““Per una vita come prima”Per una vita come prima”Negrar,19 aprile 2008Negrar,19 aprile 2008
““Esiste un dolore refrattario Esiste un dolore refrattario
agli oppioidi”?agli oppioidi”?
Prof. Gianfranco MaffezzoliProf. Gianfranco Maffezzoli
Giorgio de Chirico: L’ènigme de l’oracle (1909)
L’enigma del dolore, un male contrapposto al bene che fa dell’uomo una creatura infelice: il mito di Pandora
( Esiodo ).
“Il dolore è sempre un dono funesto che debilita il soggetto e lo rende più
ammalato di quanto lo sarebbe senza di esso”.
Renè Leriche:
Chirurgia del dolore, 1939
MELZACKMELZACKMELZACKMELZACKL’enigma del dolore, 1976L’enigma del dolore, 1976
Dolore: esperienza percettiva Dolore: esperienza percettiva complessacomplessa
Pain. The Science of Pain. The Science of SufferingSuffering
Pain. The Science of Pain. The Science of SufferingSuffering
Patrick Wall, 1999Patrick Wall, 1999
Un percorso fra Un percorso fra “medical humanities”, “medical humanities”, “neuroscienze”, “neuroscienze”,“evidence based medicine”.“evidence based medicine”.
Il tema del dolore-sofferenza, invita a Il tema del dolore-sofferenza, invita a riflessioni etico-antropologiche riflessioni etico-antropologiche sulla vita e la morte, su salute e malattia.sulla vita e la morte, su salute e malattia.
La malattia oncologica
° Un evento drammatico.
• Il dolore totale.
• Il cammino verso la fine della vita.
“La malattia è il lato notturno della vita”.
Susan Sontag: Malattia come metafora (1992)
“Quando la malattia entra in una casa non si impossessa soltanto di un corpo, ma tesse tra i cuori un’oscura rete che
seppellisce la speranza”.
Muriel Barbery: L’eleganza del riccio. Edizioni e/o 2006
Salute e malattia, dolore e sofferenza,
quali metafore della vita e della società, non appartengono esclusivamente
al corpus delle attività mediche e alla pratica clinica
ma si intersecano con aspetti antropologici, etici ed organizzativi.
Profilo antropologico
Il dolore coinvolge l’ intero complesso sensoriale ed emozionale dell’esperienza della persona. In questa concezione totalizzante, il dolore può essere compiutamente compreso nel suo triplice aspetto e significato:
fisico, morale, psichico.
Il dolore non controllato svela comportamenti incongrui, non assicura il
diritto alla cura, priva i malati del fondamentale diritto a non soffrire
inutilmente.
Profilo etico
Pain control as a Pain control as a moral obligationmoral obligationPain control as a Pain control as a moral obligationmoral obligation
Fiona Randal: Cancer pain. Fiona Randal: Cancer pain. Ed. Arnold, 2003 Ed. Arnold, 2003
Dal punto di vista organizzativo, gestire il “dolore malattia” richiede programmi di cura per
aumentare le conoscenze, le competenze, i comportamenti non solo degli operatori ma anche
a livello di sistema: sono necessari interventi di integrazione fra strutture sanitarie e territorio.
“Continuty of care” ( WHO )
Il dolore oncologico
Il dolore oncologico va oltre la dimensione fisica assumendo i connotati del dolore-sofferenza o dolore totale (Cecily Saunders), quale epifenomeno della dimensione personale, psichica, esistenziale e sociale dell’ uomo di fronte all’ inguaribilità della malattia.
DOLOREFISICO
DOLORESPIRITUALE
DOLOREPSICOLOGICO
DOLORESOCIO-
ECONOMICO
DOLORE TOTALE
Le basi razionali della terapia Le basi razionali della terapia con oppioidi.con oppioidi.Lo sviluppo delle neuroscienze.Lo sviluppo delle neuroscienze.
Fu determinante il contributo scientifico di due grandi scuole di
fisiologia:all’Università di Oxford il gruppo del
prof. Charles Sherrington e all’Università di
Cambrige il gruppo del prof. Edgar Douglas Adrian.
