Sviluppo e applicazione delle terapie
oncologiche:basi farmacologiche e tossicità.
Alessandro Comandone ,Elena Giubellino,
Paola Bergnolo
SC Oncologia
Ospedale Humanitas Gradenigo
Torino
Le terapie anticancro: classificazione
• Ormonoterapia
• Chemioterapia
• Terapie a bersaglio molecolare
• Immunoterapia
• Terapia Genica
Ormonoterapia
• Ablativa
• Additiva
• Soppressiva
Finalità terapia ormonale
• Creare un microambiente sfavorevole alla replicazione delle
cellule neoplastiche
• L’azione degli ormoni si esplica attraverso l’interazione con
uno specifico recettore che trasmette il segnale all’interno
della cellula e del nucleo dove avviene la trascrizione di
geni specifici per proteine effettrici
Farmaci ormonali usati in Oncologia.
• Antiestrogeni non steroidei Tamoxifene,Toremifene,Droloxifene
• Antiestrogeni steroidei: Faslodex
• Antiaromatasici non steroidei:
Aminoglutetimide,Anastrozolo,Letrozolo
• Antiaromatasici steroidei: Formestane, Examestane
• LHRH analoghi: Buserelin,Goserelin,Leuprorelina
• LHRH Antagonisti: Cetrolerix,Ganilerix
• Progestinici: Megestrolo,Medrossiprogesterone
• Antiandrogeni: Flutamide, Bicalutamide,Nilutamide
Tumori che si giovano della terapia ormonale
• Carcinoma della mammella ( ablativa,soppressiva,additiva)
• Carcinoma della prostata ( ablativa,soppressiva)
• Carcinoma dell’endometrio ( additiva)
• Carcinomi neuroendocrini ( soppressiva)
• Carcinoma della tiroide ( additiva)
• Tentativi: ca ovaio, HCC, sarcoma utero, ca rene
Studi con Antiaromatasici
I trattamenti chemioterapici
• Chemotherapy: treatment of disease by means of
chemical substances or drugs.
(Goodman & Gilman’s X Ed.)
• Paul Erlich coined the term Chemotherapy observing
that certain stains were selectively concentrated in
microorganisms and reasoned that such specificity
might be used in the cure of infections and neoplastic
diseases as a magic bullet (Perry, 2001)
Paul Ehrlich: la terapia selettiva
Basi razionali della chemioterapia antiblastica
• La CT agisce di preferenza sulle cellule neoplastiche a causa della loro cinetica proliferativa più accelerata rispetto ai tessuti normali. Antimetaboliti come farmaci target ante litteram
• Ma si stanno scoprendo attività anche di vecchi farmaci che si basano su una selettività di azione sui tessuti tumorali ( differenze nel metabolismo, reinduzione apoptosi, azione sullo stroma e sulla niche)
• I pathways molecolari intracellulari sono però immuni dall’azione della CT
Il ciclo cellulare e l’azione dei farmaci antineoplastici
G2
M
G1S G0Sintesi di DNA
S-Fase Specifici:ARA-C, OH Urea, MTX, 6MP, 6TG
G2, intervallo
premitotico,
ENZIMI
MITOSI
M-Fase Specifici:
VCR, VBL, VNB
Taxani
G1, produzione
ENZIMI
Fase non specifici: Alchilanti, Nitrosouree, antibiotici, DDP, DTIC, Epipodofillotossine, CPT11
Pentastatina
MTX, 6MP, 6TG
Sintesi
PURINE
Sintesi
PIRIMIDINE
PALA
5-FU
RIBONUCLEOTIDI6MP, 6TG OH Urea
DESOSSIRIBONUCLEOTIDI 5-FUMTX
Duplicazione DNAVP VM, ADM, MTX,
CPT11 (antiTopo)
DDP, Alchilanti, MMC,
PCZ, DTIC, Addotti DNA
RNAMICROTUBULI
ENZIMIPROTEINE
Asparaginasi
Taxani, VCR,VNB, VBL
Finestra terapeutica
Me too drugs
Classificazione dei farmaci antiblastici
• Alchilanti (Mostarde azotate, Alcansolfonati, Nitrosouree, Aziridine, Epossidi, Procarbazina, DialchiltriazeniMetilmelamine)
• Complessi del Platino (Cis-, Carbo-, Ipro-, Oxaliplatino)
• Antimetaboliti (Antagonisti acido folico, Analoghi purine, pirimidine)
• Alcaloidi di origine vegetale (alcaloidi della Vinca, Epipodofille, Taxani, Camptotecina)
• Antibiotici (Antracicline, Mitoxantrone, Antrapirazolici)
• Miscellanei (Asparaginasi, Idrossiurea, Mitotane, Gallio Nitrato, Suramina,Trabectedina, Eribulina)
• Ormoni
• Immunomodulatori
POLICHEMIOTERAPIA:
razionale della combinazione tra farmaci
• Devono essere impiegati solo farmaci singolarmenteattivi sul tipo di tumore preso in esame;
