26/11/2018

1

Terapie innovative:

La Neurostimolazione

Paola Di Fiore

UOC Neurologia e Stroke Unit - Centro Cefalee

ASST – Santi Paolo e Carlo

Presidio Ospedaliero S. Carlo Borromeo

Milano

Neurostimolazione e Cefalee primarie

La necessità di medici/ricercatori di rispondere ad una crescente

necessità di alternative per trattare pz che non possono essere

sottoposti o refrattari ai trattamenti tradizionali (farmacologici)

Ma anche…

Come in tutte le patologie di lunga data, che “cronicizzano”

i pazienti cercano l’ultima novità terapeutica che possa “curare”

la loro condizione

26/11/2018

2

Neurostimolazione e Cefalee Primarie:

Quali metodiche?

Neurostimolazione invasiva:

Deep Brain Stimulation ipotalamica

Stimolazione Nervo Grande Occipitale

(ONS)

Stimolazione del ganglio sfenopalatino

Stimolazione del nervo vago

Neurostimolazione non invasiva:

Stimolazione del nervo sopraorbitario

Stimolazione del nervo vago

Stimolazione magnetica transcranica

Stimolazione del n auricolare

Cefalee croniche farmacoresistenti Cefalee primarie episodiche e croniche

Refrattarietà a tutti i trattamenti

convenzionaliAlternativa alle terapie convenzionali

Per chi?

Quando?

Neurostimolazione e Cefalee Primarie

……….. 14 Luglio 2000 � Bussone et al

Ipotalamo target DBS per la

Cefalea a Grappolo Cronica

farmacoresistente (CCGdr)

Burns et al 2007 hanno pubblicato i primi dati su 8

pazienti con CCGdr trattati con ONS con successo

26/11/2018

3

Stimolazione profonda dell’ipotalamo Deep Brain Stimulation (DBS)

Neurostimolazione del Grande Occipitale (ONS)

Stimolazione del ganglio sfenopalatino

Selezione dei pazienti:

�E’ un processo estremamente delicato

�richiede una specifica dedizione clinica

�profonda conoscenza del paziente

e della malattia stessa

Indicata solo nelle forme croniche di CG con comprovata resistenza

ai trattamenti farmacologici – CCGdr. Evidenza di efficacia e sicurezza

completa reversibilità dell’intervento

Neurostimolazione invasiva

Vantaggio: reversibilità –

adattabilità – modulabilità

AE. Migrazione/dislocazione

elettrodo, infezione, erosioni

cutanee, esauribilità della

batteria

Modified from: Leone M. Curr Pain Head Res 2004

CCGdr: presupposti per la neurostimolazione

invasiva

E.C. 53 - Daily attacks since 8 years

Under steroids

C. M. 33 - Daily attacks since 7 years

Under lithium

2007

Attacks/month

26/11/2018

4

DBS nella CCH cronica farmacoresistente

Magis &Schoenen. Lancet Neurol 2012; 11: 708–19

Efficacia precoce e vantaggio mantenuto nel tempo

Dal 2000

90 pz CCH sottoposti a DBS � efficacia 66%

Leone M. Cephalalgia. 2015

Akram H. Neurology. 2016

DBS in CCH:

target Ipotalamo posteriore

Impianto omolaterale al dolore

26/11/2018

5

Magis & Schoenen. Lancet Neurol 2012

ONS nella CCG cronica farmacoresistente

Efficacia graduale e vantaggio mantenuto nel tempo

35 CCHdr follow up a 6 anni

Responders: 66.7% pz

riduzione ≥50% del numero di

attacchi

�12 (40%) solo attacchi sporadici

� 5 pz riduzione 60-80% attacchi

al giorno

� 3 pz � CH episodica

Leone M. Cephalaghia 2017

ONS in CCH

Impianto su nn grande occipitale bilateralmente

26/11/2018

6

Componentistica della neurostimolazione

Elettrodi a piattina quadricanali/ottocanali

a filo (Soletra o Kinetra - Octrodre Genesis)