Sherrington
• Fisiologia del riflesso
• Sinapsi
• Integrazione
Eccles, Hodgking, Huxley (Nobel 1963)
• Conduzione assonica• Trasmissione
sinaptica• Sinapsi inibitorie• Sinapsi eccitatorie
La sinapsi: sede del linguaggio neuronale
L’epopea della ricerca sugli oppioidiL’epopea della ricerca sugli oppioidiL’epopea della ricerca sugli oppioidiL’epopea della ricerca sugli oppioidi
Gli studi di neurobiologia del dolore e Gli studi di neurobiologia del dolore e dell’analgesia derivano da due filoni dell’analgesia derivano da due filoni distinti di ricerca: elettrofisiologia del distinti di ricerca: elettrofisiologia del dolore e farmacologia degli oppiati.dolore e farmacologia degli oppiati.
La nerobiologia del dolore deriva dalla ricerca di una sostanza analgesica potente come la morfina ma priva del potenziale di
abuso e dalla ricerca di farmaci per il trattamento della dipendenza da oppioidi.
Oppioidi endogeni e Oppioidi endogeni e recettori oppioidirecettori oppioidi
Oppioidi endogeni e Oppioidi endogeni e recettori oppioidirecettori oppioidi
Pert e Snyder, 1973Pert e Snyder, 1973Kosterlitz, 1975Kosterlitz, 1975
Chang KJ: Opioid receptors.Chang KJ: Opioid receptors.Pain, 1984Pain, 1984
Chang KJ: Opioid receptors.Chang KJ: Opioid receptors.Pain, 1984Pain, 1984
Il recettore per gli oppioidi svolge Il recettore per gli oppioidi svolge due funzioni:due funzioni:
a)a) Riconoscimento chimicoRiconoscimento chimico
b)b) Azione biologicaAzione biologica
Il concetto di un recettore oppiaceo distinto e specifico viene confermato dall’esistenza di antagonisti oppiacei
altamente specifici (Naloxone )
Gli oppioidi agiscono attraverso l’interazione con recettori specifici
solitamente occupati da peptidi endogeni (encefaline,
endorfine,dinorfine, endomorfine) distribuiti nel SNC e periferico.
R E C E TTO R I O P P IO ID I
• Analgesia Sopraspinale• Euforia •Dipendenza
Fisica•Depressionerespiratoria
Analgesiaspinale
DisforiaAllucinazioni
•AnalgesiaSpinale•Sedazione•Miosi
EncefalineDinorfine
-Endorfine
Azione neurotrasmettitore—recettoreInterazioni stereospecifiche
(Ipotesi recettoriale. Becket, Londra ’50)
• Si forma il complesso neurotrasmettitore-ricettore:
• Apertura canali Na+ e Ca++ nelle sinapsi eccitatorie
• Apertura canali K+ o Cl- nelle sinapsi inibitorie
NeurotrasmettitoriEccitatori Inibitori
• Acetilcolina• Glutammato• Serotonina
• GABA• Glicina
Entrata Na+Entrata Cl-
Mesencefalo
Bulbo
Midollo
Sostanza grigiaperiacqueduttale
Nucleo del rafe magno
Funicolopostero-laterale
Siti di azione degli oppioidiSiti di azione degli oppioidi
Pain System
Sistema algico:
Sistema neuro-ormonale complesso a proiezione diffusa costituito da:
1) Sistema afferenziale 2) Sistema di riconoscimento 3) Sistema di modulazione e controllo
Il dolore costituisce il sintomo più importante nei malati di cancro, sia per la sua elevata frequenza che per il rilevante impatto sulla qualità di vita dei
pazienti.