• Quando diversi farmaci di una stessa classe sono attivi,si deve scegliere il farmaco più attivo ma anche quellomeno tossico o almeno la cui tossicità non si sinergizzacon la tossicità di altri farmaci della combinazione;
• I singoli farmaci devono essere impiegati alla dose,cadenza periodica e sequenza ottimale;
• La tossicità midollare è quella che determina i giusti intervalli tra i cicli. Tali intervalli devono essere ridotti al minimo per non perdere di efficacia. Farmaci con nadir diversi sono difficilmente combinabili
DANNI DA FARMACI
Rispetto alla cronologia
A) IMMEDIATI ( da minuti a 6 giorni)
B) PRECOCI ( da 7 a 20 giorni)
C) RITARDATI ( da 1 mese a 1 anno)
D) TARDIVI ( a distanza di anni)
Farmaci a bersaglio molecolare o
Target therapy
La Rivoluzione Copernicana in
Farmacologia
LE CELLULE NEOPLASTICHE ACQUISISCONO NUOVE
CARATTERISTICHE IN:
• PROLIFERAZIONE
• ADESIONE
• INVASIONE E MIGRAZIONE
• METASTATIZZAZIONE
• NEOANGIOGENESI
• INIBIZIONE DELLA APOPTOSI
• CRESCITA INCONTROLLATA
• IMMORTALITA’ REPLICATIVA
• PROGRAMMAZIONE DI NUOVE VIE
METABOLICHE ED ENERGETICHE
HANAHAN & WEINBERG 2000 HANAHAN & WEINBERG 2011
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE: CHE COSA CAMBIA
TARGET: le conoscenze dei meccanismi molecolari della trasformazione neoplastica
hanno identificato delle aberrazioni specifiche o legate in parte allo sviluppo
tumorale.
FARMACI
La Chimica combinatoriale ha introdotto il concetto di «druggable» o «actionable»
target.
Bersagli della terapia molecolare
• Fattori di crescita e recettori
• Trasduttori di segnali
• Regolatori del ciclo cellulare
• Modulatori di apoptosi
• Fattori di trascrizione
• Fattori angiogenetici
• Interazioni cellula stroma
Oncologia tradizionale:
effetto diluizione del risultato
10% RR
Da target therapy
a terapia personalizzata
Identificare il 10% dei
pazienti con
alterazioni molecolari
100%
Risposte
I Target potenziali: signaling pathways target
1. Recettori di membrana: EGFR,HER,HGF/Met,IGFR, Kit, PDGFR,
2. Pathways intracellulari: PI3K/Akt/mTOR;MAPK, Hedgehog
3. Modificatori della struttura delle proteine: Heat shock Protein;
Inibitori Ubiquitina-proteasomi
4. Anormalità epigenetiche: DNAmetiltrasferasi,Istone deacetilasi
5. Fattori circolanti : VEGF, caloni
Bersagli Target Therapy
I Target pluripotenti:angiogenesi
• Antiangiogenetici: Talidomide,Lenolidamide,Angiostatina,
Fibronectina,Eparinoidi,Endostatina, Interferoni,
Fattori inibitori plasminogeno(PAI),
Retinoidi, Inibitori metalloproteinasi,
TGFRbeta,Trombospondina,Bevacizumab, Sunitinib,
mTORi
Angiogenesis cascade of events
TOSSICITA’ DEI NUOVI
FARMACI A BERSAGLIO
MOLECOLARE
TOSSICITA’ CUTANEACARATTERIZZATA DA :
Rash cutaneo:
Eruzione cutanea facciale
Eritema diffuso
(Tossicita’ piu’ frequente dei farmaci anti-EGFR)
Sindrome mano-piede (EPP)
Prurito , pelle secca , desquamazione , ipertricosi o
paronichia
Ipersensibilità alla luce, fotofobia
• Grade 1: eruzione maculare o papulare o eritema senza sintomi
• Grade 2: eruzione maculare o papulare o eritema associato a prurito o altri sintomi moderati; desquamazione localizzata o altre lesioni che interessano < 50% BSA
• Grade 3: severa,generalizzata eritrodermia o eruzione cutanea
maculare, papulare o vescicolare; desquamazione che interessa ≥50% BSA; dermatite generalizzata esfoliativa , ulcerativa o bollosa (5-20% dei pazienti)
Pz in terapia con erlotinib
Pz in terapia con panitumumab
Rash/acne Grado 1
Consigli per la gestione del rash cutaneo/acne
Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:•proteggere la cute utilizzando prodotti dermatologici privi di alcol e profumi, rasature regolari•ridurre l’esposizione alla luce solare utilizzando un abbigliamento adeguato, un cappello e creme solari a elevato fattore di protezione UVA/UVB (> 30)•informare immediatamente il medico se compare rossore della cute•utilizzare corticosteroidi topici, ammonio lattato e creme idratanti con urea < 3% in presenza di secchezza della cute.