Generatore d’Impulsi

Impiantabile (IPG)

Programmatore

Antenna di programmazione

Magnete

open-label 24-month follow-up 33 patients

(5956 attacks)

45% of pts: acute effectiveness in ≥50% of attacks

33% of pts: ≥50% reduction attack frequency vs

baseline Jürgens et al.,2016

Open-label registry CCH 78 /episodic CH 7

follow up 12 months

32% of all pts were acute responders

67% of pts reduce acute treatments by 52%-74%

of chronic.

Barloese et al., 2018

“ SPG neurostimulation can be considered as an

acute treatment in strictly unilateral CH patients

and should be implanted when all available medical

treatments have failed. “Jürgens et al, 2014

Stimolazione del ganglio sfenopalatino

Indicato nel trattamento acuto di CCH intrattabile

Impianto sul lato del dolore

26/11/2018

7

Limiti degli studi:

- Criteri di selezione pz –

diagnosi di emicrania

cronica e farmacoresistenza

- Difficoltà/limitazioni etiche

per lo sham (procedura

chirurgica)

- Breve follow up (3 mesi)

Emicrania Cronica farmacoresitente e ONS

3 large RCTs sponsored by industries

Occipital Nerve Stimulation for Migraine: Update from Recent Multicenter

Trials.Dodick DW et al, 2015

Occipital nerve stimulation for chronic migraine-a systematic review and meta-

analysis. Chen YF et al, 2015

Riduzione media gg cef/mese: 2.59

INEFFICACE

Neurostimolazione non invasiva e Cefalee

primarie

rinnovato interesse per la Neurostimolazione con messa a punto di

device di neurostimolazione transcutanea per il trattamento delle

cefalee primarie episodiche e croniche alla ricerca di nuove

indicazioni

Il vuoto della ricerca su nuovi farmaci ha lasciato il campo alle

opzioni di neurostimolazione

Negli ultimi anni….

Nonostante vari trattamenti per l’attacco e per la terapia di profilassi � dolore rimane non risolto

26/11/2018

8

Neurostimolazione trancutanea-superficiale

Opzione per il trattamento acuto e di profilassi

dell’emicrania e della cefalea a grappolo episodica

e cronica

Stimolazione del nervo

sopraorbitario

Stimolazione del nervo vago

Stimolazione magnetica transcranica

Per trattare l’attacco:

1-2 applicazioni durata 120 secondi, a intervallo di 15 min

Profilassi:

4 stimolazioni al giorno - 2 mattina e 2 pomeriggio

Con possibilità di ulteriore stimolazione per l’attacco

Neurostimolazione del nervo vago (VNS):

GammaCoreTerapia acuta e profilassi dell’ emicrania e della cefalea a grappolo

� Incremento graduale dell’intensità – dispositivo non ricaricabile

26/11/2018

9

Neurostimoazione del nervo vago (VNS):

GammaCore

Nesbitt et al, 2015

Gaul et al, 2014

Nesbitt et al, 2012

Magis et al, 2012

Kinfe et al, 2015

Moscato et al, 2014

Grazzi et al, 2014

Goadsby et al, 2014

Rainero et al, 2014

Silberstein et al,

2015

Efficace nell’attacco per emicrania senza aura

EsA: 112 attacks treated:remissione

39.2 % Barbanti et al, 2015

Yuan et al, Headache 2017

Pain free 22%-45%

- 48% n°attacchi 24/h

4.5�2.6

PRESTO Studio randomizzato doppio cieco: EsA (n = 120) vs sham (n = 123) Pain-free rates

mild attacks at 120 min nVNS, 46.7% - sham 30.1%;Grazzi, 2018

Riduzione durata nel 47%

Non utilizzare se…..