Cancro e Dolore
Il dolore rappresenta il sintomo prevalente nel 70-90% dei pazienti affetti da tumore
Il 45% dei pazienti nelle fasi iniziali e
il 75% nelle fasi avanzate manifestano un inadeguato controllo del dolore
WHO, Geneva 1986Bruera E. et al, Acta Anaesthesiol Scand 1997Twycross R., Acta Anaesthesiol Scand 1997
• L’incidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari L’incidenza di dolore nei pazienti con cancro in vari stadi di malattia è del 51%stadi di malattia è del 51%
• Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore Il 30% dei pazienti affetti da neoplasia lamenta dolore al momento della diagnosial momento della diagnosi
• Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale Nei pazienti con neoplasia in fase avanzata o terminale l’incidenza di dolore è del 74% l’incidenza di dolore è del 74%
Bonica Management of Pain, 2001Bonica Management of Pain, 2001
CANCER AND PAINCANCER AND PAIN
“ “ nel paz.oncologico
John J. Bonica: The management of Pain (1953)
L’approccio al dolore da L’approccio al dolore da cancro è stato cancro è stato
sottovalutato fino agli inizi sottovalutato fino agli inizi degli anni ‘80degli anni ‘80
L’approccio al dolore da L’approccio al dolore da cancro è stato cancro è stato
sottovalutato fino agli inizi sottovalutato fino agli inizi degli anni ‘80degli anni ‘80
Foley K: The treatment of cancer Foley K: The treatment of cancer pain. N Engl J Med, 1985pain. N Engl J Med, 1985
Linee guida per il controllo del dolore
Scala analgesica OMS (1986) Proposte SIAARTI Edmonton staging system (1989) Linee guida EAPC (2001)
TERAPIA FARMACOLOGICA
SCALA ANALGESICA
DEL W.H.O.
Linee guida validate su 30.000 paz.Zech D. et al: Pain, 1995
Validation of WHO GUIDELINESValidation of WHO GUIDELINES
“ “ Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable Analgesics, as proposed by WHO, are the most suitable treatment arm in controlling pain in palliative treatment for treatment arm in controlling pain in palliative treatment for advanced cancer patients. The analgesic ladder proved advanced cancer patients. The analgesic ladder proved efficacious in 71% of the cases.”efficacious in 71% of the cases.”
Ventafridda V et al, Cancer 1987Ventafridda V et al, Cancer 1987Ventafridda V et al, Cancer 1987Ventafridda V et al, Cancer 1987
“ “ Over the whole treatment period, good pain relief was Over the whole treatment period, good pain relief was reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate reported in 76%, satisfactory in 12% and inadequate efficacy in 12% of patients.”efficacy in 12% of patients.”
Zech DF et al, Pain 1995Zech DF et al, Pain 1995Zech DF et al, Pain 1995Zech DF et al, Pain 1995
Linee guida WHO Linee guida WHO ((Cancer Pain Relief, 1986Cancer Pain Relief, 1986))
1. 1. by mouthby mouth: : ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere ove possibile, i farmaci analgesici dovrebbero essere somministrati per somministrati per via oralevia orale; nei casi in cui questa via non ; nei casi in cui questa via non è praticabile la somministrazione è praticabile la somministrazione sottocutaneasottocutanea (continua o intermittente) rappresenta una valida (continua o intermittente) rappresenta una valida
alternativaalternativa
2. 2. by the clockby the clock: : gli analgesici debbono essere somministrati gli analgesici debbono essere somministrati ad ad orari fissiorari fissi rispettando le caratteristiche rispettando le caratteristiche
farmacocinetiche farmacocinetiche delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è delle singole molecole. In aggiunta alla terapia di base è consigliabile prescrivere al paziente un analgesico aconsigliabile prescrivere al paziente un analgesico a
immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di immediato rilascio per far fronte ad eventuali episodi di dolore episodico intenso (dolore episodico intenso (breakthrough painbreakthrough pain))
Linee guida WHO Linee guida WHO ((Cancer Pain Relief, 1986Cancer Pain Relief, 1986))
3. 3. for the individualfor the individual: : non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci non esistono delle dosi standard relativamente ai farmaci oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino all’ottenimento oppioidi: la dose dovrebbe essere titolata fino all’ottenimento della della dose minima efficacedose minima efficace
4. 4. attention to detailattention to detail: : è buona regola lasciare al paziente uno è buona regola lasciare al paziente uno schema scritto schema scritto della terapia che deve assumere, riportando l’orario di della terapia che deve assumere, riportando l’orario di assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente assunzione, il nome del farmaco e la dose. Inoltre, il paziente deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci deve essere avvertito dei possibili effetti collaterali dei farmaci che assumerà.che assumerà.