Rash/acne Grado 2
Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;
Ge
stio
ne
eve
nto
• Steroidi topici ( Hydrocortisone 1% o 2.5% crema) o inalternativa tacrolimuspomata b.i.d.• Antibiotici topici b.i.d.(clindamicina 1-2% gel,eritromicina 1-2%,metronidazolo 1%)Vit K1
• Antibiotici orali per 6settimane (doxiciclina 100 mgb.i.d., minociclina 100 mg b.i.d.,ossitetraciclina 500 mg b.i.d.)• Interrompere gli antibioticitopici eventualmente utilizzatiCorticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg.
Antistaminici os
• Steroidi topici o in alternativatacrolimus pomata b.i.d.
Modified from Lacouture ME et al. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(6):721- 728;
• Antibiotici orali per 6 settimane (doxiciclina 100 mg b.i.d., minociclina 100 mg b.i.d., ossitetraciclina 500 mg b.i.d.)• In caso di sospetta infezione cutanea (croste gialle, secrezione purulenta o dolorosa della pelle/narici):- passare agli antibiotici orali ad ampio spettro/copertura verso i Gram-• Considerare un tampone cutaneo per l’esame colturale• Steroidi topici o in alternativa tacrolimus pomata b.i.d.Antistaminici im/evAlla risoluzione del grado 3 eventuale terapia preventiva con tetracicline
Rash/acne Grado 3
Toxicities Management Paronychia
• Grado 1: edema peri-ungueale o eritema ; distruzione della cuticola
• Grade 2: edema peri-ungueale o eritema associato a dolore; alterazione del letto ungueale ; limitazione “instrumental ADL”
• Grade 3: limiting self-care ADL
Toxicities Management Paronychia
Paronichia Grado 1
Consigli per la gestione della paronichia
Ge
stio
ne
eve
nto
• Antibiotici topici/antisettici• Impacchi di aceto• Steroidi topici ultrapotenti
Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:•effettuare impacchi di aceto immergendo le dita delle mani e/o dei piedi in una soluzione di acqua e aceto in parti uguali per 15 minuti ogni giorno.
Paronichia Grado 2
• Antibiotici topici,Impacchi di aceto,Applicazioni settimanali di nitrato d’argento e steroiditopici ultrapotenti
Paronichia Grado ≥3
• Antibiotici topici• Applicazioni settimanali di nitrato d’argento• Impacchi di aceto• Considerare l’avulsione dell’unghia e antibiotici per via sistemica
XEROSI CUTANEA
Approccio terapeutico
•Corticosteroidi topici per eczema (betametasone dipropionato 0.05%
crema)
•Medicazione semplice o occlusiva se estremità
•Antibiotico topico per sovrainfezioni (acido fusidico 2% crema )
MUCOSITE
TKI Any grade (%)
Grade 3-4 (%)
Gefitinib <20 0
Erlotinib <20 1
Afatinib 51-72 5-8
Stomatite/mucositeGrado 1
Consigli per la gestione della stomato-mucosite
Consigli per i pazientiAvvisare il paziente di:Mantenere un’igiene orale ottimale durante la terapia:• utilizzare uno spazzolino di durezza media o uno spazzolino elettrico, con impiego aggiuntivo di filo o spazzolinointerdentale;• in caso di lesioni mucose e dolore, utilizzare spazzolini molto morbidi• utilizzare anche o in alternativa clorexidina in soluzione allo 0,2% senza alcol se le comuni manovre di igieneorale non sono sufficienti a rimuovere la placca dentale.Durante il periodo di disturbi e fastidio orale:• evitare alcuni cibi, bevande e prodotti per l’igiene orale che possono irritare le mucose orali (cibi di consistenzadura e friabile oppure piccanti, acidi, bevande gasate o alcoliche, dentifrici con aromi forti e collutori alcolici)• utilizzare come collutorio una soluzione di lidocaina al 2% prima dei pasti.