� dispositivo medico impiantabile attivo (pacemaker, defibrillatore, impianto cocleare e altri dispositivi elettronici impiantati)

� storia di significativa aterosclerosi carotidea

� Vagotomia bilaterale o cervicale destra

26/11/2018

10

Terapia di profilassi nell’emicrania episodica:

Una sessione giornaliera della durata di 20 min al programma 2

Terapia per l’attacco:

1 sessione di stimolazione al programma 1 durata 1 ora

Neurostimolazione del nervo sovraorbitario (tSNS)

Cefaly

Limitati i dati nel trattamento dell’attacco di emicrania e come terapia di profilassi

nell’emicrania cronica

Terapia di profilassi e per l’attacco

nell’emicrania episodica

� Incremento graduale dell’intensità – dispositivo ricaricabile

Caratteristiche dell’impulso: durata 250 µs, frequenza 60 Hz, intensità 16mA

Schoenen, Internal Medicine Review 2017

Neurostimolazione del nervo sovraorbitario (tSNS)

Cefaly

Efficacia nella terapia di profilassi dell’emicrania episodica e cronica

Open follow-up

4 months

23 pz (18 femmine) con

Emicrania cronica e

abuso di analgesici

Di Fiore, Frediani, Bussone

Neurological Sciences 2017

Responders 34.8%:

57.9% di riduzione dei

gg di emicrania

68.8% di riduzione

consumo di analgesici

Eventi avversi 4.3%

-parestesie locali-

variazioni sonno e fatica-

cefalea TT-irritazione

cutanea

J.Headache Pain, 2013

26/11/2018

11

Neurostimolazione del nervo sovraorbitario (tSNS)

CefalyEfficacia nel trattamento acuto dell’attacco emicranico

Acta Neurol Belg 2017

Neuromodulation, 2017

Neurological Sciences 2018

366 pz�42.6%

riduzione del consumo

di analgesi

26 pz� 64.5% no rescue a 24 h

Stimolazione per 1 ora

180 attacchi (9 per pz )

� 44% pain free a 24 h

Trattamento acuto nell’emicrania senza e con aura

Stimolazione magnetica in sede occipitale – singolo impulso- durata 15’ occipital regions, Device ricaricabile.

Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS)

� No studi controllati che

supportano l’uso della TMS

nel trattamento di profilassi

dell’emicrania e della cefalea a

grappolo

� Studio open: 190 pz,EsA+EcA � il 62% riduzione della durata degli attacchi nel 59%. Bhola R, et al. J Headache Pain. 2015

� Studio randomizzato double-blind: 164 pz EcA� Pain-free status stimolazione

attiva vs sham a 2 h (39% vs 22%), a 24 h (29% vs 16%). Lipton RB et al. Lancet Neurol. 2010

26/11/2018

12

E’ un grande avanzamento nel trattamento delle cefalee primarie

Neurostimolazione invasiva: valida alternativa solo per la cefalea

a grappolo cronica farmacoresistente: richiede un team multidisciplinare

dedicato, metodica con rischi trascurabili, da proporre solo per casi

selezionati e con comprovata resistenza a tutte le terapie

Vantaggio reversibilità, modulabilità, sicura.

La Neurostimolazione nelle Cefalee Primarie:

conclusioni e questioni aperte

ONS

DBS

Neurostimolazione periferica transcutanea nelle sue diverse “forme”

sembra una alternativa efficace e sicura nel trattamento acuto e di profilassi

dell’emicrania episodica e cronica, meno evidente l’efficacia in acuto nella

cefalea a grappolo

Limiti: estrema variabilità degli studi

• Criteri di selezione, cronicità-abuso (Linee Guida non condivise)

• Casistiche limitate

• Studi in aperto, no sham

• follow up brevi (poche settimane � 3 mesi)