Terapia farmacologica secondo la scala OMS
A FAVORE
Applicabile in tutte le regioni del mondo Applicabile da tutti i medici
CONTRO
Valutazione solo quantitativa del dolore Non spinge il medico ad indagare la vera tipologia del dolore Espone il paziente a trattamenti talora inefficaci
VANTAGGI DELLA SCALAWHO
• applicabilità su scala mondiale
• economicità
• realizzabilità in qualsiasi contesto assistenziale (ospedale, domicilio, hospice)
• successo terapeutico nell’80-90% dei casi
Modifiche OMS
The Ladder into the 21st CenturyThe Ladder into the 21st Century
TD Fent,Strong OpTD Fent,Strong Op
Neurolytic blockIntrathecal pumpNeurolytic blockIntrathecal pump
5%5%
IV, SC PCAIV, SC PCA 10-20%10-20%
Opioids+/- adjuvantsOpioids+/- adjuvants 75-85%75-85%
NSAIDsNSAIDs
switchingdegli oppioidi
WHO Pain PyramidWHO Pain Pyramid
Il miglioramento dei risultati ottenuti con la scala a tre gradini dell’WHO sono dovuti a:
• Impiego di dosaggi più elevati di oppioidi;• Utilizzo di oppioidi a lento e controllato rilascio;• Disponibilità di nuove vie di somministrazione dei farmaci
analgesici, soprattutto oppioidi: sottocute, sublinguale, transdermica, transmucosa
(lecca-lecca) ed endovena;• Utilizzo della modalità di infusione continua e/o a domanda dei farmaci;• Maggiore compliance all’impiego degli oppioidi tra pazienti e medici.
Nel 1989 Bruera e coll. hanno proposto un sistema di stadiazione clinica per il dolore da cancro che prendeva in considerazione tutti i fattori predittivi del risultato antalgico conosciuti in letteratura (Bruera E et al., Pain 1989;37:203-9)
Edmonton Staging System
per il dolore da cancro
New Edmonton Staging System
• Dolore neuropatico
• Dolore incidente
• Distress psicologici maggiori (depressione, ostilità, nevrosi)
• Rapida tolleranza agli oppioidi
• Abuso di farmaci o alcool
Fattori prognostici negativi
(Bruera E et al., 1997)
Morfina e oppioidi alternativi nel dolore da cancro: le raccomandazioni della EAPC.
Gruppo di lavoro del Network di ricerca dell’ European Association
for Palliative Care, Br J Cancer 2001
Il trattamento del dolore con oppiacei forti nel paziente oncologico.
Mercadante S el al.: RiCP, 2006
1) Paz. non responsivo I° step:
MSIR 12-30mg/die (2-5mgx6)
2) Paz. non responsivo II°step (tramadolo 400mg/die, codeina 240mg/die):
MSIR 60mg/die (10mgx6)
3) Morfina sc: titolazione come per MSIR con dosaggio equipotente 1:2-1:3
(10mg MSIR=5-3,3mg SC)
Dolore refrattario agli Dolore refrattario agli oppioidioppioidi
Dolore refrattario agli Dolore refrattario agli oppioidioppioidi
Quali meccanismi?Quali meccanismi?Trattamento inadeguatoTrattamento inadeguato
TolleranzaTolleranzaPlasticità del SNCPlasticità del SNC
Nonostante corretti Nonostante corretti comportamenti clinici alcuni comportamenti clinici alcuni pazienti non ottengono un pazienti non ottengono un soddisfacente pain relief con la soddisfacente pain relief con la sola terapia farmacologica.sola terapia farmacologica.