Stomatite/mucositeGrado 2
Stomatite/mucositeGrado ≥3
Il trattamento della mucosite orale si divide nelle seguenti sezioni:• supporto nutrizionale• controllo del dolore• decontaminazione del cavo orale• palliazione della secchezza delle fauci• trattamento del sanguinamento orale• trattamento farmacologico della mucosite orale
Sindrome da eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP)
Regorafenib 47 %
Diarrea
Diarrea Grado ≥3Diarrea Grado 1 o 2
Consigli per la gestione della diarrea
Ge
stio
ne
eve
nto
-Idratare il paziente e correggere eventuali squilibri elettrolitici
-Somministrare farmaci antidiarroici (per es. loperamide 2 mg). Se necessario, incrementarne la dose fino alla massima raccomandata approvata 4 mg , max 20 mg /die). Proseguire la somministrazione di loperamide per 12 ore dalla cessazione dei movimenti intestinali.
-Idratare il paziente per via endovenosa per ≥ 24 ore
-Ospedalizzare il paziente per monitorare le sue condizioni;
-Effettuare un esame microbiologico delle feci;
-Continuare loperamide;
-Considerare l’uso profilattico di un antibiotico per il paziente neutropenico
Modified from Yang J et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2013;13(6):729-736
Consigli per i pazientiI farmaci antidiarroici devono essere prontamente disponibili per i pazienti.Ai primi segni di diarrea consigliare ai pazienti di:•bere molti liquidi•iniziare appena possibile il trattamento antidiarroico appropriato•contattare immediatamente il medico
Assenza di risposta:Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla
risoluzione.
FATIGUE
• Sintomo frequente, spesso associato a:
• IPOTIROIDISMO Media incidenza( 15%) con sunitinib, everolimus…
Controllo esami tiroidei, non attendere i sintomi.
Cura endocrinologica.
• ANEMIA TRATTAMENTO:
• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo, idratazione
• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete attività quotidiane, tanto lavorative che sociali
• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi
• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del dosaggio.
• Eritropoietina (uso non appropriato)
Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558
IPERTENSIONE
MISURE PREVENTIVE
Distinguere:
- crisi ipertensiva
- aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria)
Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia
Ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori
pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da
IRC.
Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva
Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)
Evidenze crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia
terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).
Immunità e tumori: tappe di una scoperta
incompleta• Burnet anni 1950: Immunosorveglianza e cancro
• Dume 1990: Immunoediting (l’ immunità protegge dal cancro ma nel contempo può favorirne lo sviluppo)
• Schreiber 2010 : tre livelli di Immunoediting
- eliminazione del tumore ( prevale l’immunità)
- fase di equilibrio ( honey moon)
- progressione e sopravvento del tumore (sbilanciamento)
Immunoterapia
• Attiva naturale: iniezione e infusione di cellule neoplastiche
• Attiva artificiale: BCG nel ca vescica, antigeni tumorali
• Passiva naturale:Interferoni, Interleuchina 2,Tcell,CAR,TIL
• Passiva artificiale: CP inibitori Ipilimumab,Nivolumab
Immunità e cancro: fondamenti• Negli ultimi decenni sono aumentate le segnalazioni sul
complesso rapporto tra immunità e cancro.
• I rapporti sono bidirezionali
• La risposta anticancro può essere molto forte e impedire alla
malattia di svilupparsi
• Per contro possono subentrare eventi permissivi che
favoriscono la fuga del tumore dai controlli immunitari e la
sua progressione
• Alcune malattie autoimmuni si correlano ad una elevata
manifestazione di tumori
CTLA4 PD1: concetti fondamentali
• Sono sistemi di regolazione immunitaria che riducono le possibilità di innesco di processi autoimmuni
• Esiste un processo di TOLLERANZA CENTRALE e di TOLLERANZA PERIFERICA
• I processi immunitari delle cellule T sono attivati dalla esposizione ad antigeni MHC e dalla presentazione di un antigene da parte di cellule APC
• Per prevenire eventi di innesco di autoimmunità sono previsti numerosi check point regolatori. CTLA4 interviene precocemente,PD1 più tardivamente.
