di riferimento non standardizzati

Boursier et al. Eur J Gastroenterol hepatol 2008: 693-701

Vispo et al. Antiviral Ther 2009: 187-193

Arena et al. Gut 2008:1288-1293

Fibroscan cut-offs

Friedrich-Rust et al. Gastroenterology 2008: 960-972

Fibroscan

<7 KPa 7-13 KPa >13,5 KPa

“zona grigia” cirrosiFibrosi non

significativa

Valutare BiopsiaNon biopsia Non biopsia

Trapianto di Fegato

1. Evidenza di disfunzione epatica (Child >7 / MELD > 10)

e/o

2. Prima complicanza maggiore(Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici,

Encefalopatia, HCC)

1.1. Evidenza di disfunzione epatica Evidenza di disfunzione epatica

(Child >7 / MELD > 10)(Child >7 / MELD > 10)

e/oe/o

2.2. Prima complicanza maggiorePrima complicanza maggiore(Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici, (Ascite, PBS, SER, Sanguinamento da varici,

Encefalopatia, HCC)Encefalopatia, HCC)

I pazienti affetti da cirrosi dovrebbero essere considerati per un trapianto quando sviluppano:

NB: per il CNT minimo Listing Score:

MELD ≥10

NB: per il CNT minimo Listing Score: NB: per il CNT minimo Listing Score:

MELD MELD ≥≥1010

CTPCTPCTP>7= Rischio di morte >10% a 1 anno CTP>7= Rischio di morte >10% a 1 anno

CTP scoreCTP score

Criterio minimo di trapiantabilità

Sopravvivenza a 1 e 2 anni: classe di Child-Pugh

D’Amico et al, J Hepatol, 2006

MELD score:

The MELD Model, UNOS Modification

In the following model, survival probability of a patient with end stage liver disease is estimated based on the following variables.

Please enter data in the corresponding boxes.

What is the INR?

What is the bilirubin? (mg/dl)

What is the creatinine? (mg/dl)

Has the patient had dialysis at least twice in the past week?

NoYes

http://www.http://www.mayoclinicmayoclinic..orgorg/gi/gi--rstrst//mayomodelmayomodel..htmlhtml

Compute

R e s e t

The MELD Model, UNOS The MELD Model, UNOS ModificationModification

MeldMeld MortalitMortalit àà (%)(%)

≤≤≤≤≤≤≤≤ 99 22

1010--1919 1111

2020--2929 3434

3030--3939 7373

≥≥≥≥≥≥≥≥ 4040 8080

Kim AST Chicago 2001;589A

Criteri PrognosticiMELD MELD

applicato prospetticamente per valutare la applicato prospetticamente per valutare la

mortalitmortalitàà a 3 mesi in candidati adulti a trapiantoa 3 mesi in candidati adulti a trapianto

Anziani e Trapianto

1. Inizio anni ’80: > 50 anni

2. Fino a fine anni ‘80: > 55 anni

3. Fino al 2004: > 60 anni

4. Dal 2004: > 65 anni

5. Nel 2013:>70 anni

1.1. Inizio anni Inizio anni ’’80: 80: > 50 anni> 50 anni

2.2. Fino a fine anni Fino a fine anni ‘‘80: 80: > 55 anni > 55 anni

3.3. Fino al 2004: Fino al 2004: > 60 anni> 60 anni

4.4. Dal 2004: Dal 2004: > 65 anni> 65 anni

5.5. Nel 2013:>70 anni Nel 2013:>70 anni

Chi Chi èè Anziano in OLT?Anziano in OLT?

Anziani e TrapiantoSopravvivenza Sopravvivenza (Vecchi vs Giovani) in trapianto(Vecchi vs Giovani) in trapianto

00--5959

6060--6464

>65>65

LevyLevy MF.MF. AnnAnn.. SurgSurg. 2001. 2001

00--5959

6060--6464

>65>65

La definizione di NAFLD richiede:

•Evidenza di steatosi epatica (all’imaging o all’istologia)

•Esclusione di cause secondarie che possano dare accumulodi grasso

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NonNon--Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

AASLD practice guideline, Hepatology 20012

EFFICACIA della TRIPLICE TERAPIA

nei pazienti già trattati con la Duplice

Storia Naturale dell’Epatite BInfezione acuta

Infezione cronica

Immunotolleranza

Epatite cronica

Portatore inattivo

Infezione risolta5%5% neonatineonati

90%90% adultiadulti

Wild type virus HBeAg+Pre-core mutant HBeAg-

Cirrosi

Carcinoma epatocellulare

Riattivazione

30-50 anniSeeger, Zoulim, Mason; Fields Virology; 2007

WhileWhile onon Chemotherapy ImmunosuppressionChemotherapy ImmunosuppressionDecreased immune recognition

of HBV-infected hepatocytes

Decreased immune recognition

of HBV-infected hepatocytes

IncreasedIncreased HBVHBV replicationreplication

� Serum HBV DNA

� Intrahepatic HBcAg

� Number of productively HBV-infected hepatocytes (FCH-like)

AfterAfter restoredrestored TT--cell functioncell function

upon Immunosuppression upon Immunosuppression

WithdrawalWithdrawal (+++)(+++)

HBVHBV carriercarrier

Hepatitis FlareHepatitis Flare**

ReboundRebound immuneimmune RecognitionRecognition

of HBVof HBV--infected Hepatocytesinfected Hepatocytes

*Severity according with pre-existing liver disease

Thompson A et al. Gastroenterology, 2010.

Virologic responses on treatment according to IL-28B genotype in caucasian

G1 hepatitis C infected patients

LLOD: 27 IU/mL

TRATTAMENTO NEI PAZIENTI NAIVE

Poordad et al , NEJM 2011 Pawlotsky JM, Gastro 2011