GOOD GOOD RESPONSERESPONSE
85-90%85-90%
POOR POOR RESPONSERESPONSE
10-15%10-15%
Cancer Pain: Drug Responsivenes
Opioid sensitivity Twycross e Mc Quay, 1987
Opioid-insensitive pain: deafferentazione, Pancoast, spasmi muscolari
Opioid-partially sensitive pain: compressione nervi, m.s.,ipertensione endocranica, cancro invasivo capo-collo, pelvi congelata
Opioid-sensitive pain: dolore nocicettivo da moderato a severo
Opioid-sensitive but opioids inappropriate: dolore viscerale da distensione
Hanks GW, Forbes K: Opioid responsiveness. 1997
La definizione di “opioid-poorly-responsive pain” riguarda il dolore non adeguatamente controllato dai farmaci oppiacei alla dose in
cui provoca effetti collaterali indesiderati, nonostante una adeguata prevenzione e cura.In questi casi appare opportuno o il cambio di
farmaco o il passaggio ad altra via di somministrazione.
Responsività agli oppioidi Differenze genetiche Distribuzione e numero dei recettori Capacità di reagire con oppioidi Polimorfismo metabolico
(Mogill,1996)
biodisponibilità
Differenze in base all’oppioide Biodisponibilità Lipofilia Affinità recettoriale Azione combinata su vari sottotipi di
OR Potenza farmacologia Vie metaboliche Cataboliti attivi e loro azioni Vie di eliminazione
Risposta inadeguata dovuta a varie cause:
Medico Paziente Farmaco Vie e modalità di somministrazione Tipo di dolore
variabilità in base ai pazienti
Età Sesso Possibilità di assunzione orale Funzionalità renale Funzionalità epatica Varianti geniche
Cause di inadeguato trattamento del dolore da cancro
• Insufficente preparazione degli operatori
• Diagnosi non corrette• Scarsa comunicazione fra
paziente e medico• Scarsa conoscenza circa
l’azione degli oppioidi• Sottodosaggio dei
farmaci• Errata prescrizione
• Regime terapeutico non personalizzato
• Mancato coordinamento nel passaggio di cura
• Oppiofobia• Rigidità legislativa
Aspetti critici nel trattamento cronico del dolore con oppioidi:
• perdita col tempo di efficacia analgesica (> tolleranza)
• comparsa di effetti collaterali importanti
• entrambe le situazioni (bassa responsività)
La tolleranza si verifica quando sono necessarie alte dosi di farmaco per produrre lo stesso effetto o
quando la stessa dose ha perso efficacia. ( O’Brien CP, 1996)
La tolleranza è l’effetto biologico prodotto dalla precedente esposizione al farmaco e quando si instaura è una tolleranza crociata verso gli altri
oppiacei.( Field H. Pain, 1987)
TOLLERANZA agli Oppioidi
• Consiste nella diminuzione dell’efficacia e della durata d’azione dopo somministrazione prolungata
• E’ dovuta alla desensibilizzazione recettoriale
• Farmacocinetica: legata alla cinetica del farmaco
• Farmacodinamica:dose dipendente, selettiva per alcuni recettori,reversibile (Portenoy RK,1994), aumenta l’input nocicettivo
(Schug S, 1992)
Tolleranza agli oppiacei : 1
Mancato accoppiamento tra Recettore e proteina G
( guanine nucleotide binding protein ) che perde la capacità di trasformare
guanosina-difosfato in trifosfato
Tolleranza agli oppiacei: 2
• La proteina G è la struttura che consente di trasferire all’interno della cellula gli effetti del legame recettore-oppiodi
• Up-regolazione della via dell’AMPc
• Riduzione del Na+intracellulare > attività Na-K-ATPasi indotta dai morfinici connessa con alterazioni recettoriali
Tolleranza agli oppiacei: 3