CTLA4
Fondamenti dell’attività di PD PDL 1
PD 1 PDL
TUMOR
ESCAPE
CTLA4 /PD1:similitudini
• Sono recettori della famiglia recettoriale B7
• Sono espressi da cellule T attivate
• L’espressione è regolata da TCReceptor
• Modulano l’espressione di proteine e effettori intracellulari
• Riducono la proliferazione delle cellule T
• Riducono la fosforilazione ossidativa delle cellule T
• Riducono la produzione di citochine (IL2 e INF)
• Aumentano l’apoptosi delle cellule T
CTLA4/PD1: differenze
CTLA4• Espresso solo da cellule T
• Presente nei linfociti dei linfonodi
• Il ligando è solo B7 di APC
• Determina tolleranza immunitaria in
una fase più precoce
• Azione su T regolatori certa
PD 1• Espresso da T cell, B cell,cellule
mieliodi
• Presente nelle cellule dei tessuti
periferici
• Ligandi: B7,PDL1,PDL2
• Azione su effettori più tardivi del
pathway
• Azione su T regolatori sporadica
Tossicità Vaccini Antitumorali
• Febbre, dolori, sonnolenza
• Macule e papule
• Diarrea ( rara) Epatotossicità ( rara)
• Dolore in sede di iniezione
• Ipotensione ( rara)
Interferon tossicità
• Febbre, dolori, sindrome influenzale
• Maculopapule
• N & V , diarrea
• Epatotossicità
• Ipotiroidismo
• Edema polmonare, ipotensione, agitaazione, miocardite
• Depressione, confusione mentale
IL 2 tossicità
• Febbre, dolori, sindrome influenzale
• Maculopapule,petecchie
• N & V , diarrea
• Epatotossicità
• Ipotiroidismo
• Edema polmonare, ipotensione, agitazione, miocardite
TIL tossicità
• Diarrea, nausea e vomito, dolori addominali
• Epatopatia
• Rash cutaneo
• Ipotiroidismo
• Linfopenia , infezioni daa CMV
CAR tossicità
• Febbre, dolori, sindrome influenzale
• Maculopapule
• N & V , diarrea, epatotossicità
• Ipotiroidismo
• Edema polmonare, ipotensione, agitazione,
miocardite,tachicardia
• B cell aplasia
• Depressione, confusione mentale
TCR tossicità
• Febbre, dolori, sonnolenza
• Maculopapule, vitiligine
• Coliti, aumento CEA
• Epatopatiaa
• Encefalopatie
• Miocarditi
Ipilimumab tossicità
• Febbre,dolori ,sonnolenza
• Maculopapule
• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia
• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.
• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia
• Trombocitopenia
• Nefriti
Nivolumab tossicità
• Febbre,dolori ,sonnolenza
• Maculopapule
• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia
• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.
• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia
• Trombocitopenia
• Nefriti
Atezolimumab tossicità
• Febbre,dolori ,sonnolenza
• Maculopapule
• Diarrea e coliti ulcerose,epatopatia
• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.
• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia
• Trombocitopenia,anemia ( rara)
• Nefriti
• Polmoniti
Combinazione anti PD 1 – anti PDL 1
tossicità
• Febbre, dolori, sonnolenza
• Diarrea, Rettocolite, pancreatite, epatopatia
• Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.
• Neuropatie, s. di Guillaume-Barré, miastenia
• Trombocitopenia,anemia ( rara)
• Nefriti Ipofisiti, tiroiditi, addisonismo.
• Neuropatie, miastenia
• Trombocitopenia,anemia ( rara)
Terapia Genica
Nessun risultato e nessuna prospettiva a
breve
Conclusioni• Ormonoterapia: raggiunto un plateau
• Chemioterapia: minor impegno dell’industria soprattutto nel
campo della sintesi estrattiva
• Target therapy: circa 400 molecole stanno giungendo sul
mercato. Come faremo a valutarle per efficacia e tossicità?
• Immunoterapia: estrema complessità ma risultati
promettenti
• Terapia genica: non speranze a brevetermine.Assolutamente
non percorribile la NGS su grandi popolazioni di Malati
La terapia selettiva: una speranza ancora irrealizzata
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