Importanza del tempo di osservazione nella valutazione globale dell’efficacia

delle procedure di neurostimolazione

Necessità di studi con casistiche più ampie e meglio definite, studi in cieco,

follow up più lunghi

La Neurostimolazione nelle Cefalee Primarie:

conclusioni e questioni aperte

26/11/2018

13

Grazie per l’attenzione

Neurostimolazione e Cefalee Primarie:

Emicrania

L’emicrania è fra le cefalee primarie la forma più frequente e invalidante

VI posto fra le malattie più invalidanti al mondo (the Global Burden of Disease

Study 2013)

L'emicrania è una condizione neurologica ”cronica” � dolore, compromissionefunzionale durante attacchi, peggioramento della qualità della vita

severità e dalla frequenza degli attacchi picco di prevalenza e incidenza nella fase di maggiore

produttività/attività della vita dell’individuo.

Nonostante vari trattamenti per l’attacco di emicrania e per la terapia di profilassi � dolore rimane non risolto

26/11/2018

14

• E’ la più grave forma di cefalea primaria descritta

• Attacchi di dolore tipicamente unilaterale, di 15-180 minuti, all’occhio, fronte e tempia, accompagnato ad arrossamento oculare, lacrimazione, congestione nasale, rinorrea, agitazione

• Prevalenza: 0,05-0,3%

• Rapporto maschio:femmina 3:1

• Età media d’insorgenza 25-30 anni

Neurostimolazione e Cefalee Primarie:

Cefalea a Grappolo

Neurostimolazione del nervo sovraorbitario (tSNS) e

stimolazione del nervo vago (VNS)

complesso trigemino-vascolare

Complesso Trigemino-Cervicale

Goadsby et al., 2008

nn Vago e trigemino:

Porte d’accesso periferiche

alla modulazione

funzionale di strutture

tronco encefaliche e

cortico sottocorticali,

modulazione

dell’eccitabilità corticale

Facile accesibilità

- modulazione della trasmissione nocicettiva del

complesso trigemino-vascolare

- effetto neuroplastico con modulazione centrale del

dolore

26/11/2018

15

Per trattare l’attacco:

1-2 applicazioni durata 90 -120 secondi, a intervallo di 15 min

Profilassi:

4 stimolazioni al giorno - 2 mattina e 2 pomeriggio

Con possibilità di ulteriore stimolazione per l’attacco

Neurostimolazione del nervo vago (VNS):

GammaCore

Terapia di acuta e di profilassi dell’ emicrania episodica e cronica

26/11/2018

16

�Deep Brain Stimulation ipotalamica

�Stimolazione Nervo Grande Occipitale (ONS)

�Stimolazione del ganglio sfenopalatino

Neurostimolazione invasiva:

quali metodiche per le forme croniche e refrattarie di

cefalea

Selezione di pazienti con cefalea a grappolo cronico

farmacoresistente per tecniche di neuromodulazione

– INDICE DIAGNOSTICO IHS– INDICE PSICHICO– INDICE FARMACOLOGICO– INDICE DI AFFIDABILITÀ E CONOSCENZA DEL

PAZIENTE– INDICE DI RISCHIO CHIRURGICO

26/11/2018

17

Emicrania Cronica farmacoresistente e ONS

1.3 Emicrania Cronica

Presupposti alla Neurostimolazione invasiva ONS

Storia di cronicità (anni) con abuso farmacologico

Farmacoresistenza: pz che hanno correttamente provato senza successo (o con

perdita di efficacia o con insoddisfazione e conseguente) almeno tutte le classi di

farmaci di profilassi

Cicli disintossicazione risultati inefficaci o con ricaduta

severa disabilità

26/11/2018

18

2 incisioni in regione nucale, 2 cm

lateralmente alla protuberanza occipitale

Tunnelizzazione cervico nucale e

paravertebrale

tasca sottocutanea nel fianco:

linea media ascellare

DBS in CCH: STEREOTACTIC COORDINATES REFERRED TO THE

AC-PC MIDPOINT

X = 2-3 mm

Y = -2-5 mm

Z = -5 mm