• Desensibilizzazione e down regolazione recettoriale per il mancato accoppiamento tra R e proteina G = internalizzazione del R da parte della membrana cellulare
• Pochi minuti dopo l’esposizione all’agonista (morfina) = fosforilazione delle “loops” intracellulari del R attivato = diminuzione efficacia agonista oppioide
neurone prima del trattamento con oppiacei
popolazionedei recettoriintegra
neurone dopo trattamentoprolungato con oppiacei
internalizzazionedei recettori edownregulation
Downregulation dei recettori provoca:
• Iperattivazione della via cAMP
• Variazioni di conduttanza K+/Ca++
• Attivazione dei recettori NMDA
• Inibizione del complesso R-O
Switching degli oppioidiSwitching degli oppioidiSwitching degli oppioidiSwitching degli oppioidi
Galer BS et al.Galer BS et al.Pain, 1992Pain, 1992
Presupposti per lo switch
• esistono diversi presupposti biochimici al fenomeno della tolleranza
• ogni agonista agisce in modo diverso sui meccanismi che la generano
• passando da una agonista ad un altro gli stimoli sul neurone cambiano
• la “comparsa” di un nuovo agonista è vissuta dal neurone come una situazione nuova (in cui le precedenti modificazioni biochimiche sono azzerate)
rotazione
CAMBIO DELL’OPPIACEOCAMBIO DELL’OPPIACEO
Switch da morfina orale a fentanyl TTSEquianalgesia 100:1
• 25mcg/h = 0,6mg/die = 60mg morfina
• 50mcg/h = 1,2mg/die = 120mg morfina
• 75mcg/h = 1,8mg/die = 180mg morfina
• 100mcg/ = 2,4mg/die = 240mg morfina
Switch da morfina orale a buprenorfina TTS
• 35mcg/h = 0,8mg/die = 60mg morfina
• 52,5mcg/h = 1,2mg/die = 90mg morfina
• 70mcg/h = 1,6mg/die = 120mg morfina
Episodi di dolore intensoRescue dose
• MSIR os: 1/6 dose giornaliera
• Morfina sc/ev: 1/6 dose giornaliera
• OTFC fentanyl: dose iniziale 200mcg
Strategia antalgica (Saint Christopher’s Hospital)
• Riconoscere e trattare il dolore fisico
• Prevenire piuttosto che alleviare
• Adattare le dosi al paz. e alla malattia
• Garantire la T.A. ottimale• Inserire la T.farm.
all’interno di una forte relazione
• Attenzione alle componenti personali del dolore
• Coinvolgere la famiglia• Ricorrere alla sedazione
profonda solo quando non esiste altra alternativa
CONSIDERAZIONI FINALICONSIDERAZIONI FINALI
Le sindromi dolorose oncologiche sono evolutive e presentano nel tempo diverse tipologie di dolore e di diversa intensità in relazione all’evoluzione della malattia neoplastica.
STADIAZIONE DEL DOLORE ONCOLOGICO
IN TE R V E N TIF A R M A C O L O G IC I
IN TE R V E N TIN E U R O L E S IV I
IN TE R V E N TIA S S IS TE N Z IA L I
F E N O M E N O D IN A M IC O
Approccio al malato Approccio al malato con dolorecon dolore
Approccio al malato Approccio al malato con dolorecon dolore
Alleanza terapeuticaAlleanza terapeutica
I° Gradino: presa in caricoI° Gradino: presa in caricoI° Gradino: presa in caricoI° Gradino: presa in carico
Rassicurare malato e familiari circa le Rassicurare malato e familiari circa le opzioni terapeutiche per il controllo opzioni terapeutiche per il controllo
del doloredel dolore
II° Gradino: VAS
• Valutazione e monitoraggio costante del dolore
III° Gradino
• Monitoraggio e controllo effetti collaterali
• Alternative terapeutiche
“Non sapevo bene cosa dirgli.Mi sentivo molto maldestro.
Non sapevo come toccarlo, come raggiungerlo.Il paese delle lacrime è cosi’ misterioso”.
Il Piccolo Principe.
Antoine de Saint-Exupèry
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