Programma 1
(a) Diversità genetica
(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium
(d) Mutazione
Linkage e linkage disequilibrium
• Linkage: l’associazione fisica degli alleli sui cromosomi
• Linkage disequilibrium: l’associazione non casuale degli alleli di diversi loci nei gameti
Il linkage è una causa (non la sola) del linkage disequilibrum
Il genoma umano è diviso in blocchi di aplotipi, al cui interno la ricombinazione è rara
Nove diversi blocchi di aplotipi in questa regione
Alla sua comparsa, una nuova mutazione è in LD (grigio) con tutti I loci dello stesso cromosoma. Attraverso le generazioni la ricombinazione
riduce progressivamente l’area di LD. Contano soprattutto:
1. Tasso di ricombinazione 2. Numero di generazioni
Origini del linkage disequilibrium (LD)
Quindi: Equilibrio di Hardy-Weinberg e linkage disequilibrium
• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di HW a un locus
• Se si studiano più loci, possono essere necessarie parecchie generazioni per il linkage equilibrium, cioé perché gli alleli siano associati casualmente nei gameti
Attraverso le generazioni, il LD si riduce in maniera esponenziale
cromosomi in LD
ricombinazione r (1-r) non ricombinazione
cromosomi con assoc. cromosomi in LD
casuale degli alleli
LD fra due loci al tempo t: Dt = (1-r)t D0
E attraverso le generazioni si riduce anche l’area di LD
Nature Reviews Genetics 4; 701-709 (2003)
D = p11 – pA1pB1 = p11p22 – p12p21
Se pA1= pB1 = 0.50
Dmax = 0.50 - 0.25 = 0.25 (p11=0.5, p22=0.5)
Dmin = 0.00 - 0.25 = -0.25 (p12=0.5, p21=0.5)
Se pA1≠ 0.50 o pB1 ≠ 0.50, p. es. 0.20 e 0.80
Dmax = 0.20 - 0.16 = 0.04 (p11=0.2, p22=0.2, p12=0.6)
Dmin = 0.00 - 0.16 = -0.16 (p12=0.8, p21=0.2)
Il valore assoluto di D dipende dalle frequenze alleliche, il suo segno dalle etichette arbitrarie
attribuite agli alleli (1 o 2)
Non tutti i geni sono trasmessi indipendentemente, perché ci sono più loci che cromosomi
da Kidd et al. 1999
Le associazioni di alleli in aplotipi variano attraverso le popolazioni
24 = 16 possibili aplotipi
I livelli di linkage disequilibrium variano attraverso le popolazioni
Linkage disequilibrium mapping: LD fra il locus per una reading disability su 6p21.3 e 29 STR
Arabidopsis, Nordborg et al. 2005
Solo una frazione degli aplotipi possibili è presente nelle popolazioni
Crawford et al. 2004
Ma una larga parte degli aplotipi presenti è condivisa fra popolazioni
Una media di 5.3 blocchi di aplotipi per ogni regione di genoma (15 Mb complessivamente)
Bibliografia
Programma 1
(a) Diversità genetica
(b) Equilibrio di Hardy-Weinberg
(c) Linkage disequilibrium
(d) Mutazione
Se la mutazione è unidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non
di moltoAllele A1
mutazione μ (1-μ) non mutazione
Allele A2 Allele A1
qt = qt-1 + μ(1-qt-1)
Se la mutazione è bidirezionale può alterare le frequenze alleliche, ma non
di molto
1-μ μ 1-ν ν
t-1
t
pt = (1-μ) pt-1 + ν(1-pt-1) pt ≈ p0 –tμ
pt-1 1- pt-1
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
Cambiamenti nella frequenza allelica per effetto di un processo di mutazione bidirezionale; μ = 0.00003, ν = 0.00001
generazioni 10000 20000 30000 40000
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν) = 0.25
Frequenza di equilibrio: p = ν / (μ + ν)
Tre modelli di mutazione
Alleli infiniti: ogni evento mutazionale genera un allele diverso
Siti infiniti: ogni evento mutazionale colpisce un sito diverso
Stepwise: ogni evento mutazionale allunga o accorcia di un repeat un locus STR o VNTR
Il livello di eterozigosi è associato in
modo non banale al tasso di mutazione
Ma l’eterozigosi riflette l’equilibrio fra la comparsa di nuovi alleli dovuta alla mutazione e la loro perdita dovuta alla deriva
Il livello di eterozigosi è associato in
modo non banale al tasso di mutazione Hatt = (4Neµ) / (4Neµ + 1)
Popolazione grande: (4Neµ) ≈ (4Neµ + 1)Popolazione piccola: (4Neµ) < (4Neµ + 1)
Es.: con µ= 10-7 , Ne = 106 Neµ = 0.1 e
Hatt = (0.4)/(0.4 + 1) = 0.29
Nell’uomo Hoss = 0.20
Sintesi 1
• Alla base dell’analisi genetica sta la variabilità, misurabile con vari indici
• Si possono prevedere le condizioni in cui una popolazione è in equilibrio
• Popolazioni in equilibrio non si evolvono; i fattori che provocano scostamento dall’equilibrio sono i fattori dell’evoluzione
Sintesi 2
• Basta una generazione di accoppiamento casuale per raggiungere l’equilibrio di Hardy-Weinberg, ma non il linkage equilibrium
• Il linkage disequilibrium è causato dalla mutazione e ridotto dalla ricombinazione
• La mutazione avviene a bassa frequenza e quindi ha solo un debole impatto diretto sulla diversità genetica (e un forte impatto sulla divergenza fra sequenze)
• Per descrivere gli effetti della mutazione esistono vari modelli: ad alleli infiniti, a siti infiniti, stepwise
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